资源描述
第一部分复习题
一. 名解
蓄积毒性：当较长时间连续给药或给药时间间隔和剂量超过集体清除药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量超过排出的速度和总量的现象，这时药物不能在体内逐渐增加并贮存起来而产生毒性。
选择毒性：一种化学物质只对某种生物产生损害作用而对其它种类生物无害或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。
代偿能力：当机体组织或器官局部发生病变时，病变处功能下降，此时病变外组织通过自身功能加强来弥补病变处功能不足的能力。
绝对致死量（LD100）：或绝对致死浓度，指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。
半数致死量(LD50)：或半数致死浓度，指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。
最小致死量(MLD)：或最小致死浓度，指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。
最大耐受量(MTD)：或最大耐受浓度，指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。
最大无作用剂量(ED0或EC0)：指药物在一定时间内，按一定方式和机体接触，按一定的检查方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。
最小有作用剂量（中毒阈剂量）：是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量。
慢性毒性阈剂量：指长期连续接触药物而出现毒性反应的阈剂量。
急性毒作用带（Zac）：是用药物的半数致死量和急性毒性最小有作用剂量的比值。此值越大，则急性毒性最小有作用剂量和可能引起死亡的剂量的差距就越大，此种药物引起死亡的危险性就越小。
慢性毒作用带(Zch)：是急性毒性最小有作用剂量和长期毒性最小有作用剂量的比值。这一比值越大，表明引起长期毒性中毒的可能性越大；反之，比值越小，引起长期毒性中毒的可能性越小，而引起急性中毒危险性则相对较大。
GLP:《药品非临床安全性研究质量管理规范》。制定的目的是为了提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人民用药安全。GLP的实验范围包括全身毒性试验和其他特殊毒性试验。
SOP：标准操作规程。研究是的技术法规，为了得到准确的实验数据，必须要求准确而且统一的操作。
急性毒性：是指24h内单次或多次大剂量给予某药物所出现的有害作用，亦指机体（人或实验动物）一次性大剂量接受某种药物后所产生的快速而剧烈的中毒反应，包括死亡效应。
3R：
（1） 替代原则（Replacement）:低级动物替代高级动物，小动物替代大动物；组织学实验代替整体实验；分子生物学方法代替动物实验；计算机模拟代替动物实验等。
（2） 减少原则（Reduce）：在保证获得一定数量、精确度的数据的前提下，尽量减少动物使用量。
（3） 优化原则（Refine）：尽量减少非人道程序的影响范围和程度。
脏器系数：指内脏器官重量(g)和体重(kg或100g)的比值。
悉生动物：在无菌动物提上植入一种或树种已知微生物而获得。
无菌动物：指不能检出任何活的微生物和寄生虫的动物。
蓄积系数：多次染毒使半数动物出现相应的（死亡）效应的累积剂量和一次染毒使半数动物出现相应的反应的剂量的比值。K=ED50(n)/ED50(1).
突变作用：是指生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异，其表型变异为不可逆的，这种现象称为突变作用。
移码突变：指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改变。
转换型突变: 指DNA多核苷酸链上的碱基中 ，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的突变。DNA转录时可以引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更。
染色体畸变：是某一个或几个染色体结构或数目发生变化，用光学显微镜可以直接进行观察。包括染色体数目的畸变和染色体结构的畸变。
间接致突变物：有些药物本身不引起突变，必须在体内经过代谢活化后才具有致突变作用，则成为间接致突变物。
二. 问答
1.选择毒性产生的原因？
（1） 物种和细胞学差异。
（2） 不同生物或组织器官对外源性化学物质或其毒性代谢物的蓄积能力不同。
（3） 不同生物或组织器官对外源性化学物质在体内的生物转化过程的差异。
（4） 不同生物或组织器官对外源性化学物质所造成损害的修复能力的差异。
2. 损害作用和非损害作用有哪些特点？
（1） 损害作用的特点：
① 机体的功能形态、生长发育过程受到严重影响，导致寿命缩短
② 机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出
③ 机体维持稳态能力的降低是不可逆的
（2） 非损害作用的特点：
① 不引起机体形态、生长发育和寿命的改变
② 不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代称能力的损伤
③ 在非损害作用中，一切生物学变化都是可逆的，机体和药物停止接触后，不能检出机体维持体内稳态能力的降低，也不致使机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高
3. 损害性反应的类型及其异同？
A型：一过性的，是常用剂量下出现的药理作用的延伸。有可预测性，剂量相关性，发生率高，死亡率低，可通过调整剂量来治疗。
B型：完全异常的反应，不可预测，和剂量无关，发生率低，死亡率高，需停药。
4. 毒性作用常用参数
毒性上限参数：
①绝对致死量LD100或绝对致死浓度LC100
②半数致死量LD50或半数致死浓度LC50
③最小致死量（MLD）或浓度(MLC)
④最大耐受量（MTD）或最大耐受浓度(LD0或LC0)
⑤致死剂量或致死浓度(LD 或LC)
毒性下限参数:
①急性阈剂量或阈浓度
②慢性阈剂量或阈浓度
③最大无作用剂量或浓度
④最小有作用剂量
毒作用带：①急性毒作用带②长期毒作用带
5．LD50测定的意义？
（1）是药物重要特征性参数之一，常被用来判断药物对机体的毒性程度，其数值越大，说明药物越安全
（2）有助于计算其他相关的毒性参数
（3）为药物急性毒性分级依据
（4）为长期毒性试验、特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据
（5）为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索
（6）作为生产过程中的质量监控的检测措施
6. 试述长期毒性试验中反映肝、肾功能的主要血液学指标及其意义。
指标包括：天东门氨酸氨基转移酶（AST）,丙氨酸氨基转移酶（ALT），碱性磷酸酶（ALP），尿素氮（BUN），肌酐（Crea），总蛋白（TP），白蛋白（Alb），血糖（Glu），总胆红素（T-BIL），总胆固醇（T-CHO），肌酸磷酸激酶（CPK），甘油三酯（TG）。其中ALT、AST、Alb、ALP、T-BIL主要为反映肝脏功能的指标，BUN、Crea主要为反映肾脏功能的指标。
意义：
（1）氨基转移酶：又称为转氨酶，在氨基酸的合成和分解中起重要作用。当肝细胞发生炎症或坏死时，肝细胞内的ALT可进入血液导致血清中含量增高，其含量和肝细胞病变程度大致平行，对于判断肝损伤有重要意义；AST，在心肌中含量较高，可用于辅助诊断心肌炎、心肌梗塞等疾病。
（2）总胆红素：在肝胆管阻塞或肝细胞受损的情况下，胆红素会返流入血液出现高胆红素血症而使组织黄染。
（3）碱性磷酸酶：成骨细胞活性增强，肝功能损伤，胆汁淤积时该酶活性升高，而营养缺乏时下降。
（4）尿素氮：指示肾功能损伤、痛风和肌肉损伤等。
（5）乳酸脱氢酶：在不同的组织中存在同工酶根据同工酶谱分析可判断什么组织损或器官出现损伤。
（6）血糖：相关激素水平和腺体功能。
（7）蛋白：包括白蛋白Alb，球蛋白，血红蛋白等。
测定具体蛋白更有指导意义：血清中白蛋白全部由肝细胞制造，具有维持胶体渗透压的功能，当降低至3%时一般会出现全身性水肿；球蛋白由网状内皮系统细胞产生，主要功能是生成抗体，在较多病理情况下可生成过多而使血中球蛋白增高，常见于网状内皮系统增生性疾病等。
（8）电解质：钠，钾，钙，氯，磷酸根离子等，呕吐、腹泻时可丢失；肾衰、脱水、心衰时可增加。
（9）肌酸磷酸激酶：肌肉异常、心肌梗塞和肺循环异常时该酶增高。
（10）R-谷氨酰转肽酶：肝胆疾病指标。
7. 分别叙述基因突变和染色体畸变的类型。
基因突变：指一个染色体的一个或几个基因发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到。类型：
（1） 点突变
① 转换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中 ，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的突变。DNA转录时可以引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更。
② 颠换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变。结果也是多肽链中一个氨基酸的变更。
（2） 移突变码：指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改变。
染色体畸变：是某一个或几个染色体结构或数目发生变化，用光学显微镜可以直接观察到。类型：
（1） 染色体数目的畸变：突变细胞中染色体成整倍的发生变化，以致形成三倍体、四倍体等；也可以不成整倍地增减即形成非整倍体。
（2） 染色体结构的畸变：在诱变因素作用下，染色体从长袖上断下一个断片，叫做断裂，这是造成染色体结构变化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形成缺失、重复、倒位、易位四种畸变。
8. Ames试验的原理及此方法的优缺点。
Ames试验原理：Ames试验是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某药物作用下回复突变为野生型的一种测试方法。组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成野生型，即恢复合成组氨酸的能力，能在缺乏组氨酸的培养基上生长成菌落，通过计数菌落出现数目就可以估算药物诱变性得强弱。检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统，使药物在体外受到和体内类似的氧化活化作用，可测定出间接诱变原。
优缺点：目前公认作为筛选可能有致突变作用的化学药物的一种可靠方法。
优点：Ames试验是利用微生物作为诱变指示剂，它们具有繁殖快、个体数量多以及容易观察检出等特点，而且方法较为敏感、检出率高、试验周期短、费用也较低。
缺点：微生物是单细胞生物，和哺乳动物以及人类有较大差别，比如核结构不同、DNA裸露而且数量少、分子小、对化学诱变原不能进行代谢活化或降解以及缺乏免疫系统等。目前检测系统会加入大鼠的S9检测间接诱变原，但由于微生物本身的自发突变率也高，容易出现假阴性或者假阳性干扰结果。因此，Ames试验可作为初步筛检，最终结论需结合体内实验综合分析。
9. Ames试验常用菌株及其用途。
（1）我国《新药审批办法》中推荐使用TA97、TA98、TA100、TA102为四种标准菌株。
（2）TA97、TA98和TA100菌株均有切除修复突变。
（3）四种标准菌株均有R因子，对氨苄青霉素具有抗药性；另外TA102菌株还有PAQ1质粒，对四环素具有抗药性。
（4）TA97和TA98检测移码突变；TA100检测碱基置换突变；TA102检测碱基置换突变和移码突变。
第二部分复习题
一. 名解
微核：骨髓细胞经致突变作用，其染色体可发生畸变以致断裂。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核要小，故称之微核。
阴栓：鼠于交配后，精液在阴道内凝固，如一白色栓赛堵在阴道中，叫做阴栓。小鼠的阴栓较为牢固，大鼠的易脱落。
胎膜瘤：早期死亡胚胎逐步吸收，既看不到胎鼠外观，也分不清胚胎和胎盘，仅在子宫内膜上隆起如一小瘤，称之为胎膜瘤。
显性致死率：显性致死率（DL，%）=（1-试验组的平均生存胎仔数/阴性对照妊娠鼠的平均生存胎仔数）*100%
程序外DNA合成：正常细胞在有丝分裂过程中，仅在S期进行DNA复制合成。当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在S期以外的时期，这种合成称为程序外DNA合成。
直接致癌物：不经过代谢活化即具有亲电子活性，能和DNA共价结合形成加合物而导致细胞癌变的物质。
间接致癌物：必须经过代谢活化才具有致癌活性。
无声突变：很多情况下，某个碱基的突变并不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸序列并不改变，成为无声突变。
促癌物：本身不具有致癌性，单独作用不诱发肿瘤，但它和致癌物共同作用，或在致癌物作用后反复作用于细胞，可促进启动细胞分裂增殖而发展成为肿瘤。促癌物不引起DNA结构的改变，通过非遗传机制发生作用。
完全致癌物：
接触抑制：
癌基因：能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因。
原癌基因：存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，和病毒癌基因高度相似的DNA序列，也成为细胞癌基因。
病毒癌基因：是一类存在于肿瘤病毒（大多为逆转录病毒）中的能使靶细胞发生恶性转化的基因，根据核算组成分为DNA病毒和RNA病毒。
细胞癌基因：存在于正常的细胞基因组中，和病毒癌基因有同源序列，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基因，当其收到某些条件激活时，结构和表达发生异常，能使细胞发生恶性转化。
核内转录因子：某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，和靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。
抑癌基因：在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用的基因。
生长因子：通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长和增殖的多肽类物质。
细胞凋亡：在某些生理或病理条件下，细胞受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。
免疫球蛋白：B细胞转化为浆细胞后，分泌和抗原特异性结合的蛋白质即为免疫球蛋白。
补体：血清中存在的一组具有酶活性的、不稳定的能帮助抗体溶解靶细胞的一组蛋白质。
免疫应答： 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化、产生免疫效应的过程。
免疫抑制：药物对免疫系统的一种或多个组分的损害，导致免疫功能的低下，即抵抗力下降。
超敏反应：由免疫炎症或其他免疫应答机制所致的组织损伤或功能障碍。
二. 问答
1. 常用于染色体畸变的细胞株及其来源（5种）？
CHO:中国仓鼠卵巢
V79:中国仓鼠肺组织
L5178Y:小鼠淋巴细胞
W138：人体肺组织
人淋巴细胞：人外周血液
2. 果蝇伴性隐性致死试验的原理和结果判定方法？
原理：果蝇伴性隐形致死实验，是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。雄性果蝇X染色体的突变传给F1代雌性果蝇，F1代雌性果蝇为杂合子，不能表达；F1代雌性果蝇又传给F2代雄性果蝇，F2代雄性果蝇为半合性，能表达出来。所以如果亲代雄性果蝇接触药物后X染色体出现隐形致死突变，则F1代雌性果蝇中不表达，而F2代雄性果蝇中因有一半接受乐这个已发生突变的X染色体，结果F2代雄性果蝇比雌性果蝇少了一半。
结果判定方法：记录受试染色体数，给药的和无生育力的雄性数，F2带培养群的数目，每一生殖细胞期检测的带有致死基因的染色体数。求出致死突变率：
致死突变率%=致死管数/受试染色体数*100%
⑴致死突变率大于自然突变率的2倍，并有剂量反应关系时记为阳性，或用适当统计方法确定。
⑵在F2代，有一支培养管中，若雌雄蝇合计有20只以上而未发现有雄蝇者为阳性，反之，有2只以上雄蝇者为阴性。
⑶在F2代，有一支培养管中，若雌雄蝇合计少于20只，或只有一只雄果蝇者为可疑，需观察F3代。
⑷仅存雌雄蝇亲本而无子代者为不育。
3. 啮齿类动物显性致死试验的原理？
显性致死实验是观察哺乳动物生殖细胞染色体损伤的一种方法。生殖细胞在减数分裂期和受精期最易发生突变，突变后失去和异性生殖细胞结合的能力，或者结合后会出现不正常的胚胎，以致造成总着床数减少或早期胚胎死亡及畸胎等现象。
4. 活胎、早期死亡胚胎（包括吸收胚胎）、晚期死亡胚胎的鉴别方法？
活胎：胚胎已完整成形，色鲜红，有自然运动，机械刺激后有运动反应。
早期死亡胚胎：胚胎的大小、外形和色泽可因死亡时间的相对迟早及死后自溶时间的长短变化很大。一般胚胎较小或不明显，胚胎形体较小，外形不完整，各部位发育尚未完全，呈紫红色，无自然动作。
晚期死亡胚胎：胎膜完整成形，有明显胎盘但色泽灰暗，无光泽，无自然运动，机械刺激后无运动反应。
5. 程序外DNA合成试验的基本方法？
选用人淋巴细胞或大鼠肝原代细胞，采用放射自显影方法，受试物至少三种浓度，最高仅对细胞产生轻微毒性或无毒性。在显微镜下计数银粒数，给药组和对照组有统计显著差异，并有浓度效应关系时阳性。
6. SOS显色试验的原理？
通过直接监测DNA受损后的SOS修复反应来检测遗传毒性。SOS显色试验是一种特异性的B-半乳糖苷酶诱导实验。一旦试菌株DNA损伤，组成该系统的RecA蛋白即转化为RecA蛋白水解酶，此酶分解阻遏蛋白质，使受阻遏的SfiA基因去阻遏，并启动lac基因转录翻译，其表达产物为半乳糖苷酶，此酶分解邻硝基苯B-D-半乳糖苷，产生黄色可溶性物质，根据黄色深浅反应损伤程度。
7. 什么是下丘脑-垂体-睾丸（卵巢）轴激素调节？
LH：垂体促黄体激素，和G-蛋白偶合受体结合，刺激间质细胞产生睾酮。
FSH：促卵泡激素，促进支持细胞成熟，形成血-睾屏障，产生一系列调节蛋白和生长因子。
GnRH：促性腺激素释放素，由下丘脑产生。
8. 药物致畸作用的机理？
（1）基因突变
（2）干扰基因表达
（3）干扰核酸功能和有丝分裂：抑制DNA合成；干扰DNA复制，转录和翻译；干扰纺锤体形成并阻碍染色体分离的化合物
（4）营养缺乏和能量不足：维生素、无机盐类
（5）重要酶类被抑制
9. 影响药物致畸的因素？
（1）种属差异和个体差异
① 胚胎发育的遗传特征不同
② 化合物在母体或子体内代谢过程不同
③ 物种胎盘构造差异使化合物透过胎盘屏障的量和速度不同
（2）接触药物的时间
（3）药物作用剂量
（4）药物的理化性质
（5）母体健康
10. 药物致畸试验选择大鼠作为实验动物的优缺点？
优点：自发诱变率低，受精率高，易繁殖，产仔多，代谢和人相近。胎鼠大小适于检查，孕期短，自然流产和死亡率低。
缺点：对药物代谢速率较快，因而对致畸物易感性低，易假阴性。胎盘结构和人有一定差异。
11. 国际癌症研究所对化学致癌物的分类？
第一类：肯定的人类致癌物
第二类，分为A、B两组：1、A组 对人很可能是致癌物：有一定的流行病学证据表明接触此种化学物质可以致癌，不管动物实验资料如何。B组 对人可能是致癌物：流行病学资料不够充分或者缺乏，但动物实验结果充分证明此种化学物质具有致癌性。
第三类：对人的致癌性尚不能确定的化学物：缺乏人类的资料，动物致癌性资料也有限。
第四类：对人类很可能不致癌的化学物：对人及动物的致癌性证据不充分，或根本没有资料可以利用。
IARC 1997年确定的74种肯定的人类致癌物中，除11种为生物和物理因素外，其他63种为化学因素。
12. 化学致癌作用机理？
（1）化学致癌物和DNA形成加合物：许多致癌物是亲电子剂，造成DNA不可逆的损伤（鸟嘌呤加合物，腺嘌呤加合物，胞嘧啶加合物）
（2）化学致癌物的代谢活化：许多化学致癌物并不能直接和DNA共价结合，必须在体内代谢活化后才有能力和靶分子起作用。
13. 化学致癌物代谢的特点？
（1）代谢以氧化过程为主。
（2）代谢活化以肝脏为主（P450酶系肝脏最多）。
（3）代谢酶的活性存在种属、品系和个体差异，个体间可相差30-100倍。
（4）其他代谢途径：例如肾脏、膀胱等含有前列腺素H合成酶，可将2-萘胺激活；可将苯并(a)芘、黄曲霉素B1生成环氧化物。皮肤、肺等含有髓过氧化物酶，可将芳香胺活化。
14. 致突变性和致癌性的关系？
致突变性和致癌性的关系:一方面绝大多数化学致癌物有致突变性。另一方面在致癌物诱发的肿瘤细胞中存在相关的基因突变。基因突变和肿瘤形成的关系：在DNA复制、转录和翻译过程中，如果模板受到损害，蛋白质的氨基酸序列可能会发生改变，从而可能影响蛋白质的正常功能，最终使细胞生长分化失控而致癌。
在很多情况下，某个碱基的突变并不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸序列并不改变，称无声突变 。
有些突变可改变氨基酸的序列，但不影响蛋白质的功能；或者可影响蛋白质的功能，但对细胞的生长和分化不起作用，此种突变并不致癌。和细胞生长和分化有关的基因突变在致癌过程中起关键作用。
并非所有的致突变剂都是致癌物；有些致癌物可能通过非遗传机制致癌，因此用致突变试验预测致癌物有一定的局限性。
15. 恶性转化细胞的特征？
（1） 细胞形态的变化：恶性转化细胞偏大且大小不等，核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比列倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大。核仁和胞浆均由于RNA增多而偏酸性。核分裂多见。
（2） 细胞生长自控能力丧失。
（3） 生活表型的改变：对植物凝集素反应异常；糖酵解方式改变；形成新的特异抗原。
（4） 恶性转化细胞移植于动物体内有形成肿瘤的能力。
16. ras基因活化的主要方式？
（1） 编码区内的突变
（2）插入激活，即在ras基因附近插入一个强启动子或增强子
17. 癌基因活化的机制？
(1) 获得启动子和（或）增强子
(2) 染色体异位
(3) 原癌基因扩增
(4) 点突变:单个碱基的替换
(5) 原癌基因缺失
18. 视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）抑癌机制？
促进细胞分化，抑制细胞增殖，抑制细胞的生长，且定位于细胞核，因而可调节其他基因的转录和表达。能结合并抑制转录因子E-2F，由此导致细胞周期在G1期停滞。
19. P53抑癌机制？
修复DNA损伤，修复失败则导致细胞凋亡；和P21蛋白（激活后抑制）结合；抑制解链酶活性，抑制增殖。
20. 补体系统激活的途径？
其激活途径有三种：经典途径、替代途径和凝集素途径。
21. 细胞因子的功能？
（1） 介导天然免疫应答和效应功能
（2） 免疫调节功能
（3） 调节炎症反应
（4） 刺激造血细胞增殖和分化成熟
（5） 抗肿瘤生长。
22. 适应性免疫应答的基本特征？
（1） 特异性：正对某种抗原产生的抗体或效应细胞发生的免疫应答。
（2） 记忆性：初次接触某种抗原后长期保留对该抗原的“记忆性”，可发生再次免疫应答。
（3） 识别“自己”和“非己”即抗原特异性T淋巴细胞、B淋巴细胞通常对自身正常组织细胞产生天然免疫耐受，对非己抗原性异物产生免疫排斥反应。
23. 药物引起过敏反应的特点？
（1） 反应表现不同于一般毒性反应，组织病变也不同于药物的中毒变化，而是过敏反应性炎症
（2） 通常接触某药物后，经1-2周再次接触该药，反应可再次出现
（3） 和剂量无关或关系甚少，极少剂量进入机体即可致敏，再接触时即可出现症状
（4） 药物过敏反应仅见于少数过敏体质的病人且不易预知
（5） 致敏原可能是药物本身或体内代谢产物或药物制剂中的杂质
（6） 对易产生过敏的药物或过敏性体质的病人，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用，以减少过敏引起的损害
24. 四类过敏反应发生的过程及引起过敏的代表药物？
（1）Ⅰ型 速发型：IgE介导血管和平滑肌反应，靶细胞为嗜碱性粒细胞和肥大细胞。
代表药物：青霉素、普鲁卡因
（2）Ⅱ型 细胞毒型：IgG、IgM/补体或粒细胞介导的靶细胞溶解和吞噬等
代表药物：奎宁、磺胺类
（3）Ⅲ型 免疫复合物型：抗原-抗体复合物/补体介导的组织炎症
代表药物：青霉素类
（4）Ⅳ型 迟发型：TH2细胞介导的浸润性炎症。属细胞免疫，和抗体无关，不需补体参和
代表药物：磺胺类、氯霉素等
第三部分复习题
一. 名解
经典肝小叶：是肝脏的基本结构单位，包括肝细胞板、血窦、毛细胆管、中央静脉和门管区等组成。一个肝小叶单位呈六角形，分为中央区、中间区和周边区。
肝腺泡：是功能肝单位的概念，是以相邻门管区三联分支（门静脉、肝动脉、胆道分支）终末支为中轴，两侧以中央静脉为界。肝腺泡内的血流从中轴流向外周，依血流方向和获得营养物质的先后将肝腺泡分为三个带：带1最靠近血液入口处，带3紧邻终末肝静脉，带2位于两者之间。
真性肝脏毒物：真性肝脏毒物对肝脏的毒性是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性。
体质依赖性肝脏毒物：多为药物，肝毒性主要取决于病人的性状，表现为对药物的反应发生质的变化。
脂肪肝：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5%或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即为脂肪变性或脂肪变，发生脂肪变的肝脏成为脂肪肝。
镇痛性肾炎：长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等。可导致慢性间质性肾炎即镇痛性肾炎。
下丘脑-腺垂体-靶腺轴：在生理状态下，下丘脑、垂体、和靶腺激素的相互作用处于相对平衡状态，形成 下丘脑-垂体-靶腺轴。垂体前叶在下丘脑分泌的释放或抑制激素的调节下分泌相 应的促激素，刺激其靶腺，促进靶腺激素合成和分泌，同时靶腺激素又反作用于下丘脑和垂体，对其相应的激素起抑制或兴奋作用。如下丘脑-垂体- 肾上腺轴、下丘脑-垂体- 甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴等 。
局部毒性：指局部用药后引起的毒性反应。主要指皮肤用药和滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂以及局部作用于直肠和阴道的制剂应用后产生的毒性反应。
药物依赖性：指反复（周期性或连续的）使用某些直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精神药品引起的人体对于药品心理上或生理上的一种依赖状态，表现为一种强迫性或非强迫性的要求连续或定期用药的行为或其他反应。
耐受性:指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。
精神依赖性：又称心理依赖性，是使用某药后使人产生一种愉快和满足的欣快感，并在精神上不能自制反复用药的强烈欲望，驱使用药者周期性或连续用药。
身体依赖性：又称生理依赖性，是指机体对具有依赖性特征的药物经反复使用所造成的一种适应状态，用药者一旦停药，将发生一系列生理功能紊乱，也称为药物戒断综合征。
自然戒断试验：对实验动物（大、小鼠）连续一段时间的给药，开始逐渐增加剂量增至一定剂量以后停止递增，剂量稳定一段时间，然后突然中断给药，然后突然中断给药，定量观察记录动物所出现的戒断症状。和同类代表药相比，按照戒断症状的严重程度判断受试药的依赖性潜力。
催促戒断试验：在较短的时间里以较大剂量、多次递增的方式对动物给予受试药物，然后给予阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反应，若出现吗啡样戒断症状，说明其和吗啡属同类型药物。此法戒断症状发作快、症状重且典型，持续时间短便于观察和比较。此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。
替代试验：研究药物对阿片类药物戒断症状的抑制能力，进而评价药物和阿片类药物身体依赖性特征和强度的类似性。
自限现象：服用吗啡拮抗药能促使病人产生特征性的戒断症候群。戒断症候群在最后一次服药后几小时内（约6h）即开始出现，并在24-48h内达到高峰。虽然其后遗症持续时间较长，但最严重的症状常可在停药后的10天消退。这种现象是一种自动减退的自限现象。
返死性神经病：对有机磷酸酯引起的迟发性神经毒性，表现为选择性损害轴突和树突，病变自神经纤维远端开始，沿轴突向近端发展波及细胞体，形成所谓“返死性神经病”。
二. 问答
1. 试述药物对肝脏毒性的解剖生理学基础。
（1） 肝脏血流量丰富，大约1.5L/min。
（2） 由于肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，门脉系统占总肝血液供应的2/3左右，因此肝脏是暴露于经口服在肠粘膜吸收药物的第一器官。
（3） 肝脏是药物的主要代谢器官，对药物等外源性化合物的代谢不总是解毒，有时可能使肝脏成为毒作用靶器官；另外，也可能干扰内源性代谢途径，最终可能导致毒效应。
（4） 肝血窦（供应肝细胞血液）上的内皮不具有基膜，是有孔的，血液中的药物及某些细胞可直接和肝细胞接触。
（5） 肝脏胆汁分泌也是肝脏损害的易感因素，因为一些外源性化合物经胆汁排泄，肝肠循环明显的化合物暴露在肝脏中的时间会进一步延长。
2. 试述肝腺泡中各组分水平（氧、胆盐、蛋白质、细胞色素P450）的分带特点。
肝腺泡有三个代谢区：
1 带最接近门脉终末支中轴肝细胞，血液成分近动脉血，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗病能力强。3 带距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末支周围区，其肝窦内氧分压最低， 再生力和抵抗力差。2带是1带和3带的过渡区。
（1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布
肝细胞中氧浓度：1 带>2 带>3 带
胆盐浓度：1 带>2 带>3 带
（2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布
1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸的氧化，糖原异生以及胆汁分泌。3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。
3. 试述药物对肝脏损害的类型及常见诱发药物。
（1） 肝坏死（肝细胞死亡）：包括坏死和凋亡。
坏死：一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。细胞肿胀，质膜破裂，细胞碎片形成，局部炎症，肝细胞酶逸出。坏死模式：1、灶状；2 、带状，带1 少，带3 多；3、全腺泡状
凋亡：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程，质膜完整，无炎症反应。
代表药物：对乙酰氨基酚；呋塞米
（2） 脂肪肝：脂质含量超过肝脏湿重的5%或组织学上超过1/3，则为脂肪肝。
肝急性中毒的常见反应。可逆；不引起肝细胞坏死。
代表药物：四环素（急性）；乙醇，甲氨蝶呤（慢性）
（3） 胆汁淤积：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。
原因：胆道系统完整性受损；胆汁形成和分泌障碍
血清胆红素、碱性磷酸酶、5’-核苷酸酶和伽马-谷氨酰转肽酶显著升高
代表药物：红霉素；氯丙嗪；口服避孕药；类固醇激素；次级胆酸
（4） 血管损伤
（5） 纤维化和肝硬变：慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，包绕、重建肝细胞结节。
代表药物：异烟肼、阿尔法- 甲基多巴 通过引起肝坏死最终形成肝硬化
（6） 慢性坏死性肝炎：大多由药物引起，符合体制依赖性肝脏毒物特征。
4. 简述人类肝细胞的类型。（个人觉得题目应该为肝脏细胞，书上没有具体类型，望补充！！）
（1） 肝实质细胞（肝细胞）：是组成肝小叶的主要部分，这类细胞形态较大，数量多（约占整个肝脏细胞的60%），对外来物质具有代谢能力。（肝细胞以中央静脉为中心，呈放射状单行排列成板状，称肝板。）
（2） 肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管。其构成细胞主要包括内皮细胞、库普弗细胞、Ito细胞（贮脂细胞）等。肝细胞和内皮细胞之间几乎无基膜分隔，从而有利于体液和物质在血液和肝细胞之间的交换。这三种细胞的功能：
内皮细胞：在清楚脂蛋白和变性蛋白质方面十分重要，还能分泌细胞因子。
库普弗细胞：是定居在肝脏的巨噬细胞，主要功能是消化和讲解颗粒性物质，也是细胞因子的来源，并可作为抗原递呈细胞。
Ito细胞：在受炎症刺激后发生表型改变，同时是机体储存维生素A的主要部位。
5. 试述真性肝脏毒物和体质依赖性肝脏毒物的特点。
（1） 真性肝脏毒物：肝脏毒性是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性。 真性肝毒物根据机制分为：
直接肝脏毒物：能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网及其他细胞器。
间接肝脏毒物：干扰某些代谢途径或细胞内大分子代谢，由这些代谢紊乱导致细胞结构改变。
（2） 体质依赖性肝脏毒物：多为药物，肝毒性主要取决于病人的性状，表现为对药物的反应发生质 的变化。这类肝脏毒物的肝损害主要表现为胆汁郁积、且仅在小部分接触者中发生，潜伏期的长短不一，和剂量无关，不易在实验室中复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。
6. 试述药物对肾脏毒性的解剖生理学基础。
（1） 肾脏血流十分丰富
（2） 经肾小球滤过的化合物，因肾小管对盐和水的重吸收，在肾小管管腔中北浓缩。外源性化合物在血浆中浓度为无毒，但随尿液的浓缩，可能达到有害浓度，引起肾脏损坏。
（3） 肾小管经常会暴露于较高浓度的毒物中。
（4） 肾脏通过近段和远端小管分泌氢离子作用维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中毒，改变肾单位中尿的pH 。某些原本可溶的药物和毒物，因pH 改变而析出沉淀，损坏肾脏。磺胺类。
（5） 肾脏对外源性化合物也具有一定的生物转化能力。
（6） 外源性化合物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。去甲肾上腺素剂量过大或时间过久，肾血管强烈收缩，肾血流量下降，致少尿、无尿、肾实质损伤。
（7） 肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复合物沉着。肾脏是人体最主要的排泄器官，通过尿的形式将体内代谢废物排泄出去。
7. 试述药物对肾脏损害的类型及常见诱发药物。
（1） 急性肾小管坏死：氨基糖苷类抗生素、两性霉素B 、环孢素A 和造影剂最常见。
（2） 肾小球肾炎和肾病综合征：非甾体抗炎剂、锂盐、含硫基药物最常见。
（3） 间质性肾炎：青霉素、头孢菌素类抗生素、利福平、非甾体抗炎药
（4） 梗阻性肾脏损害：
① 形成尿酸结晶阻塞尿路：噻嗪类利尿药、抗癌药
② 结晶尿、血尿：磺胺类药物
③ 直接损伤：右旋糖酐
④ 钙化性肾功能不全：乙酰唑胺，维生素A和D
⑤ 堵塞：砷化氢
（5） 狼疮样综合征：异烟肼，普鲁卡因胺。
（6） 其他：如锂盐引起肾源性尿崩症
8. 简述引起肾脏机械性阻塞的药物有哪些？
（1） 形成尿酸结晶阻塞尿路：噻嗪类利尿药、抗癌药
（2） 结晶尿、血尿：磺胺类药物
（3） 直接损伤：右旋糖酐
（4） 钙化性肾功能不全：乙酰唑胺，维生素A和D
（5） 堵塞肾小管：砷化氢
9. 简述药物对肾脏毒作用的机制。
（1） 直接肾毒性作用
（2） 免疫反应
（3） 肾小管官腔阻塞
（4） 血流动力学改变
10. 试述肾脏清除功能试验。
肾脏清除功能试验比尿浓缩功能试验、血尿素氮和血浆肌酐试验更具有定量意义，能够反映肾脏的损害程度，是整体肾功能试验中较敏感的有效方法之一，常用的试验有肾小球的滤过率（GFR）测定
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