论质量源于设计(QbD)在工艺改进过程中的应用—以LP片包衣为例论文.doc

摘 要

研究背景：在 FDA 的要求下，QbD（Quality by Design，质量源于设计）已成为制 药行业提高药品质量的发展方向。
研究目的：用 QbD 方法对现有产品 LP 片的包衣工艺进行技术改进，解决工 艺问题。同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下 QbD 的 具体做法，并就如何实施提出意见和建议。
研究方法：使用 DOE（Design of Experiment）方法在包衣工艺改进过程中进行 QbD 实施。通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析 因设计对部分参数进行小范围的优化。国情特点和国内外相关经验，结合本次 QbD 实 施结果，总结归纳 QbD 实施的难点和可行性。
研究结果和结论：实施 QbD 虽然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本， 提高企业的产品质量和市场竞争力。

关键词：工艺改进；QbD 实施；实验设计；药品质量

I

QbD Application to Process Improvement
-A Case of Coating Process for LP Tablet

Abstract
Background: Under the FDA's requirements, the QbD (Quality by Design) has become the development trend for pharmaceutical industry development to improve the product quality. Objective: QbD methods were used in the improvement of the coating process for the legend LP tables to solve the process problem. And the recommendations and the proposals were put forward by scrutinizing the practical pathway under the current policies with the advanced experiences in foreign countries in combination with the current conditions in China.
Methods: The QbD method was employed in the improvement of the coating process through DOE (design of experiment) method. The critical factors that have impacts on coating process and the interrelations between these factors were screened out through orthogonal design, and some parameters were optimized with full factorial design. Based on the results of the QbD implementation, the difficulties and the feasibility for the implementation of QbD were summarized with the consideration of the domestic conditions and the relevant abroad
experiences.
Results and Conclusion: the upfront cost for the implementation of QbD was higher, but the implementation of QbD could reduce the manufacturing cost and improve the product quality and market competiveness.

Keywords: Process improvement; QbD implementation; Design of Experiment; Pharmaceutical quality

II

目 录
第 1 章 引言 1
1.1 研究背景 1
1.2 研究目的与意义 2
1.3 相关概念确定 2
第 2 章 研究设计 3
2.1 数据来源 3
2.2 研究方法 3
第 3 章 研究结果 4
3.1 对现有工艺的工艺理解 5
3.2 工艺改进的风险评估 8
3.3 使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究 9
3.4 使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究 20
3.5 QbD 实施的现状与趋势 27
3.6 工艺改进实施结果评估 30
第 4 章 对策与建议 34
4.1 针对药品 QbD 实施的建议 34
第 5 章 结论 36

III

第1章 引言

制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康，延长了人类的寿 命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益，它已成为世界各国广泛重视并大 力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特 点。它的发展与技术水平高低息息相关。本文参考 FDA 的仿制药 QbD 实施例“Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms”，引入质量源于 设计(Quality by design, QbD)的理念，尝试从药品技术改进的角度，对于质量、成本、 生产时间等因素进行对比分析与探索，讨论如何运用 QbD 对产品进行技术改进，对 QbD 的实施提供建议。

1.1 研究背景
传统质量理念则倡导通过在生产过程控制和生产之后的质量检验的方式进行质量 管理。提出“好的质量源于设计”的国际著名质量大师田口玄一博士认为，好的质量， 首先是研发和设计出来的。可通过事先的“试验设计”实现产品的最优产品组合、最 优质量以及最低价格。把质量管理的理念大大提升，从源头上解决问题，正是秉承预 先设计产品质量的理念[1]。
质量管理在经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重 的生产模式后，“质量源于设计”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业 界接受，从“药品质量是检测出来的“QbI”（Quality by Inspection）”到“药品质量是 生产出来的”然后到“质量源于设计 QbD（Quality by Design）”，现代化制药行业的 质量管理理念正在发生着前所未有的深刻变化。“质量源于设计 Quality by Design， QbD”的理念由美国 FDA（美国食品药品监督管理局）在 2006 年正式推出，并将此理 念在制药行业推广， 至今已经形成了与之对应的设计模式，FDA 也已陆续展开部分相 应的实践性工作并取得了一定的经验，表明 QbD 的实施将是未来制药工业监管发展的 趋势和方向[2]。
近些年来，制药行业出现的一些严重的产品质量问题大多与药品开发过程中的设 计缺陷有关。基于此种情况，药政部门的监管越来越严格，要求也越来越高，意味着 制药企业在质量的管理、提升方面都将面临着越来越大的压力。由于我国的制药工业 发展和行业监管的历史原因，目前一些产品已经生产了很多年没有得到更新。在这么

1

长的时间内，技术的发展已经使今天的制药行业发生了翻天覆地的变化，从设备、辅 料以及管理手段方面都出现了更为优异的条件，同时价格竞争也越来越激烈，压力越 来越大，在此背景下，如何适应新的时代发展，减少生产过程中的损耗，降低成本， 提高产品的质量和市场竞争力，也就成为了各个制药公司所面临的最大问题。
从另外的方面来讲，一直以来，制药行业对于技术创新关注得比较多，对提升产 品质量的关注方面相对比较少，而且很少把二者有机结合在一起。制药行业属于技术 要求比较高的行业，提升质量不仅仅是制造、管理环节的问题；从整个产业链来看、 从长远来看，决定产品质量的关键因素是技术。制造、管理只能解决一时问题，重视 技术研发、建立自己的创新研发体系，才是解决质量提升问题的根本之道。

1.2 研究目的与意义
“质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类 的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八 个字开展各项工作。在这其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量 处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供 保障。
近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随 之不断发生变化。经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并 重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受， 形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教 训，ICH 也出台了相关指导文件 Q8 以及 Q8R 为设计与药品质量之间的关系进行了阐 述。本论文希望通过使用 QbD 的方法结合 LP 片包衣工艺改进的实例，对“质量源于 设计”如何在制药企业实施作出探讨，为制药企业提供相关的思路。
目前国内很多已经被批准注册的产品存在处方工艺不稳定，生产周期长，成本高， 能耗大，产品质量不稳定的情况，通过 QbD 的实施，可以有效的降低生产成本，提高 产品质量，符合药政部门越来越高的要求。

1.3 相关概念确定
QbD 的概念理解

2

QbD 这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)的 08 条款中。 FDA 认为，QbD 是 cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的、全面的、主动的 药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性 能之间关系的透彻理解。其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定 义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
根据 QbD 的概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺 路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数 据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。其目的是使产品不需要 监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。
从 QbD 的实施方向上来看，在 ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想 的质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）、 质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即 Q8（包括 Q8R）、Q9 和 Q10 的加合。

3

2.1 数据来源
第2章 研究设计

本论文中的产品相关数据主要来源于企业在实施工艺改进过程中所产生和积累的 工艺数据以及分析结果，用作结果讨论和分析的数据主要通过实验设计软件 Minitab 对 实验结果进行统计分析来得到。关于药品工业对于 QbD 的实施现状的数据主要来源于 公开发表的文献、参考资料以及网络信息。

2.2 研究方法
本文通过参考 FDA 在 2012 年 3 月发布的《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》案例，尝试使用案例中介绍的 QbD 工具 来摸索如何在 LP 片包衣工艺改进的过程中贯彻 QbD 的思想，希望能探索出一种适用 于工艺改进的 QbD 实施方式。
通常认为，建立一个良好的 QbD 体系一般应该包括如下几个部分：1、确认产品 关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）；2、列出产品的知识空间（Knowledge Space）并进行理解；3、建立产品处方工艺的控制空间（Control space）和设计空间（Design space），使 CQAs 的重现性与适用性符合预期要求；4、采用风险评估（Risk Assessment）

和风险控制（Risk Control）的方式，掌握物料属性和工艺参数等因素对于 CQAs 的影 响、确认和控制来自物料属性和工艺中的变量、对整个过程进行持续监控和修改工艺 以保持质量的恒定。根据以上思路，本文中使用的主要的研究方法如下：
1、首先根据公司十多年来对 LP 片的包衣工艺的认识，确认 LP 片包衣工艺的关 键质量属性，同时通过实际生产中的常用参数目标值和范围建立 LP 片包衣工艺的知识 空间，对 LP 现有的包衣工艺异常情况进行描述。
2、在建立知识空间之后，通过风险评估的方式，结合 LP 片目前出现的工艺异常 情况，筛选出可能的关键工艺参数、起始物料属性。
3、对可能影响包衣工艺的的关键工艺参数进行正交实验设计，找出关键因素的影 响趋势，同时对因素之间的相互影响进行考察。
4、使用全析因设计进一步对部分参数进行优化，最终建立新的控制空间和设计空 间。
5、通过文献搜集法和总结分析法搜集国内外关于医药研发 QbD 的相关政策和现 状，总结目前制药行业药品质量提升面临的主要问题，归纳出制药工业推行 QbD 的必 要性。
6、对本次 LP 包衣工艺改进过程中 QbD 的实施情况、QbD 的可行性和难点进行 评估，结合中国的国情特点和国内外相关经验，对我国医药研发 QbD 实施这一专题展 开讨论并提出对策与建议。

第3章 研究结果

LP 片是本公司一个已有 10 年以上生产历史的薄膜包衣固体口服制剂，其包衣工 序的目标包衣增重为 3%，控制范围为 2%-4%。由于产品在年度回顾的时候认为该产 品有较多批次存在包衣增重缓慢，包衣材料损耗率较高、片面磨损的问题，同时部分 批次产品外观会出现表面不光滑的情况。经过质量部门召集、研发中心和生产部门参 与的评估会议，决定对 LP 片的包衣工序进行工艺改进，目标是缩短包衣的时间，并且 改善片面外观，减少包衣材料消耗，减低成本。
整个工艺改进过程将参考 FDA 发布的 QbD 实施例，采用 QbD 中的实验设计（DOE） 来进行实验，并使用 Minitab 作为统计工具来对实验结果进行分析。其目的是为了在目 前的产品经验的基础上更深刻地理解产品知识，建立关于 LP 片薄膜包衣工艺的设计空

19

间，并对关键工艺参数进行控制，提高产品生产的效率以及成功率，同时也是对 QbD
理念在实际生产中的实施进行摸索，考察其实际效果。

3.1 对现有工艺的工艺理解
3.1.1 确定产品的关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQAs)

1、列出产品的工艺属性


表 1 LP 片的工艺属性

指标
关键性
理由
外观
高
产品外观代表药品的疗效和质量是否符合目标患者人群
鉴别
高
对患者的安全性非常重要
硬度
低
药片尺寸较小，是薄膜包衣片
含量
高
高剂量-安全性差，低剂量-有效性差
含量均匀度
高
含量不均匀意味着安全性或者疗效问题
有关物质
高
有关物质超标会带来安全性问题
溶出度
高
溶出度影响药物的吸收和效果
水分
中
水分可能引起产品质量的变化如稳定性等
脆碎度
低
薄膜包衣片

微生物

低
固体制剂本身水分较少，包衣后有干燥过程并且原辅料
均有质量控制

2、寻找可能的关键参数和关键区域
表 2 LP 片关键参数和关键区域

成品属性
检验
是否关键
控制方式
风险管理办法
鉴别
所有鉴别测试
关键
质量体系
已有知识

外观
物理测试

关键

过程控制 物料控制
已有知识
颜色
已有知识
厚度
处方工艺
完整性
药片完整性、硬
度、厚度测试

关键

工艺过程
已有知识
硬度
已有知识
脆碎度
脆碎度
已有知识
含量和含量均
匀度
片重差异

关键
工艺过程和
原料药
已有知识
含量均匀度
已有知识
纯度
有关物质

关键

原料药
已有知识
溶出度
溶出度
已有知识
崩解时限
崩解时限
处方工艺

微生物限度
微生物总量

关键

原料药
已有知识
控制菌
已有知识
由上表可以看出，对于包衣工序而言，关键质量属性是外观和有关物质，由于 LP
片产品对湿热不敏感，比较稳定，所以确定该产品包衣工序的关键质量属性为外观。

3.1.2 知识空间（Knowledge Space）

起始 压片硬度：10-15 kp 物料
属性 包衣液浓度：15%
包衣转速：6-8rpm 预热转/停周期：无

喷液速度：170 g/min

进风温度：60-70℃

出风温度：45-55℃

风量：2000-2350cfm 喷雾压力：1.3 bar 扇面压力：0.5 bar 喷枪数量：3个

外观
有关物质

关键 工艺 参数

关键 质量 属性

3.1.3 现有工艺异常的描述
图 1 LP 片薄膜包衣知识空间

根据生产积累的数据统计，LP 片目标包衣增重为 1-3%，包衣的喷液时间平均需 要 120 分钟，按照实际包衣增重 2%左右的目标来计算则需要喷入约 6%的包衣材料（固 含量），并且最终包衣完成的产品存在表面不光滑，出现麻点的情况。部分批次由于外 观检查结果不符合可接受标准范围从而导致不能放行，年度成功率约在 92%。总结其 包衣过程中的工艺问题，主要有如下 2 点：
1、 整个包衣过程之中增重缓慢，理论增重与增重之间差异较大，导致包衣时间过 久，同时包衣片出现磨损的情况。
2、 包衣片片面外观不够光洁

3.2 工艺改进的风险评估
3.2.1 确定关键工艺参数、起始物料属性与 CQA 之间的关系；

对于包衣增重缓慢和包衣外观缺陷的影响因素如下：
表 3 LP 片包衣工序影响因素

起始物料属性
风险
评估理由
现有控制策略
素片硬度
高
素片硬度不够时会导致片面缺陷
压片硬度>10 kp
包衣液浓度
高
包衣液浓度不恰当会影响成膜质量
固定为 20%
关键工艺参数
风险
评估理由
现有控制策略
包衣转速
高
直接影响片的磨损程度
6-8 rpm
预热转/停周期
高
影响素片磨损程度
无
喷液速度
高
影响成膜质量
140 g/min
进风温度
低
配合喷液速度和出风速度
60-70℃
出风温度
高
影响片的干燥速度和成膜质量
45-55℃
进风风量
高
影响成膜质量
2000-2350cfm
喷雾压力
高
压力不恰当影响片面外观
1.3 bar
扇面压力
高
压力不恰当影响片面外观
0.5 bar
喷枪数量
低
数量无法变化
3

3.2.2 对现有工艺异常的分析

综合分析多个批次的生产参数，认为片面外观不好的主要原因在于： 1、没有设置预热转/停周期，导致在预热初期素片磨损较为严重，后期虽然包衣完 成但是效果不好。 2、没有做多个包衣液浓度包衣的研究，由于包衣增重速度缓慢，可能跟目前的包 衣液浓度不合适有关系。 3、喷液流量的大小、出风温度和进风风量会明显影响成膜效果。 通过对包衣工艺的评估，认为在该产品包衣工艺中影响包衣效率的关键因素为喷
液流量、进风温度、包衣液浓度、进风风量。

3.2.3 实验设计

整个实验分为两个部分，第一部分采取 4 因素 3 水平的正交设计对喷液流量、出 风温度、包衣液浓度、进风风量等四个因素进行考察。其考察指标为包衣耗时，包衣 外观，优选最佳参数组合，解决包衣过程中包衣增重缓慢导致包衣时间过久的问题。 第二部分采取全析因设计的方法考察喷液流量、喷雾压力、扇面压力之间的变化关系， 由于在整个包衣的过程之中，在不同阶段需要采用不同的包衣液流量，所以仍然以外 观的片面光洁程度为指标考察参数范围，确定整个包衣过程的设计空间。
实验设备采用车间的商业化生产设备。由于是对薄膜包衣过程进行考察，所以采 用空白片实验进行考察以节约成本。

3.3 使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究
3.3.1 考察影响包衣增重的因素

正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试 验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，整齐可 比”的特点。正交试验是一种高效率、快速、经济的实验设计方法，旨在用少量的实验 获得较多的信息，该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素水平均有效果， 可以显著减少工作量，在很多领域的研究中已经得到应用。
将正交实验应用于包衣参数的研究有助于更科学地得到工艺参数以解决包衣增重 速度太慢的问题。包衣增重速度太慢通常的影响指标为喷液流量、包衣液浓度、出风 温度和进风风量。其中喷液流量过大时会使片面形成粘连或者溶蚀片面，喷液流量过 小又会使片面无法在片剂表面完全形成衣膜，造成片面缺损。包衣液浓度会影响到包 衣时液滴在片面的延展性，浓度过低不容易被干燥，干燥时间长并且容易被磨损；浓 度过高时会使液滴在片面不容易铺开，液滴干燥后会形粗糙的外观。出风温度主要影 响干燥的效率，温度过高会使液滴在尚未碰到片面表面的时候就被干燥，从而不能粘 附在片面形成衣膜，温度过低会使液滴不容易被干燥，造成橘皮等现象。包衣耗时的 评价指标为总喷液时间，单位为分钟。外观评价方式为每批取 100 片，按照薄膜衣片
外观标准判断合格率，合格率<80%记为 0 分，>=80、85、90、95、98，则依次记为“2、
4、6、8、10”。根据实验的结果优选出最佳的参数组合。 使用 Minitab 软件进行实验设计如下：

3.3.1.1 针对基于喷液时间和片面外观合格率指标的正交试验以及因素选取 一般来说，药片包衣的主要过程是一定浓度的包衣液在气压的作用下形成微小的
雾滴，然后雾滴被均匀喷射到片剂的表面，在未被干燥之前延展开来，然后热风带走 片剂表面的水分，使得延展开的雾滴中的固体物粘附在片剂表面，最终形成一层均匀 的薄膜。包衣工序的决定性因素为包衣的片床温度、包衣液的流量、包衣液的浓度和 包衣风量。包衣的片床温度决定了微小的雾滴在片剂表面是否能够很好的延展开并被 干燥。如果片床温度过低，那么雾滴会使片剂表面变得潮湿，包衣机中的片剂会彼此 粘连，形成不好的外观。如果片床温度过高，那么雾滴在刚刚接触片剂表面时就会被 干燥，不能充分的延展并很好地形成薄膜。包衣液的流量决定了同等时间内接触到片 剂的液体总量，如果流量过大，会使片剂表面过于潮湿而造成彼此粘连。如果流量过 小，则片剂在包衣机的翻滚碰撞过程中会将表面上粘附的包衣材料磨损，造成不良外 观或者不能形成包衣膜。包衣液的浓度决定了包衣液的粘稠程度，浓度过高会使液滴 的延展性能不好，浓度过低则会使液滴不容易被干燥，同时水分含量过高也会腐蚀到 素片表面形成凹凸的外观。包衣风量的大小影响到雾滴水分的挥发速度，风量过大会 使雾滴在尚未到达片剂表面时就会被干燥，形成粉尘被带走而不能粘附于片剂表面。 风量过小则会让片剂表面上的水分不能被及时带走，形成潮湿片剂的粘连，影响片剂 外观。鉴于以上的分析，选择喷液流量、出风温度、包衣液浓度和进风风量为设计因 子，每个因子设置三水平 ，采用 minitab 软件中的田口设计来设计试验。最终选用 L9(3**4)的正交阵列，试验次数为 9 次，试验设计如下：

3.3.1.2 因素水平的选定：
在目前车间生产过程中，喷液流量的目标值为 120g/min，为了考察在不同喷液流 量下的情况，将喷液流量范围设定为 120g/min-180g/min。经过咨询包衣粉生产厂家， 该包衣粉的通常使用浓度范围在 15%到 30%，所以选用 15%-25%作为实验参数摸索范 围。结合包衣设备的生产能力，出风温度的实验参数范围设定为 35℃-50℃，进风风量 的实验参数范围设定为 1500cfm-2000cfm。采用平均分布的方式，在上述范围内选取各 因素的 3 个水平，影响包衣效果的因素和水平如表 4

表4 影响包衣效果的因素及水平
水平
喷液流量g/min
出风温度℃
包衣液浓度
进风风量cfm
1
120
35
15%
1500
2
150
40
20%
1700
3
180
50
25%
2000

表5
正交表L9（34）

试验号
1

2
3
4
1
1

1
1
1
2
1

2
2
2
3
1

3
3
3
4
2

1
2
3
5
2

2
3
1
6
2

3
1
2
7
3

1
3
2
8
3

2
1
3
9
3

3
2
1

由上表可以看出，这个是一个四因素三水平的实验设计。按照田口设计的方法， 采用 L9（34）表（见表 5）可安排四个因素 9 次试验。进行试验时每个因素有三个水 平。

3.3.1.3 设计正交试验设计参数表表头
如表 6 所示：

表 6 正交试验设计参数表表头

因素
喷液流量 g/min
出风温度℃
包衣液浓度%
进风风量 cfm
列号
1
2
3
4

3.3.1.4 设计正交试验设计参数表 根据正交表确定实验方案以及实验结果，同时根据表头设计，将表 5 中的 1、2、3、
4 列换成表 4 相应的水平，即得到实验方案（表 7），同时填入试验结果。
表 7 正交实验设计参数表

实验号 喷液流量
g/min
出风温 度℃
包衣液浓 度%
进风风量
cfm
包衣耗时
Min

包衣外观

1 120 35 15 1500 112 6

2 120 40 20 1700 120 6

3 120 55 25 2000 105 4

4 150 35 20 2000 97 4

5 150 40 25 1500 102 8

6 150 55 15 1700 94 8

7 180 35 25 1700 70 8

8 180 40 15 2000 78 10

9 180 55 20 1500 82 6

下面将从极差分析与方差分析两方面来对实验数据进行科学分析

3.3.2 实验结果分析

3.3.2.1 极差分析 极差分析极差分析是在目前工业试验中比较常见的一种分析方法。计算表格如表 8
所示，表中 K 1、K2、K3 是各列相对水平 1、2、3 的实验目标值之和，k1、k2、k3 是
K 1、K2、K3 的算术平均值。R 是 k1、k2、k3 对应的各列的极差。

表 8 包衣耗时实验结果分析
试验号 1 2 3 4
包衣耗时
Min

1 1 1 1 1 112
2 1 2 2 2 120
3 1 3 3 3 105
4 2 1 2 3 97
5 2 2 3 1 102
6 2 3 1 2 94
7 3 1 3 2 70
8 3 2 1 3 78
9 3 3 2 1 82
K 1 337 279 173 296
K2 293 300 299 284
K3 230 281 277 280
k1 112.33 93.00 57.67 98.67
k2 97.67 100.00 99.67 94.67
k3 76.67 93.67 92.33 93.33
R 35.67 7.00 42.00 5.33
根据 R 越大则对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关 系。由表 8 可知，影响包衣耗时的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为 C 包衣 液浓度>A 喷液流量>B 出风温度>D 进风风量。
通过 k1、k2、k3 的比较可知，喷液流量越大则包衣耗时越少，以 180g/min 为最好， 但是可以进一步摸索更好的条件。出风温度以 35℃为最好，包衣液浓度以 15%为最好， 进风风量以 2000cfm 为最好。综合以上所有分析，针对包衣耗时的最优组合是 A3B1C1D3。

表 9 包衣外观实验结果分析

试验号
1
2
3
4
包衣外观
1
1
1
1
1
6
2
1
2
2
2
6
3
1
3
3
3
4
4
2
1
2
3
4
5
2
2
3
1
8
6
2
3
1
2
8
7
3
1
3
2
8
8
3
2
1
3
10
9
3
3
2
1
6
K 1
16
18
19
20

K2
20
24
16
22

K3
24
18
20
18

k1
5.33
6.00
6.33
6.67

k2
6.67
8.00
5.33
7.33

k3
8.00
6.00
6.67
6.00

R
2.67
2.00
1.33
1.33

根据 R 值越大，对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关 系。由表 8 可知，影响包衣外观的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为 A 喷液 流量> B 出风温度>C 包衣液浓度=D 进风风量。
通过 k1、k2、k3 的比较可知，喷液流量越大则包衣外观越好，以 180g/min 为最好。 出风温度以 40℃为最好，包衣液浓度以 15%为最好，进风风量以 2000cfm 为最好。综 合以上所有分析，针对包衣外观的最优组合是 A3B2C1D3。

3.3.2.2 方差分析 通过前述极差分析，得到了影响因素之间的主次关系，却无法定量说明因素对指
标作用的显著性，无法判断因素对指标的影响程度。所以，进一步使用 minitab 软件对 实验结果进行方差分析。Minitab 可以根据响应值计算出相应的信噪比响应表和均值响

应表，同时基于 Delta 值分配秩，其原理是将给最大的 Delta 值分配秩 1，给第二大的 Delta 值分配秩 2，依次类推。从均值响应表中的水平平均值我们可以优选可以提供最 佳的结果的每个因子的水平数。
使用 Minitab 将响应数据选择为包衣耗时，信噪比公式选择为望大，计算得到如下 结果：
表 10 信噪比响应表（望大）

水平
喷液流量 g/min
出风温度℃
包衣液浓度%
进风风量 cfm
1
41.00
39.21
39.43
39.81
2
39.79
39.87
39.87
39.32
3
37.67
39.39
39.17
39.33
Delta
3.32
0.66
0.70
0.49
排秩
1
3
2
4
表 11 均值响应表
水平
喷液流量 g/min
出风温度℃
包衣液浓度%
进风风量 cfm
1
112.33
93.00
94.67
98.67
2
97.67
100.00
99.67
94.67
3
76.67
93.67
92.33
93.33
Delta
35.67
7.00
7.33
5.33
排秩
1
3
2
4
以上数据表明，喷液流量对包衣耗时的信噪比和均值的影响最大，其次是包衣液 的浓度，然后是出风温度和进风风量。由于我们的目标是尽量减少包衣耗时，所以需 要能产生最小均值的因子水平。响应表中的水平平均值表明，当喷液流量为 180g/min， 出风温度为 35℃，包衣液浓度为 25%，进风风量为 2000cfm 时包衣耗时最小。以下的 主效应图确认了这一水平组合的结果。

信噪 比 主效 应图
数据均值

喷 液流量
41

40

信噪比 的均值
39

38
出 风温度

120

150

180 35

40 55

包衣 液浓度 进 风风量
41

40

39

38

15
信噪: 望大

20 25

1500

1700

2000

图 2 信噪比主效应图

110

100

90

均值 的均值
80


喷液流量
均值 主效应图
数据均值


出风温度

120

150

180 35

40 55

110

100

90

80
包衣液浓度 进风风量

15 20

25 1500

1700

2000

图 3 均值主效应图
使用 Minitab 将包衣外观选择为包衣耗时，信噪比公式选择为望大，计算得到如下 结果：
表 12 信噪比响应表（望大）

水平
喷液流量 g/min
出风温度℃
包衣液浓度%
进风风量 cfm
1
14.39
15.22
17.87
16.40
2
16.05
17.87
14.39
17.23
3
17.87
15.22
16.05
14.69
Delta
3.49
2.65
3.49
2.53
排秩
1
3
2
4
表 13 均值响应表
水平
喷液流量 g/min
出风温度℃
包衣液浓度%
进风风量 cfm
1
5.333
6.000
8.000
6.667
2
6.667
8.000
5.333
7.333
3
8.000
6.000
6.667
6.000
Delta
2.667
2.000
2.667
1.333
排秩
1.5
3
1.5
4
以上数据表明，喷液流量对包衣外观的信噪比的影响最大，包衣液浓度的影响次 之，然后是出风温度和进风风量。对于均值，喷液流量和包衣液浓度的影响均等，其 次是出风温度，最后是进风风量。由于我们的目标是尽量增加包衣外观的分值，所以 需要能产生最大均值的因子水平。由于在田口设计中，应使信噪比最大化，所以响应 表中的水平平均值表明，当喷液流量为 180g/min，出风温度为 40℃，包衣液浓度为 15%， 进风风量为 1500cfm 时包衣外观最佳。以下的主效应图确认了这一水平组合的结果。

信噪比 主效应图
数据均值

喷液流量
18

17
16