生物制药大学讲义.doc

生物制药

第一章 生物药物概述
生物药物——是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。
生物技术药物——是指采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其他生物技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。生物技术药物可以是在药理上有高度活性的，也可以是在免疫或其他生理系统上有活性的。生物技术药物可以分为三大类，即重组蛋白质、治疗性抗体和核酸。
生物制品——用微生物及微生物代谢产物或动物血清制成的用于预防、诊断和治疗的制品。
第一节 生物药物的研究范围
一、什么是生物制药工艺学
生物制药工艺学—是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。
二、生物制药工艺学具体主要任务
1)生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程。
2)生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法。
3)各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。
三、生物制药行业特点
（一）行业进入壁垒高：

1、高技术：
主要表现在高知识层次人才和高新技术方面。生物制药是一种知识密集，技术含量高，多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证；药物的申报要求极为严格，包括临床实验及申报文件的编制等。
2、高投入：
生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房和设备仪器方面。美国93年对生物工程业的开发投资约40亿美元，94年达到77亿美元，96年研究经费为79亿美元，并从股市增资45亿美元，97年风险资本投资者又向美国新的生物技术公司投入10亿美元以上。通常，一个新药的开发生产，有55%的工时用于研发，10%用于销售，19%用于生产还有其它。一个基因工程新药的开发费用平均需要1-3亿美元，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达6亿美元)。显然，雄厚的资金是生物制药开发成功的必要保障。另外，生物制药对医药厂房和设备仪器要求很高，且属于一次性投入，这又需一大笔资金。在中国国内，由于大多生物药物都属仿制，因此研发费用就很低。
3、政府直接干预：
药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、GMP等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。
（二）长周期：
生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、II、III期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年、甚至10-12年的时间。
（三）高风险：
生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。 产品开发风险：研制开发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有"两重性"，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价；一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5～10%。 市场竞争风险：“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘落空，尤其是国外产品的冲击长期来看在所难免。
（四）高收益：
生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后2～3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。仅仅是一个人体肥胖相关基因的克隆，便可以2千万美元的身价卖给Amgen公司，且随该基因的临床应用，Amgen将为之继续投资8千万美元；一旦开发成功投放市场，将获暴利。
第二节 生物药物的性质和分类
一、生物药物的特点
生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质的含量相对比较高。它们分子大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定的生理功能。对热、酸、碱、重金属及pH变化和各种理化因素都较敏感。
二、生物药物的分类
（一）生化药物
1、氨基酸类药物
全世界的氨基酸总产量已逾百万吨/年。年产值达几十亿美元，应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂。主要品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸等。
氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。
个别氨基酸，如
胱氨酸：抗过敏、肝炎、白细胞减少症；
蛋氨酸：防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；
复方氨基酸：1)水解蛋白注射液、2)复方氨基酸注射液、3)要素膳（营养液）
氨基酸衍生物 ：N－乙酰半胱氨酸（全新粘液溶解剂）、 L－多巴（帕金森病）、 S－甲基半胱氨酸（降血脂）、S－氨基甲酰半胱氨酸（抗癌）。
2、多肽和蛋白质类药物
活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。多肽在生物体内浓度很低，但活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用。
临床上肽类药物有20中以上，催产素（9肽），加压素（9肽），ACTH（39肽）、胰高血糖素（29肽），降钙素（32肽），胸腺五肽等
下丘脑激素；消化道激素；舒缓激肽；松果肽。
蛋白质类药物有单纯蛋白与结合蛋白。
单纯蛋白类药物： 人白蛋白、丙种球蛋白、血纤维蛋白、胰岛素、催乳素、明胶等。
糖蛋白类药物：干扰素、催黄体激素、胃膜素等。
特异免疫球蛋白制剂的发展十分引人注目，如丙种球蛋白A、丙种球蛋白M、抗淋巴细胞球蛋白、人抗RHO球蛋白等。
植物凝集素属于糖蛋白类，是一类非特异免疫刺激剂。如天花粉蛋白等。
3、酶与辅酶类药物
酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。在制药工业、轻工食品和农业方面大量使用酶制剂。酶类药物有：
1)助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶等
2)消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、菠萝蛋白酶，用于消炎、消肿、清疮、排脓等。
3)心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。
4)抗肿瘤酶类： L－门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病。
5)其它酶类：超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类风湿性关节炎。
6)辅酶类药物 ：NAD NADP FMN 辅酶Q10增强疗效。
4、核酸及其降解物和衍生物
1)核酸类
从猪、牛肝提取得RNA制品对治疗慢性肝炎，肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。 免疫RNA（iRNA），可用于肿瘤免疫治疗。
2)多聚核苷酸
多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（poly I：C），等
干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调节免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤。
3)核苷、核苷酸及衍生物
混合核苷酸、混合脱氧核苷酸、ATP、CTP、cATP。
5-氟尿嘧啶，2-脱氧核苷、阿糖胞苷等
5、多糖类药物
多糖类药物的药物的来源有动物、植物、微生物、和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面有较强的药理作用。
肝素有很强的抗凝作用
硫酸软骨素A 降血脂、防治冠心病方面有一定疗效；
透明质酸具有健肤、抗皱、美容作用；
壳聚糖有降血脂作用；
某些真菌多糖具有显著的抗肿瘤作用，如香菇多糖、蘑菇多糖、灵芝多糖、灰树花多糖等。
6、脂类药物
1)磷脂类：脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病、和神经衰弱。
2)多价不饱和脂肪酸和前列腺素：
亚麻酸、亚油酸、花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA） 、二十二碳六烯酸（DHA）。ω-3 ω-6
前列腺素是一大类含五元环的不饱和脂肪酸，重要的天然前列腺素有PGE1 、 PGE2 、 PGF2α 、 PGI2
3) 胆酸类：去氧胆酸、猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸
4)固醇类：主要有胆固醇、麦角固醇和β-谷甾醇。
5)卟啉类：血红素、胆红素、血卟啉。（红桃K）
7、细胞生长因子与组织制剂
细胞生长因子是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异性受体的一类物质。它们不是细胞生长的营养成分。
神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（PGF）、血小板生长因子（PDGF）、红细胞生成素（EPO）、淋巴细胞生长因子：白介素-1(IL-1），白介素-2(IL-2)，白介素-3（IL-3)
动植物组织，经加工处理，制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂称为组织制剂。如胎盘组织液。
（二）生物制品
生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。
预防用制品可分为菌苗（如卡介苗等）、疫苗（如乙肝疫苗等）及类毒素等（如白喉类毒素等）。
治疗用制品有特异性治疗用品（狂犬病免疫球蛋白）和非特异性治疗用品（白蛋白）。
诊断用制品主要指免疫诊断用品，各种诊断用单克隆抗体等。
三、生物药物的用途
（一）作为治疗药物
按药理作用主要有以下：
（1）内分泌障碍治疗剂：胰岛素、生长素、甲状腺素等。
（2）维生素类药物：主要起营养作用，用于维生素缺乏症。
（3）中枢神经系统药物：L-多巴，人工牛黄、脑啡肽。
（4）血液及造血系统药物：常见的有抗贫血药（血红素）、抗凝药（肝素）、纤溶剂－抗血栓药（尿激酶）等。
（5）呼吸系统药物：平喘药（PGE、肾上腺素）、祛痰剂（乙酰半胱氨酸）、镇咳药（蛇胆、鸡胆）。
（6）心血管系统药物：抗高血压药（激肽释放酶）、降血脂药（弹性蛋白酶，猪去氧胆酸）、冠心病防治药（硫酸软骨素A）
（7）消化系统药物：助消化药（多酶片）、溃疡抑制剂（胃膜素、维生素U）、止泻药（鞣酸蛋白）。
（8）抗病毒药物：①抑制病毒核酸的合成，如碘苷
②抑制病毒合成酶，如阿糖腺苷
③调节免疫功能，如干扰素
（9）抗肿瘤药物：主要有核酸类抗代谢物（阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶）、抗癌天然大分子（天冬酰胺酶，香菇多糖PSK，灰树花多糖）、提高免疫力抗癌剂（白介素-2,干扰素）
（10）抗辐射药物：如超氧歧化酶（SOD）
（11）计划生育用药：口服避孕药（复方炔诺酮）
（12）生物制品类治疗药： 各种免疫蛋白、抗毒素、抗血清（蛇毒抗血清）。
（二）作为预防药物
常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物。
（三）作为诊断药物
（1）免疫诊断试剂
利用高度特异性和敏感性的抗原机体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体，可作为临床诊断的依据。主要有诊断抗原和诊断血清。
诊断抗原：1)细菌类，如伤寒；2)病毒类，如SARS，乙肝病毒；3)毒素类，如链球菌溶血素。
诊断血清：1)细菌类；2)病毒类；3)肿瘤类；4)抗毒素类；5)激素类；6)血型及人类白细胞抗原诊断血清；7)其它
（2）酶诊断试剂
利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。 目前有40余种酶诊断试剂盒。
（3）器官功能诊断药物
利用某些药物对器官功能的刺激作用，排泄速度等已检查器官的功能损害程度。如甘露醇等。
（4）放射性核素诊断药物
放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故加入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运、利用及排泄等情况，从而显示器官功能及其形态，以供疾病的诊断。
（5）诊断用单克隆抗体（McAb）
McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特定抗原决定族。
（四）用作其它生物医药用品
（1）生化试剂：如细胞培养基、电泳试剂等
（2）生物医学材料：手术缝合线、人造骨头等。
（3）营养保健品和美容化妆品

第三节 生物药物的研究发展趋势
一、资源的综合利用与扩大开发
（一）脏器综合利用
动物脏器如胰脏、心脏、肝脏、大脑、垂体等都含多种激素、酶类、多糖、脂类等生理活性物质。应用现代生化技术可以由同一脏器生产若干生化产品。如由胰脏可以生产胰岛素和胰酶，胰岛素和胰高血糖素，胰酶、弹性蛋白酶和激肽释放酶等

（二）血液综合利用
人血含有性质和功能不同的多种成分.大多数病人只需要一种成分。从血液分离出各种成分，对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。血制剂可分为细胞成分(有形成分)和血浆蛋白成分。前者包括红细胞、白细胞和血小板，后者包括白蛋白、免疫球蛋白、各种凝血因子、纤维蛋白酶原和其他蛋白制剂。
（三）人尿综合利用
人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分有较大不同。如妊娠妇女与绝经期妇女尿液可分别制备HCG和HMG，健康男性尿液可以制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子等。
（四）扩大开发新资源（海洋药物）
发掘新的海洋生物资源
　　海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。
　　１、海洋微生物资源
　　海洋微生物种类高达100万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的１％；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。
　　２、海洋罕见的生物资源
　　生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温90摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向。
　　３、海洋生物基因资源
　　海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。
　（１）海洋动植物基因资源：活性物质的功能基因，如活性肽、活性蛋白等。
　（２）海洋微生物基因资源：海洋环境微生物基因及海洋共生微生物基因。
　　４、海洋天然产物资源
　　海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依据。
　　（１）对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛选，发现新的活性。
　　（２）对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。
　　（３）采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。
５、海洋中药资源
海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有110多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。从海洋中药中开发新药具有针对性强、见效快、周期短等特点。
二、大力发展现代生物技术医药产品
主要研究开发：
1)生理活性物质；2)干扰素；3)抗体；4)疫苗；5)抗生素；6)维生素；7)医疗诊断用品；8)其它药品
重点研究方向：
1)应用DNA重组技术，细胞工程技术，酶工程技术，研究和开发心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗感染及抗衰老和计划生育方面的新型药物。
2)应用现代生物技术改造传统制药工业。
主要产品：
1)生理活性多肽和蛋白质类药物； 2)疫苗；3)单克隆抗体及诊断试剂；4)酶诊断试剂；5)导向药物；6)抗生素
三、依靠生化理论从天然存在的生理活性物质寻找新药
已发现的作为药用的生理活性物质仅是机体存在的活性物质的一小部分，许多新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质和过去不认识的生理作用是寻找新药的一个重要方向。
四、发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物
许多结构较为简单或分子量不太大的天然活性物质已可以通过化学合成生产或结构改造形成新化合物。如PGE2或PGF20在其15位甲基化即可提高其稳定性许多倍；一些活性多肽的某一氨基酸残基组成当从L-型改为D-型之后就可以成为有效的口服药物。
蛋白质工程是“从头设计”以获得人工蛋白质的新技术。它包括蛋白质的化学修饰、合成以及在第一代基因工程基础上发展起来的第二代基因工程。第二代基因工程是根据蛋白质的结构与功能的研究结果，通过修饰或改造编码目的蛋白的DNA序列，与基因克隆技术相结合，从而获得自然界不存在的新型蛋白质分子。诸如“抗体工程”和“导向药物”就是蛋白质工程技术的具体应用。

五、中西结合创制新型生物药物
我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物方面已取得可喜成果，如人工牛黄，人工麝香，天花粉蛋白，骨宁注射液，复方干扰素，药用菌和食用菌及植物多糖等都是应用生物化学等方法整理和发掘祖国医药遗产及民间验方开发研制成功的。中医药学具有丰富的实践经验，结合现代生物科学，一定可以创制一批具有中西结合特色的新型药物，如应用分子工程技术将抗体和毒素(如天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白等)相偶联，所构成的导向药物(免疫毒素)是一类很有希望的抗癌药物，已开始在骨髓移植上做临床试验。

六、人类基因组计划(Human genome project)
1、人类基因组计划
基因(gene ):是在染色体上占有一定位置的遗传单位，从分子水平看，基因是DNA分子的一个片段。人类每个体细胞的23对染色体中约有32亿个(原认为30亿个)碱基对，组成约3万5千个(原认为5～10万个)结构基因。人体的一切遗传性状都受基因控制。
基因组(genome):人类基因组是指人体所有遗传信息的总和，即人体每个体细胞中的全套基因构成基因组。人体所有体细胞的核基因组完全相同，所以人类只有一个核基因组，约含3万5千个基因。
2、HGP将给人类社会带来的好处
人类基因组图谱的绘制完成，将带动一场新的医学革命。医学家将可以从基因组图谱中分析出人体全部基因的组成、位置与功能，通过基因检测能准确了解人体的疾病与健康状况，为人类征服多种疑难病症铺平道路。届时危害人类健康的5000多种遗传病及与遗传密切相关的癌症、心脑血管疾病、消化道溃疡、糖尿病、风湿病、精神分裂症等将可得到早期诊断和有效治疗。人类基因组图谱的完成，显示分子医学的新时代已经开始。这个时代的特点不是治疗疾病的症状，而是揭示导致各种疾病的基因变异机理，以便从根本上采取治疗措施。不久的将来，人们将会得到描述自身的说明书，患者也许会带着“基因卡”去医院就诊。
人类基因组图谱绘制完成，就等于破译了人类的生命密码，获得了操纵生命的工具。通过基因工程技术控制生命的孕育，根据自己的意愿设计后代，选择后代的性别，塑造后代的个性、相貌、智商等，从而提高全人类的素质和健康水平。通过控制导致人体衰老的基因，即可修复人体细胞和器官的功能，使人的寿命得以延长。中国人类基因组项目负责人杨焕明教授说:要不了多少年，人们便可以根据基因图调整自己的生活方式，使自己处于最佳的生命环境中，这样我们活到150岁将不成问题。现在科学家已经可以拨动人体的“生物钟”，如果“生物钟”问题攻克了，人可以活到500岁。
人类基因组工程对于生物考古学和人类进化等方面的研究将起重要的促进作用。并在法医学的应用中具有广阔的前景，如随着DNA测序技术的进一步发展，超大片段DNA(甚至有可能是整个基因组)鉴定技术将变得切实可行，从而使我们能够进行精确的个体鉴定。
由于我们掌握了人体全部基因的排列顺序与机能，因此可以对人体各器官有个全面、深入的了解，也就可以利用基因培植新器官，建立器官工厂，解决移植器官短缺问题。据日本《诸君》月刊报道，除了软骨以外，皮肤、骨骼、血管、肌肉、神经以及其他各种器官的研究都在迅速发展，皮肤等已经实现了商品化，正得到广泛使用。同样对生物制药产业的快速发展将会有极大促进作用。如利用转基因技术可以用鸡来生产人的血清白蛋白，用鸡、牛、羊、猪来生产人的红细胞生成素等等。如今，转基因技术已用在植物上，把植物作为“生物反应器”，从而可以长出含维生素A.C的小麦，含动物蛋白的蔬菜，抗感冒的苹果，防肝炎的梨等。美国能源部预测人类基因组研究成果将给美国有关产业带来众多的机遇，以DNA为基础的产品和有关的生物技术行业的年销售额预计到2009年将达到450亿美元。
3、可能给人类社会带来的隐患
人类基因组图谱的完成所带来的忧虑似乎比喜悦还多。它可能在法律、伦理以及国家安全等许多方面产生负面影响，甚至可能给人类自身带来灾难。从事基因医学研究的基因联盟执行总裁玛丽·戴维森( M.Davis)说：“与任何新技术一样，基因研究必将引起多种新的潜在问题，许多问题我们甚至还未发现”。
如何保护隐私权是基因研究在法律方面遇到的最大难题。假如医生掌握了一个20岁的人的遗传密码，确诊他在50多岁时会患一种致命的疾病，那么这件事应该让谁知道呢？他本人?他的亲属?还是他的老板或是他的保险公司?雇主在决定雇用前如果知道了这个消息，那么雇主是否有权取消他的应聘资格?保险公司该不该因为知道了这个情况而拒绝为其保险？如果他本人知道若干年后会患某种致命疾病时，他将怎样渡过剩下的日子呢？
国际人类基因组伦理学会委员邱仁宗教授说，生命奥秘这本“天书”，打开后，人们首先面对的是“基因歧视”。有些人会看不起天生携带“坏”基因的人。他认为，基因没有好坏之分，如霍金(Hodge，当代最伟大的残疾人物理学家)携带可怕的肌肉萎缩基因，但这并不影响他成为当代最伟大的科学家。设想他的父母在他出生前先知道了这种可怕的基因而采取堕胎，人类就会少一位天才。同时还会涉及到错综复杂的伦理问题。
再一个令人担心的问题是基因知识是否会被人滥用，是否会被用来制造具有超常潜能的“超人”。一家国外组织声称要用人和猿的基因造出智能猿，用作科技时代的奴隶。虽然这项计划已被禁止，但专家们担心仍会有人欲扮演“上帝”，造人的角色，用基因造出魔怪。
有人认为基因争夺将使世界更加动荡不安。现在“基因殖民主义”正悄悄而又极其激烈地进行着。第三世界国家在技术、资金、设备落后的情况下，即使拥有丰富的基因资源，也只好眼睁睁地看着这些本属于本国人民的宝贵财富被掠夺。发展中国家可能成为基因廉价供应国，成为发达国家掠夺的新对象。一位发展中国家的科学家愤怒地说:“你们已经抢走了我们的黄金和钻石，现在又来抢我们的基因!” 我国有56个民族，具有丰富的基因资源，因此目前已有些外国公司公开表示想来华设厂，进行基因“开发”。所以，如何打好这场基因战，如何保护利用、开发自己丰富的基因资源，如何接受21世纪生物技术的挑战等，是每一个发展中国家都必须考虑的问题。
塞莱拉基因组公司文特尔教授警告说:“人类在掌握能够对自身进行重新设计的基因组草图以后，也就走到了自身命运的最后边缘”。使人类自身的生存面临着巨大的威胁。正如许多高技术成果很快被应用于军事领域一样，基因工程刚一问世，一些军事大国(美、俄、英、德等)竟相投入大量人力和经费开始研究基因武器。基因武器是生物武器中的新成员，其具有成本低，便于大规模研制，使用非常方便，杀伤力极强，而且难以防治等特点。据估算，用5000万美元建造的基因武器库，其杀伤力将远远超过用50亿美元建造的核武库。据悉，美国利用细胞中DNA的生物催化作用，把一种病毒的DNA分离出来，再与另一种病毒的DNA结合，拼接成一种剧毒的“热毒素”基因毒剂，只需要20克这种毒剂，就可使全球60亿人口死于一旦。俄罗斯早就着手研究剧毒的眼镜蛇毒素基因与流感病毒基因的拼接，试图培育出具有眼镜蛇毒素的新流感病毒，它能使人既出现流感症状，又出现蛇毒中毒症状，导致患者瘫痪和死亡。以色列也正在依据阿拉伯人的基因构成加紧研制一种专门对付阿拉伯人，但对犹太人没有危害的基因武器—“人种炸弹”，以对付伊拉克人。一位前克林顿政府生物伦理学顾问警告说:使用以特定种族基因为目标的生物武器可能在许多年内不被察觉，直到减少了整个一族人口的数量。如它能够影响某一种族的出生率和婴儿成活率或者增加其发病率。因此，研究和保护种族特异性和易感性基因已成为一个民族能否繁衍和生存的生死攸关的重大问题。
4、HGP对医学的冲击
巴德年院士作了题为“21世纪医学科学研究展望”的综述报告。他指出基因与医学有着密切关系，表现在：(1)基因异常可导致疾病，识别基因异常可指导诊断和治疗；(2)基因蛋白产物是生命运动的基础；(3)基因倾向导致疾病易感性；(4)转基因动物可用于脏器移植、生物反应器、基因调节；(5)基因表达与机体状态(身高、智力、衰老)有关。随着社会、经济和科学的发展，将带动整个医学(包括生物医学、预防医学、医疗)的进步，从而带来人类生命、生活质量的提高，社会的变革。中国的医疗卫生费用目前仅占国民生产总值的2.7，到2000年将达到5%，但与发达国家相比仍有很大差距，故应强调预防为主。当今社会人口老龄化现象十分严重，而肿瘤、心脑血管疾病的死亡率已占70%，因此必须重视对老年性痴呆症、骨质疏松症和肿瘤、心脑血管疾病的防治。在治疗技术方面的多种创新，例如微型机器人在PTCA中的应用、胎儿外科、脏器移植、人工脏器的应用等.证明医学问题的解决更取决于科学技术的进步。同时，诊断技术也从平面走向立体，由定性转向定量。提出了对未来医学人才的培养必须具备三维知识，即不仅要具有自然科学、生命科学、医学知识，还要具有人文科学、社会科学知识，更要具有卫生资源、卫生经济、社会与医疗保障的知识，这样才符合21世纪医学科学发展的需要。
曾溢滔院士就“HGP对中国医药产业的推动”为题作了专题发言。他指出医学的目标有3方面，即延年益寿、优化环境、丰衣足食.医药生物学对延年益寿将起重要作用。药物产业可分为天然药物、合成药物和基因药物.基因药物又包括细菌基因工程、细胞基因工程、乳腺生物反应器。转基因家畜药物具有很多优点，其成功的关键有3方面：(1) HGP是基础；(2)基因表达调控；(3)基因组工程是保证。
王汝宽教授指出科学研究的对象是自然界、人类社会、人类思维，其内容包括物质、能量、信息及其规律.对“脑、基因、癌症”这3方面的研究，将揭开生物学的三大奥秘。他又从21世纪将是“信息时代”和“纳米时代”的观点出发，强调医学发展应尽可能吸收其它学科的革命性成果。
专家学者认为，从HGP受益最大和最直接的、最可能给人类带来经济和社会效益的领域看，将是生物医学。首先，对人类10万个基因的结构及其染色体位置的阐明，将为多种单基因遗传病和严重危害人民生命健康的多基因病(肿瘤，心脑血管病，糖尿病，神经、精神疾病，自身免疫病)致病基因的识别提供前所未有的便利。其次，HGP所提供的信息将极大地促进致病基因功能的研究:对于已确定的疾病基因，不仅可能阐明其在机体发育过程以及细胞、组织、器官和整体生命活动中的确切功能，还可进一步明确其在发病原理中的作用，如单基因病中基因蛋白产物与病理过程上、下游环节中诸多分子间的相互作用关系，多基因病中多基因蛋白产物的相互间作用，基因功能的丧失((loss of function)或功能的获得 (gain of function)对正常生理功能的直接和间接的影响等。第三，在上述致病基因结构、功能研究的基础上，将进一步研究对疾病的诊断和防治策略，尤其是针对特异致病基因的产物或相关病理、生理过程中关键调控基因的产物，筛选和设计具有选择性作用的药物，实现疾病的“靶向治疗”。
5、HGP与疾病预防
吴吴院士作了题为“人类基因组计划与疾病预防”的综述报告。他指出人类疾病(无论是单基因病或多基因病)的发生都与遗传和环境这两个因素有着密切的关系.生物医学大目标的实现有赖于预防医学的大发展。中国古代“黄帝内经”中就已有了“上医治未病”的观点，而我国医疗卫生工作的四大方针中更有“预防为主”这一条，这一切都体现了预防工作的重要性.以肿瘤的预防为例，目前已有一批生物标志可以检测环境致癌物。随着HGP的进展，肿瘤易感性相关基因逐步发现，已获得一批遗传易感性标志，使得肿瘤的流行病学调查，已发展到了分子流行病学调查的水平。此外，也有可能对获得性易感性标志进行检测。
阮力教授在“人类基因组与预防医学”为题的专题发言中指出，未来的21世纪，传染病仍是主要问题，非传染病将占更重要的位置，人类基因组研究将对疾病的诊断、治疗、预防产生深远影响。目前，国际上又提出了“基因预防”的概念，即从基因水平分析、诊断、监测疾病，其核心内容是基因功能与疾病的关系。
6、人类基因组研究对生物制药的影响
（1）人类基因组研究为生物制药提供了明确的目标：对人类基因组的研究最终将阐明疾病的发生机理和遗传基础，而这些问题一旦明确，生物制药就有了明确的目标，从而极大地减少了药物研究的盲目性例如有些疾病就是由于体内遗传物质突变而导致维持人体正常生理代谢、抵御疾病的发生发展的功能蛋白质(包括某些酶类)缺失所致，而弄清了缺失的功能蛋自及控制其合成的基因，就可以通过基因工程大量地生产这种功能蛋白，从而达到治疗这种疾病的目的〕通过转基因羊生产人类凝血因子IX治疗血友病乙即是其中一例。
（2）人类基因组研究推动了基因工程药物的发展：通过人类基因组研究，许多致病基因将被明确，无论在疾病的诊断还是防治方面，都为基因工程药物提供了广阔的研究领域。通过正常基因和致病基因的比较，将发现征服疾病的途径，这些途径可能相当一部分是基因工程药物，因此，为生物制药提供了难得的发展机遇。可以相信，随着人类基因组研究的进展，通过转基因工程或克隆技术生产的试剂盒或治疗药品将逐渐增多，同时，基因工程药物的发展也使治疗成本大幅降低。如正在研制中的人生长激素，若从牛脑提取牛生长激素来治疗由于其缺乏而导致的生长障碍，一个病人每疗程的用药需要数万头牛脑，而且不仅疗效差，还可能引起某种脑死亡疾病，而通过分离克隆人生长激素的基因，构建出高表达基因工程菌，从50立升的发酵罐生产的一批菌体中即可获得纯度高达98%的重组人生长激素10余克，可满足近百个病人的临床用药。
总之，人类基因组的研究，既为生物制药提供了准确的研究目标，又为生物制药提供了许多发展机遇，同时又可使治疗费用大幅降低。因此，人类基因组研究必将推动生物制药快速的发展，包括癌症在内的许多疾病最终将被征服。

第四节 新型生物药物研制的理论和方法
一、 新药研究和开发的主要过程
1、确定研究计划：
综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。
2、准备化合物：
文献研究，合成或分离，结果鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。
上两环节需1～2年，需准备6000～8000个化合物供筛选。
3、 药理筛选
4、 化学实验：活性成分的分析
5、 临床前I期：进一步药理研究包括毒性（2种动物）及活性成分的稳定性。
6、 临床前II期：进一步药理研究包括亚急性毒性（2种动物）、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。
（5000种进入临床前研究的化合物中只有5种进行人体试验，这5种只有1种获得批准上市。）
7、 I期临床：继续进行更细致的动物药理实验，包括亚急性毒性（不同种动物）、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收、分布、代谢、排泄；药物的分析检定，保存期，临床样品的制备；进行I期临床实验。
8、 II期临床：进一步的动物药理实验，包括计划并开始慢性毒性实验，致癌性和生殖与后代的影响，药物动力学（不同种动物）；药物的分析检定、保存期、临床样品的制备；进行II期临床实验。
9、 III期临床：进一步的动物药理实验并完成和提供文件；完成亚急性试验；致癌性和对生殖与后代的影响；完成并提供药物动力学文件；提供分析总结文件；完成制剂的开发和生产方法的开发；进行III期临床试验。三期临床试验需要进行3～5年，化合物逐步递减为4～5个、2～3个和1～2个。
10．注册申请上市（2-3年）
11．售后监测
一种新药从研究开发到投放市场，平均耗资2.5亿美圆，开发周期长达12年之久。其中临床期时间最长，约占药物开发时间的一半。一般进入临床试验的新药只有23%有望进入未来市场。但近几年的资料表明，基因药物与传统药物相比其平均研究、开发费用较小，开发周期短而回报率较高。
二、 先导化合物的寻找
开发新药的物质来源可以是天然资源（微生物、动植物和海洋生物）与合成的化合物[化学库和与受体结构设计（合理新药设计）]，从众多候选化合物中发现具有进一步研究和开发意义的物质，也即先导化合物，是研究新药的起始步骤。一旦发现新的先导化合物，再对其分子进行简化、改造、修饰或优化，即可发现与创制具有新型结构及特殊药理作用的新药。
发展先导化合物一般有两种方法
• 即先导结构的优化和先导物的展开。
以前在医药的创制研究种进行先导化合物的结构改良时采用的一般是随机筛选，因而，不可避免地带有较大的盲目性和随意性。为了减少这些不足，近些年来出现了一些行之有效的构效关系研究方法，如经典的QSAR方法[QSAR（Quantitative Studies on Structure－Activity Relationships）定量结构与活性关系]。但这些方法在优化先导化合物的结构时只能对其进行取代基级别上的改良，而不能对其主体结构进行改造；也就是说，用这些方法优化改良得到的高活性物质逃脱不了原来的结构框架，在实际应用中往往就会使所得到的活性化合物摆脱不了别人专利的覆盖。
近十年来应用于先导展开的一些方法得到了重视和发展，“生物等排取代”就是其中很有效的方法。这种方法就是用生物等排体去取代先导化合物 中的 某部分结构，在保留原有的生物性质的同时使先导物的母体结构发生改变；并且通过这种取代可以使先导物的一些缺点得到改进，如活性增强、选择性增强、毒性降低，等等，还可以使复杂的活性化合物结构简单化，提高实际应用价值。
如在合成多巴胺激动剂中生物等排取代就得到了很好的应用。化合物(3)是一个多巴胺激动剂，由于其中的OH基存在较强的水溶性，使得(3)很难越过血脑(blood-brain)屏障，从而存在很小的药理效应；而通过研究发现经基(OH)对活性是必不可少的，它的氢键能力对活性起着决定作用。为了改进结构，制造新的多巴胺激动剂，选用吡咯环来取代经基，得到新化合物(4)。化合物(4)与(3)相比虽在结构上发生了很大变化，但它们具有相似的活性，而且(4)比(3)更优越，药理效应比(3)强、作用时间也比(3)长。这主要是因为吡咯环不仅保持了氢键能力，而且水溶性比OH基小得多。在这里具有相似氢键能力的吡咯环与苯酚上经基就是一对很好的生物等排体。

三、新药筛选基本方法
（一）、随机筛选
是最经典的药物筛选方式，在50～60年代较为通用。它