医学院内分泌博士课程-生长激素缺乏性矮小症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,生长激素缺乏性矮小症,中国医学科学院 北京协和医学院,北京协和医院 内分泌科,潘 慧 副教授,panhui7144,ph3610,有关生长的基本知识,生长的评估,矮小症的定义以及病因,生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗,争议与进展,讲座纲要,一、有关生长的基本知识,生长发育均受基因调控,生长,:,器官与个体的长大,有形态的变化,可以测量,发育,:,组织、器官功能的,成熟与完善,生活环境,居住条件、阳光、空气、水、,生活习惯、文化教养、运动、,医疗保健服务等,营养,适当的量与比例,使生长潜力充分发挥,疾病,急性疾病使体重下降，,慢性疾病影响身高和体重,母亲情况,营养、情绪、疾病,(,高血压、妊娠毒血症、,糖尿病、感染,),、畸形,(,子宫、胎盘异常,),、,药物摄入、,X,线、酒、烟、尼古丁等,遗传,(,种族、家族、性成熟的迟早、,对营养的需求、对疾病的抵抗等。,人体高度,70,80%,取决于遗传潜力,),身高发育影响因素,激素,生长激素、甲状腺激素、,肾上腺皮质激素、性激素,（雌性激素、雄性激）等,生长激素分泌轴,Bone epiphysis,Hypothalamus,Anterior pituitary,SS,(-),GHRH,(+),GH,Liver,IGF-1,(-),Gonads,T E,2,Thyroid gland,T,3,T,4,GH,轴,激素对生长的作用,GH,RI,T,4,T,F,主要作用,细胞数目,细胞质增添,细胞数目,细胞质增添,抑制生长,与,GH,关系,缺乏,RI,GH,作用,与,GH,有协同作用,促进,GH,分泌,可能减低,GH,释放,细胞,DNA,合成,RNA,合成,蛋白质,合成,甚至在停食及糖利用减少时,仅在进食及充分给糖时,转录,分解,骨,促进软骨生成长骨生长为主,骨化中心出现,骨骺成熟,扁骨生长为主骨骺闭合,骨溶解,儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用,生 长,发 育,胎儿,儿童,青春,胎儿,儿童,青春,GH,+,+,RI,+,+,+,TSH,、,T,4,+,+,+,脑、骨,脑、骨,FSH,、,T,、,LH,、,E,2,+,附生殖器,第二性征,Knemometer,测下肢长度,婴儿身长测量,儿童身高测量,身高的增加,/,单位时间,(cm/year),身高百分位数的改变,(,与同年龄、性别儿童的比较,),身高的标准差记分,(SDS),SDS=(,患儿身高,-,正常儿童身高,)/,正常儿童身高的标准差,生长速度的改变,(,与同年龄、性别儿童的比较,),生长速度的标准差记分,(SDS),SDS=(,患儿生长速度,-,正常儿童生长速度,)/,正常儿童生长,速度的标准差,二、生长的评估指标,正常生长曲线,男,女,生长曲线,:,不同年龄的生长轨迹,.,2,个快速生长期,婴儿期,青春发育期,GH,分泌型式紧密随着睡眠期,6,岁男孩,24,小时,GH,谱,a,巨人症,生长速度,7 cm/,年,b,正常高个,生长速度,7 cm/,年,c GHD,生长速度,3 cm/,年,d GH,神经分泌异常,生长速度,4 cm/,年,不同年龄正常人血清,hGH,基础值,年 龄,（岁）,男,例次 平均数,SD,(mg/L),女,例次 平均数,SD,(mg/L),18-30,31-40,41-50,总计,24 0.37 0.39,21 0.29 0.22,0.37 0.26,62 0.34 0.30,34 0.87 0.99,15 0.96 1.15,13 0.56 0.72,62 0.83 0.98,男女比较,T=3.75 P,0.001,正常儿童不同青春期,SM-C,水平,190,例儿童血,IGFBP-3,水平,190,例正常儿童血,IGF-1BP3,水平与青春发育期之关系,身高正常的判断方法,标准,:,与同龄、同性别、同种族,正常儿群体身高比较计算,标准差法,(SDS),2SD,SD,均数 ,-,SD,-,SD,高大 中上 中等 中下 矮小,百分位法,(%),97 -75 -50 -25 -3,高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小症的定义以及病因,中国矮小症患病率,城市,学生数,矮小,(%),山东,15479,0.64,沈阳,16030,0.45,北京,36851,0.2,长沙,103753,0.175,上海,70431,3.77,正常变化,64.7%,青春期延迟,37.4%,家族性身矮,16.5%,2,种因素同时存在,11.0%,病,理,性,原,因,特发性矮小,7.9%,生长激素缺乏性身矮,7.9%,性早熟,3.2%,骨发育障碍,2.3%,染色体异常,0.8%,宫内发育迟缓,1.4%,Turner,综合征,1.4%,其他,5.0%,基因,疾病,POUIFI,(Pit-1),多发性垂体激素缺乏,PROP-1,多发性垂体激素缺乏,GHRH,生长激素缺乏,GHRH,受体,家族性单纯性生长激素缺乏,GH-N,家族性单纯性生长激素缺乏,GH,受体,生长激素不敏感综合征,(Laron,综合征,),IGF-1,IGF1,缺乏,(,对,GH,不敏感,),IGF-1,受体,对,IGF1,不敏感,SHOX,(PHOG),Leri-Weill,综合征，,Turner,综合征，特发性矮小,矮小症的病因构成,生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Total Male Female,No.surveyed 103728 51983 51745,No.of short stature 202 108 94,No.of GHD 12 9 3,Prevalence of GHD 1/8646 1/5776 1/17248,Survey of IGHD,in School Children of Beijing,Measurement of Height,Height by school doctors,103753,(100%),Height,3,rd,percentile,+0.5cm,533,(0.514%),Height by P.U.M.C doctors,530,(0.511%),Height,3,rd,percentile,202,(0.195%),生长激素缺乏症,(GHD),病因,特发性,单独,GH,缺乏或多种激素缺乏,Pit-1,基因突变等,继发性,颅内肿瘤、头颅外伤、中枢 感染、,头颅放射治疗,遗传性,GH,基因缺陷、,GH,受体缺陷,(Laron),、,IGF-1,抵抗、,GHRH,受体基因缺陷,生长障碍的诊断步骤,问病史,胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形,胎次、产次、妊娠及生产史，,孕期健康，饮酒、吸烟史，感染,家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史,患儿有无不良精神心理因素,喂养和食欲情况,以往测量的身高记录，绘制生长曲线,一般检查,生长曲线，家系图,性征、性腺和超声波检查,BA,内分泌激素,(,激发试验,IGF-1,IGF-BP3,甲功,等,),MRI(,垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中,隔发育不全等,),染色体,疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍,者进行,LHRH,激发试验或,HCG,激发试验,运动试验,睡眠试验,GHRH,兴奋试验,胰岛素低血糖刺激试验（胰岛素试验）,左旋多巴刺激试验（简称左旋多巴试验）,精氨酸试验,其他试验,GH,药物激发试验,种类,剂量,禁忌症,刺激有效,采血时间,ITT,(,胰岛素法,),RI4y(0.1u/kg),2y,癫痫,血糖,4y(0.15u/kg),低血糖发作,Glucagon,0.5mg/m,2,癫痫,血糖,23,倍,0,30,60,90,120,150,180,精氨酸,0.5g/kg,0,30,60,90,120,150,180,可乐定,0.15mg/m,2,p.o.,注意,BP,同上,L-Dopa,10mg/kg p.o.,32kg 500mg,0,30,60,90,120,(LHRH,TRH),GH,峰值判断,5,g/L,全部缺乏,510,g/L,部分缺乏,10,g/L,正常,10,g/L,IGF-1,GHD,各种,GH,试验的比较,种类,有效性,(%),敏感性,(%),特异性,(%),睡眠,(EEG),88,86,95,睡眠,(EEG),79,67,82,精氨酸,72,85,73,可乐定,70,70,85,L-dopa,93,83,44,IGF-1,75,95,60,IGF BP3,96,97,95,GH,测试评价,筛查试验：,运动试验 容易做、可靠性低,L-dopa,特异性低,可乐定 敏感性低,确诊试验,:,精氨酸,ITT,glucagon,GHD,诊断思路,正常,IGF-1,IGFBP-3,低,不是,GHD GH,激发试验,可能,GH1,或,GHD,GH,正常,GH,10,g/L,正常矮小,GH,高,GHD,或,GHND,、,ISS,GH1,(Laron,侏儒,),548,例中国,GHD,患者,一般情况,男性,/,女性,437/111,诊断时年龄（岁）,12.1,4.6,诊断时身高,SDS -4.6,1.7,Organic,27(5%),Idiopathic,521(95%),Etiological,Classification,Etiology of 27 Organic GHD,Etiology N%,CNS infection 10 37,Head trauma 8 30,Space-occupying lesion 6 22,Other 3 11,Total 27 100,521,例,IGHD,患者男女比例及年龄、身高,SDS,双胎之一是,GHD,IGHD,垂体柄断裂,MRI,冠状位图,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,Transection of stalk,Yes Possible No,Age at 1st visit 9.7 3.4 10.0 4.0 9.0 2.3,Ht SDS at 1st visit 4.6 1.6*-4.7 1.2*-2.8 0.5,Breech/foot Presentation 5/8 9/13 3/5,Central DI 2/8 0/13 1/5,Serum peak GH,ug/L,Insulin 1.7 1.9*1.2 1.0*4.5 3.5,L-dopa 1.1 1.0*0.9 0.7*3.5 3.4,*P,0.05,compare GHD with normal and transected pituitary stalk,垂体柄断裂与身高,SDS,和,L,-,多巴试验,GH,峰值之关系,1956,年首次从人垂体中提取,phGH,1958,年用于临床治疗,GHD,病人,1984,年发现：,phGH,治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。,1979年采用基因重组技术，,rhGH,问世。,80,年代开始用于临床,目前国内已生产至少,5,种,rhGH,FDA,已经批准的,rhGH,十大适应症,_,适应症 批准时间,GHD,患儿的长期治疗,1995.3.25,AIDS,相关的代谢病和消瘦,1996.8.23,PWS,患儿的长期治疗,2000.6.20,IUGR,出生后持续矮小,2001.7.25,成人,GHD,的替代治疗,2001.7.25,Turner,综合征伴生长障碍的治疗,2003.7.25,特发性矮小,2003.7.25,短肠综合征,2003.12.1,儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍,2005.6.28,SHOX,基因但不伴,GHD,的患儿,2006.11.1,生长激素缺乏症,目的：追赶生长,恢复并保持正常生长速度,获得,“,青春期猛长,”,时机,达到理想成人最终身高,剂量：,0.5-0.7IU/kg/W,每日睡前皮下注射,1,次。,疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好,一般持续到骨骺愈合,GHD,治疗,Lawson wilkins,儿科内分泌学会药物和治疗委员会,J Pediatr 2003,143:415-21,FDA,批准剂量,0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年,GV,比原,GV,加倍（如,BA,已,12,岁）,比原,GV3cm/,年,SDS 0.25,IGF,1,正常,基本疗效评估概念,PAH,-,预测成年身高,FAH,-,最终成年身高,接近成人身高,（,NAH,，,Near Adult Height,）,的定义：,女性,NAH,：在年龄,18,岁以上,或者年龄在,14,岁以上,加上,Tanner,分期,4,期以上时的身高,男性,NAH,：在年龄,20,岁以上,或者年龄在,16,岁以上,加上,Tanner,分期,4,或,5,期以上时的身高,成年终身高的组成,出生时，,50cm;1,岁时，,75cm,2,岁后，生长速度约,5cm/y,青春期前，占身高,80%,青春期，占身高,20%,男性终身高比女性高约,12cm,。,（,其中,50%,由于男孩青春发育晚一些，另外的,50%,由于青春期的生长幅度要大些）,基本疗效评估概念,最终成人身高,（,FAH,，,Final Adult Height,）,：,指的是生长速度小于,1cm/,年，,男孩而言骨龄大于,17,岁，,女孩骨龄大于,15,岁时的身高。,日本,1959GHD,中生长速度与,hGH,剂量关系,Genotropin,注射次数对未治,GHD,儿童生长速度的影响,生长激素治疗的推荐剂量,病种 剂量,(mg/kg/,周,)(u,/kg/,日,),GHD 0.23 0.1,ISS 0.33 0.14,特纳,0.33 0.14,IUGR 0.48 0.2,CRF(,肾衰,)0.33 0.14,陶,部分性,GHD,女,10.5,岁,开始,rhGH,治疗,父,H164cm,母,H156cm,TH 153.5cm,GH0.1u/kg,组别 例数 治疗前 治疗后,身高,GV,身高,GV,(cm)(cm/,年,)(cm)(cm/,年,),协和,63 119.7 2.9,0.9,126.0 14.0,3.2,上海,55 116,.0,2.9,0.8 12314 13.23.5,北京儿童,20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5,国产,rhGH,治疗,GHD,疗效（,6,个月）,13,岁组（,n=63),治疗前,治疗,3,月,治疗,6,月,身高,（,cm),119.7 11.8,123.3 11.6*,126.7 11.4*,身高,SDS,-4.8 1.7,-4.4 1.6*,-3.9 1.6*,生长速度,（,cm/yr),2.9 0.9,14.5 4.4*,14.0 3.2*,骨龄,（,yr),6.4 2.7,7.1 3.2,半年身高增加,（,cm),7.0,*p0.05,与治疗前比较,1315,岁组（,n=11),治疗前,治疗,3,月,治疗,6,月,身高,（,cm),138.19.1,141.6 9.1*,147.5 4.1*,身高,SDS,-5.0 1.6,-4.5 1.6*,-4.0 4.1*,生长速度,（,cm/yr),2.9 1.7,11.1 3.8*,9.5 3.7*,骨龄,（,yr),13.0 0.0,13.5 0.7,半年身高增加,（,cm),9.4,*p0.05,与治疗前比较,rhGH,（珍怡）治疗,GHD,的促生长效果,1517,岁组（,n=9),治疗前,治疗,3,月,治疗,6,月,身高,(cm),147.1 5.3,151.2 4.0*,154.0 3.8*,身高,SDS,-3.6 1.4,-2.9 1.4*,-2.2 1.4*,生长速度,(cm/yr),4.4 3.3,11.9 3.0*,11.5 1.9*,骨龄,(yr),15.1 0.2,15.5 0.5,半年身高增加,(cm),6.9,*p0.05,与治疗前比较,Genotropin,治疗,3,年生长速度与治疗年限关系,长期,rhGH,治疗,GHD,效果,GV,SDS,（,cm/yr,）,第,1,年,10-12 0.77,0.58,第,2,3,年,7-9 0.5,第,4,年,5-6,(,达正常青春前期,GV,，无追赶性生长,),FAH,达一般人群,0.7-1.5SD,rhGH,治疗,GHD,的临床疗效,药 名 例数 疗程 生长速度（,cm/yr),(,月）治疗前 治疗后,Somatonorm 10 6 2.6 1.2 10.4 2.8,Genotropin 20 6 2.9 0.2 14.4 0.31,Genotropin 40 6-36 3.2 1.5 10.7 1.9,Humatrope 20 12 3.5 1.5 12.1 2.2,Saizen 21 6 2.6 1.0 10.6 2.30,上海产,26 6 3.5 1.7 13.8 3.4,影响,GHD,疗效的因素,影响,FAH,的相关因素,(,人群,-0.7,-1.5SDS,),正相关 负相关,与治疗开始的,Ht,开始治疗的年龄,第,1,年,GV,开始治疗时的,BA,疗程 青春期发动年龄,靶身高,出身时身高,hGH,疗效欠佳的原因,治疗的顺应性不好,制剂或注射技术不好,亚临床甲减的影响,同时有全身慢性疾病,治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素,脊柱曾经进行放射性治疗,骨骺已经闭和,其他等等,GH,治疗的安全性,GHD TS ISS,GH,治疗人数,333 304 276,病人年,1232 1219 1212,不良事件,n(%)n(%)n(%),中耳炎,95,（,29,）,133,（,44,）,22,（,8,）,甲低,78,（,23,）,50,（,16,）,2,（,0.7,）,糖代谢异常,1,（,0.3,）,1,（,0.3,）,2,（,0.7,）,高血压,1,（,0.3,）,15,（,5,）,1,（,0.4,）,脊柱侧凸,5,（,2,）,1,（,0.3,）,8,（,3,）,骨骺脱位,1,（,0.3,）,0,（,0,）,1,（,0.4,）,rhGH,治疗生长激素缺乏症甲状腺功能减退症的发生率,药名,例数,疗程（月）,甲低发生率（,%,）,Somatonorm,Genotropin,Humatrope,Saizen,上海产,10,20,20,21,26,6,6,12,6,6,30.0,30.0,25.0,23.8,18.8,rhGH,治疗后,GHD,甲低发生机理,rhGH,治疗后,隐匿的下丘脑甲低明显化,外周,T4,向,T3,的,转化增加,治疗前,TSH,对,TRH,反映已存在异常,Month,TSH response to TRH(AUC,MSD),FT4 Normal FT4 Subnormal,0 634 327 1730 1047*,6 889 558 1484 914*,12 644 417 1556 1077*,FT40.8ng/dl 8(45.0%)TT447ng/ml 4(22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%),GH,治疗的安全性,GH,治疗,5,年间,GS,、,INS,、,HbA1c,的变化情况,rhGH,抗体,国外资料示,rhGH,抗体产生在,5%-30%,，不影响患者身高的增长,国内资料示治疗,3-6,个月时约有,1/3,左右患者产生,rhGH,抗体，但未影响疗效,特发性颅内高压,椐美国国家生长协会资料：有,20,例（,1994.6,前）可能是由于,rhGH,迅速纠正了,GHD,而造成的脑脊液转移所致,出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化,危险因素：,GHD,合并肥胖、,Turner,综合征、肾病及应用药理剂量类固醇激素者,GH,其它适应症应用中的不良副反应,Prader-willi,综合征,5/675 PWS,死亡,呼吸问题或不明原因猝死,均为重度肥胖,重度肥胖，原有呼吸道通气障碍慎重,重症疾病分解代谢亢进（成人）,增加死亡率,GHD,伴分解代谢亢进时,GH,治疗建议暂停,其他副作用,注射局部出现红斑或红钟，一般,2-3,天消退，,长则,2,周,个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）,水、钠潴留表现,股骨头骨骺滑脱的发生率远高于正常人群,色素痣增多,2,倍，但未发现恶变现象,男性乳房发育，多为自限性,鼻炎、关节痛、脊柱侧弯等,争议与进展,GHD,诊断的再评价,GH,激发试验不是金标准,GH,激发峰值（,g/L,）,现用值,经典值,完全缺乏,部分缺乏,5.0,5.0,，,10,3.5,3.5,，,7.0,GHD,诊断的再评价,84,例正常儿童，青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997,82:2987,GH,激发峰值,(,运动，,Arg,Ins),指标,GH,峰,g/L,Tanner,安慰,E,2,X,SD,上限,下限,7.0(,),6.9,4.2,20.3,1.9,61,18.2,9.9,40.5,7.2,0,9.0,4.6,21.3,3.0,44,17.0,7.9,49.3,4.4,11,22.0,11.3,56.7,6.6,0,25.5,14.3,69.0,9.3,0,GHD,诊断的再评价,J Clin Endocrinol Metab 1997,82:2032,幼年诊断,GHD459,例（文献汇总）,儿童后期,/,青春期再作激发,转为正常者,全数,部分,GHD,完全,GHD,IGHD,MPHD,44/132,33,70/98,（,71,）,12/33,36,3,3.5,成年期再激发,51/127,GHD,诊断的再评价,相关文献,1991,1997,汇总,幼年诊断,GHD,，儿童后期青春期,成年期 再激发，相当部分转为正常,总,数,儿童,/,青春期,成年期,部分,完全,GHD,混合,IGHD,GHD,IGHD MPHD,207/459,45,70/98,71,44/132,33,4/129,3.1,30/69,43,51/127,40,Hor Res 1998,49(Suppl 2):41,GHD,诊断的再评价,ISS,临床试验（美）,GH“,正常”，峰值,7ng/ml,-,中山一院,结合,IGF-1,，,GV,，临床特征,ROC,特异度，灵敏度最高点,7ng/ml,中华内分泌代谢杂志,2004,，,20,：,227,Horm Res 1998,49(Suppl2):41,激发值切点,10ng/ml,武断，不合理,GH,测定技术因素,诊断试剂盒，多克隆,/,单克隆,实验室设备，方法,同一标本所得差异大,全世界相同切点！,武断，不合理,GHD,接受,rhGH,治疗,白血病实体肿瘤风险,1959,1985,英,PhGH-GHD,4,例结肠癌，霍杰金病,1995,世界范围,39,例白血病,GH,？恶性肿瘤,发生率同一般人群,肿瘤发生者半数有肿瘤,风险因素：放疗，化疗 免疫抑制剂,GH,治疗,ISS,恶性病风险,美,71,例,GH 0.22mg/kg/wk,1,例,GH 6.4,年腹部结缔组织小圆形细胞癌，,停,GH4,年死亡,欧,239,例，,GH 0.24mg/kg/wk,（低）,0.37mg/kg/wk,（高）,低剂量,GH4,5,月,1,例霍杰金病,B,期,GH-IGF-1,与肿瘤风险,避免防范措施,不用,有肿瘤高危因素,放疗，化疗，免疫抑制史,Fancony,贫血，,Bloom,综合征，神经纤维瘤，,Down,s,综合征,乙肝大三阳 肝癌潜在危险！,使用中,监测血,IGF-1,在同龄上限之下,高者停用,颅咽管瘤，安全，不引起复发,增加,GH,剂量存在的问题,代价大：治疗,5,年,5.9cm,1cm 27368,欧元,5500(GHD)150524000,欧元,副作用：血糖,DM,成人期肿瘤？,IGF-1 IGFBP3,其它：颅内高压、青春前,关节痛、水肿（少见）,rhGH,应用生长迟缓,20,年启示,有效,正常诊断,部分性,GHD,ISS,鉴别,正确剂量,取决诊断,SGA,可免去,GH,激发，一律用大剂量,把握个体差异,专业严格随访,Ht Wt,评估有效性,IGF-1,监测 有效,/,肿瘤风险,无效,/,效差,影响因素排查：营养，技术问题,皮质醇替代合理性,调整剂量,诊断重新评估,rhGH,应用生长迟缓,20,年启示,rhGH,应用生长迟缓,20,年启示,认真听取每一可能的不良反应,rhGH,治疗,复杂的临床过程,价格昂贵，长疗效,必需由经专门训练的专科医生处方,及时发现处理副反应,知识决定高度,能力决定高度,我们很难成为他们,