治疗药物监测与临床合理用药的方案设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第二章 治疗药物监测与临床合理用药的方案设计,教学要求,掌握,：,1.,血药浓度的概念和相关理念；,2.,治疗药物监测的实施方法；,3.,结果解释的程序；,4.,给药方案设计。,熟悉,：,实施治疗药物监测的指征和原则。,了解,：,血药浓度测定方法。,第一节 血药浓度,一、概 述,1.,血药浓度：,是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度,。,2.,血药浓度与个体化给药,美国学者,：,Brodie,时 间,：,1967,年,地 点,：纽约大学医学中心,报 告,：“人类对药物代谢的异质性”,内 容,：由于个体差异的原因，使得药物的血浓 度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己剂量方案的时代即将来临。,争 议,：由于受当时分析测试技术等条件的限 制，许多人认为他的观点不符合临床实际。,价 值,：最早提出了“个体化用药”的概念。,药物动力学,(Pharmacokinetics),测定血药浓度,数学模式阐述体内过程,临床药物动力学,(Clinical Pharmacokinetics),测定血药浓度定量标准,(,疗效,/,毒副作用,),调整临床用药剂量和给药方案,生物药剂学,(Biopharmaceutics,，,Biopharmacy),测定血药浓度研究各种剂型的生物效应人体生物利用度,3.,与“血药浓度”相关的学科,药物,进入人体后，由血液运送至其作用部位，并与,受体,形成可逆性的结合，从而产生,药理作用,。,对大多数药物而言，,药理作用,的强弱和持续时间，与药物在,受体部位的浓度,呈,正比,。,二、血药浓度与药理效应,进入人体血液中的,药物,可通过扩散进入,细胞外液和细胞内,，并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个,可逆的平衡,，此平衡遵守质量作用定律。,这样，测定,血液中,的药物浓度可间接地反映药物在,受体部位,的浓度。,因此，,药理作用,的强弱和持续时间，,与血药浓度呈正相关,。,药物体内过程,药理作用与血药浓度,呈正相关,，,而,与每日的,总剂量,相关性较弱,，,因为,剂量与血药浓度,之间相关性较差。,示例：,42,例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为,300mg,时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大；在,有效范围内,(10,20g,ml),的仅,1l,例,(26.2,),，,低于,10g,ml,的,23,例,(54.8,),，,高于,20g,ml,的,8,例,(19,),，其中有,3,例超过,30g,ml,。,剂量与血药浓度之间相关性较差的原因，是因为存在着较多的,影响血药浓度的因素,。,三、影响血药浓度的因素,1.,药剂因素,2.,生理因素,3.,病理因素,4.,遗传因素,5.,环境因素,6.,时间因素,1.,药剂因素,（,1,）药物在,胃肠内的降解,，如红霉素可被胃酸分解，地高辛可被肠内细菌分解等。,（,2,）药物吸收后的,首过效应,，如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的,肠壁首过效应,。普萘洛尔等,受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等,抗抑郁药,，利多卡因、维拉帕米等,抗心律失常药,都具有明显的,肝脏首过效应,。,（,3,）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间,吸收速率和吸收分数,的变化，引起生物利用度的变化。,2.,生理因素,新生儿,的器官、组织发育尚不全，功能尚不完善，药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点。,老年人,因肝、肾功能减退，对许多药物的代谢和消除能力降低，导致血药浓度升高。,女性,在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性。,3.,病理因素,胃肠道疾病,影响口服药物的吸收速率和吸收程度；,严重的低蛋白血症如,肾病综合征、肝硬化,病人的蛋白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高；,心肌梗死,病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，引起血药浓度增高而产生毒性反应；,肝炎、肝硬化和脂肪肝,等疾病可不同程度地影响肝药酶活性，,肾功能不全,可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应。,4.,遗传因素,不同种族或同种族不同个体之间,药物代谢酶活性,存在先天差异，从而影响代谢药物的能力，使代谢呈现多态性。,肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：,氧化代谢酶,(CYP2D6,和,CYP2C19),，,S-,甲基转移酶,N-,乙酰转移酶,(NAT2),。,如,地西泮,(pan,安定,),个体差异,：弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约,1,倍，血浆消除半衰期可延长,1,倍之多。,种族差异,：,中国人,地西泮的氧化代谢能力显著地,低于,白种人,，白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量,1,倍。,5.,环境因素,工作环境中长期接触一些化学物质如,DDT,、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可,诱导肝药酶,的活性，加速药物的代谢；,铅中毒可,抑制肝药酶,活性，减慢药物的代谢。,6.,时间因素,人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响。,如口服吲哚美辛，血药浓度在早晨,700,服药时偏高,20,，而,1900,服药时偏低,20,。,1.,有效血药浓度,有效血药浓度范围,通常是指最低有效浓度,(minimum effect concentration,，,MEC),与最低中毒浓度,(minimum toxic concentration,，,MTC),之间的范围，该范围又称治疗窗,(therapeutic Window),。,临床上常将此范围作为个体化绐药的,目标值,，以此作为,调整血药浓度、设计给药方案,的基本依据，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。,四、有效血药浓度范围,如,苯妥英：,血药浓度为,10,20g,ml,时，具有抗癫痫及抗心律失常作用，,低于,10g,ml,时，则不表现出药理效应；,达到,20,30g,ml,时，出现眼球震颤；,达到,30,40g,ml,时产生运动失调；,超过,40g,ml,时可出现精神异常。,因此，苯妥英的,有效血药浓度,为,10,20g,ml,。,2.,目标浓度,由于出现如前所述的衰老、疾病、合并用药等原因，有效浓度范围在某个病人体内不同于一般人。,例如，,茶碱,的有效浓度范围是,10,20g,ml,，但有的,老年患者,的有效浓度仅为,4g,ml,，当其血药浓度达到,10.7g,ml,时，却出现了茶碱,中毒反应,。,目标浓度,：,目标浓度无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是,根据具体病情和药物治疗的目标效应,为具体病人设定的血药浓度目标值,。,显然，目标浓度的设立必须考虑,治疗指征,、病人的各种,生理病理学参数,、以往治疗该病人的,经验,以及病人的,反应,等等，注重血药浓度与药理效应之间相关关系的,个体化,。,第二节,实施治疗药物监测的指征,一、不需要,TDM,的状况,1.,具有良好的,临床指标,。例如：降压药、降血糖药、利尿药、抗凝血药；,2.,安全范围很大,时，医生凭临床经验给药可达到治疗目的，不需要,TDM,。,3.,当血药浓度不能预测药理作用的强度时。,二、需要,TDM,的状况,1.,有效血药浓度范围狭窄,此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类。它们的,有效剂量与中毒剂量,接近，需要根据药物动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。,2.,同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物,：如三环类抗抑郁药、免疫抑制剂等。,3.,具有非线性药物动力学特性的药物：,如苯妥英钠、氨茶碱、水杨酸等。,4.,肝、肾功能不全或衰竭的患者,使用主要经肝代谢消除,(,利多卡因、茶碱等,),或肾排泄,(,氨基糖苷类抗生索等,),的药物时；,胃肠道功能不良的患者,口服某些药物时。,5.,怀疑患者药物中毒，尤其药物的,中毒症状与剂量不足,的症状类似，而临床又不能明确辨别。如,普鲁卡因胺,治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；,苯妥英钠,中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。,6.,长期用药的患者,依从性差,，不按医嘱用药。,第三节,治疗药物监测的实施方法,适用给药方案：,以经验用药为依据。,调整给药方案：,在监测血药浓度的基础上，求得病人的个体药动学参数，再结合病人全面状况而进行的给药方案调整，如,给药剂量,和,给药间隔时间,等的调整。,给药方案个体化流程图：,一、方法步骤,1.,根据,TDM,的,临床指征,确定需要进行,TDM,。,2.,设立,目标效应,，即明确使用某药治疗具体病人所希望达到的治疗效应。,3.,设定,目标浓度,，根据目标效应及病人的病理生理状况、肝肾功能、以往的用药反应等决定。,4.,选择合适的群体药物动力学参数，计算,负荷剂量、维持量或试验剂量,。,5.,确定所要测定的,样品,（血浆、尿液、唾液）。,6.,给药后在事先设计的,时间点,采集标本。,7.,测定,血药浓度；调整剂量,。或在,求算个体药物动力学参数后调整剂量,。,8.,在此过程中应注意观察,药效、毒副作用,及其他临床指标。,二、采样的时间及注意事项,1.,采样前的考虑,（,1,）,多剂量给药,时，在血药浓度达到,稳态,后采血，以考察与目标浓度（安全有效范围,),的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度,。,（,2,）用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。,（,3,）当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。,2.,理想的采样时间,确定理想的采样时间，主要取决于药物的,给药形式,和,半衰期,。,举例,：,例,1,：氨茶碱,哮喘急性发作,：静脉给以负荷剂量。,茶碱的半衰期约为,8,小时,，给药后,1,小时,内消除的药物,5,，,如果在静注前和静注后约,20,分钟,取样测定浓度，并根据分布容积来调整剂量，就可能导致不准确的结果。,如果希望尽早测定血药浓度并调整剂量，至少应在氨茶碱给药后,4,小时,(,此时大约,30,的给药剂量被清除,),取样才是比较合适的。,非急性哮喘发作,：,口服氨茶碱治疗一般不用负荷剂量，使用缓释制剂，取样时间可选择在,32,小时,(4,个,t,1/2),后，此时血药浓度已达稳态，可以较准确地计算清除率，再进一步求算出病人所需的维持剂量。,例,2,：地高辛,口服地高辛后需要,较长时间（,t,1/2,=1.6,天,）,才能完全分布于组织中。,当首次给予地高辛负荷剂量后，血药浓度可能达到,20g,L,，但,6,8,小时后又将下降到,2g,L,，此时地高辛的组织分布基本完成。所以，地高辛血药浓度监测的,首次取样时间至少应在给药后,6,小时。,又因地高辛的半衰期较长，其血药浓度至少需要经过,1,周才能到达稳态,，若想根据较准确的清除率来计算维持剂量，则采样测定应选择在,1,周后,进行。,3.,采血注意事项,应准确记录病人,服药时间、采血时间,。,血样应,立即送检,测部门处理，以免放置过程出现分解或溶血。,采血试管不可随意代用。有些药物易被,塑料试管,吸附，从而影响测定结果的准确性。,三、血药浓度测定方法,第五节 血药浓度测定结果的解释,一、掌握必要的资料,1.,收集临床资料,(1),年龄,：药物在人体内的动力学性质与年龄有关。一些重要的参数如分布容积,(Vd),、半衰期,(t1/2),等表现出年龄相关性。,(2),体重、身高,：体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。,(3),合并用药及烟酒嗜好,药物相互作用可以引起的药物动力学参数变化。,病人的一些嗜好如吸烟、饮酒等亦可能与药物发生相互作用，应予以记录。,(4),剂量、服药时间、采血时间,：需要根据这些数据计算参数、调整给药方案。,(5),给药途径、剂型、生产厂家、批号等,：对结果解释均可能有价值，应予记录。,(6),病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等,：对血药浓度值的解释至关重要。,2.,解释血药浓度时要考虑的因素,1.,药剂因素,2.,生理因素,3.,病理因素,4.,遗传因素,5.,环境因素,6.,时间因素,7.,病人的依从性,二、结果解释的程序,1.,实测值与预测值比较,2.,求算药动学参数,3.,制定新的给药方案,根据新的药动学参数，,制定新的给药方案,。,经病人执行后，一般情况下，此时的实测值与预计值将会比较一致。,如果长期使用该药物，还应,定期监测,血药浓度，以观察血药浓度是否有变化，因为这种变化可能随病情或用药不同而经常发生。,第六节 给药方案设计,一、获取个体药动学参数,通过,TDM,，求得具体监测对象的,药动学模型及各有关参数,，如药物在具体监测对象的房室模型、消除动力学方式及有关药动学参数。,二、制定个体化用药方案,按下列步骤设计用药方案,：,规定,峰浓度,和,谷浓度,获得,人群参数值,吸收速率常数,(,K,a,),消除速率常数,(,ke,),表观分布容积,(,Vd,),清除率,(,C1,),半衰期,(,t1/2,),计算最大给药间期和最大峰浓度,最大峰浓度：,最大给药间期：,计算,最大维持量,计算,给药速率,Xmax/max,；,计算,负荷量,X,0,X(1-e,-ke,),三、确定方案,根据已获得数据，设计并确定用药方案，提供临床实施。,四、剂量调整,观察,临床效果,和,毒副反应,，并监测,血药浓度,。,根据监测的血药浓度结果，进行,解释,，并调整,给药剂量或给药间隔,。,方法如下：,1.,峰,-,谷浓度法,如果,峰浓度,过高，而,谷浓度,在治疗范围内，则通过减少剂量，而给药时间不必进行调整；,如果,峰浓度,在治疗范围内，而,谷浓度,过高，则剂量不变，通过拉长给药时间进行调整。,在调整方案给药后，经,5,个,t1/2,，再测定峰浓度、谷浓度：,如在期望值内，则按此方案给药；,如仍不在期望值内，可按峰,-,谷浓度法再略加调整，直至血药峰浓度、谷浓度均在治疗范围之内。,2.,药物动力学分析法,根据药物的,t,1/2,确定,给药间期,，最好,间期等于,t,1/2,，可保证用药安全、有效，此原则对大多数药物是适合的。,根据,平均稳态浓度,，即希望达到的有效浓度来计算用药剂量,C,SS,:,X,=,关于,间期的设计,，除了考虑,t1/2,外，还要考虑,有效血药浓度范围,。,如果治疗浓度范围窄，,t1/2,又很短，为不使血药浓度波动太大，给药次数应频繁一些，但这类药最好采用缓释剂型。,病 例 分 析,临床实例,1,某儿科病区，多名,3,个月至周岁内患儿应用氨茶碱，出现恶心、呕吐、心动过速、惊厥等症状。怀疑茶碱中毒，测血药浓度，均大于,20mg/L,；,请解释。,临床治疗实例,2,患者，男，,78,岁,。诊断为,COPD,，肺间质纤维化，肺源性心脏病。口服地高辛,0.125mg,等药物。心累、气紧，双下肢水肿无明显缓解，,近两周出现上腹部不适，食欲差，胃镜示慢性浅表性胃炎,。测地高辛血药浓度为,2.9ng/ml,。心率,70,次,/,分，,血肌酐,252.9umol/L,(,入院时,173.3umol/L),，心电图,T,波低平。,停地高辛,，一周后复测地高辛血药浓度为,0.8ng/ml,，消化道症状缓解。开始口服地高辛。,一周后复测地高辛,1.67ng/ml,，,问：以后的给药方案如何制定？,地高辛药动学特性,蛋白结合率,25%,；,肾功能正常者，主要以原形从肾脏排出，肾清除率约占总体清除率的,75%,；,肾功正常的成人,t1/2,为,1.6,天；,肾功能严重受损者为,4.4,天；,治疗实例,3,癫痫患儿，口服卡马西平、德巴金（丙戊酸钠缓释片）,0.5g,，病情控制不佳，夜间有发作；,测血药浓度卡马西平为,7.8g/ml,(,参考值,412,g/ml,),；丙戊酸钠为,37.12g/ml(,参考值,50100,g/ml,),；,如何调整治疗方案？,患者男性，,70,岁，体重,60Kg,，肾功能正常；血培养,3,次为,MRSA,（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），万古霉素,MIC,值为,2.0g/ml,；,万古霉素,0.5g,，,Tid,；,峰浓度,11.6g/ml,，谷浓度,5.2g/ml,；,常规参考值：谷浓度,510mg/L,，,峰浓度,2540mg/L,。,临床治疗实例,4,谢谢！,