高尿酸血症与心血管事件.ppt

高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院党爱民党爱民 1951年Gertler等首次提出尿酸与冠心病之间 可能存在复杂的相互作用 近年，升高的血尿酸与心血管疾病之间的关系 又成为新的热点 尿酸独立的危险因素?其他危险因素的标志？抗氧 化-保护作用？研究显示，升高的尿酸与心血管事件发生危险 性相关联，支持血尿酸作为心血管疾病的独立 危险因素的研究占优势问题的提出及研究现状尿酸的代谢及其病理生理作用尿酸的代谢及其病理生理作用尿酸与心血管疾病尿酸与心血管疾病 高尿酸血症与高血压高尿酸血症与高血压 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件氯沙坦干预尿酸代谢研究氯沙坦干预尿酸代谢研究尿酸代谢及其病理生理作用尿酸代谢及其病理生理作用缺血腺苷释放腺苷尿囊素鸟嘌呤次黄苷腺嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤尿酸血流改善嘌呤代谢尿囊酸肾脏清除鸟嘌呤脱氨酶磷酸酶磷酸酶负反馈腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶人 其他种属尿酸氧化酶尿囊素酶尿素乙醛酸尿酸代谢腺嘌呤脱氨酶Benziodarone氯沙坦别嘌呤醇+利尿剂-肠道滤过重吸收尿酸分泌水平尿酸重吸收水平50404010Curr Opin Nephrol Hypertens.2002;11:475-82净效应增加尿酸的排泄尿酸的肾脏处理及氯沙坦的作用机制LosLos尿酸转运的分子机制尿酸转运的分子机制v尿酸尿酸/有机阴离子交换系有机阴离子交换系统：存在于肾小管管腔侧统：存在于肾小管管腔侧刷状缘，与刷状缘，与OHOH-、CICI-及一些组织阴离子有很高及一些组织阴离子有很高的亲和性。负责尿酸的重的亲和性。负责尿酸的重吸收功能，可同时转运多吸收功能，可同时转运多种阴离子。种阴离子。v 尿酸转运蛋白（尿酸转运蛋白（UATUAT）：）：在肾小管上皮及大部分在肾小管上皮及大部分体细胞均有分布，为电压体细胞均有分布，为电压敏感性转运蛋白。特异性敏感性转运蛋白。特异性转运尿酸，转运尿酸，当电压敏感当电压敏感区达到一定电压时，通道区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。开放，尿酸分泌至细胞外。高尿酸血症高尿酸血症定义定义:国外国外 男性男性 390-416390-416 mol/l(6.5-7mg/dl)mol/l(6.5-7mg/dl)女性女性 357 357 mol/l(6.0mg/dl)mol/l(6.0mg/dl)国内国内 男性男性 390390 mol/l(6.5mg/dl)mol/l(6.5mg/dl)女性女性 310310 mol/l(5.2mg/dl)mol/l(5.2mg/dl)高尿酸血症高尿酸血症:与多种传统的心血管危险因素包括老年、与多种传统的心血管危险因素包括老年、男性、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖、胰岛男性、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖、胰岛素抵抗素抵抗/高胰岛素血症综合征等相关联高胰岛素血症综合征等相关联影响因素：利尿剂、饮食、酒精摄入、运动影响因素：利尿剂、饮食、酒精摄入、运动高尿酸血症发生机理及常见原因高尿酸血症发生机理及常见原因生成增加生成增加 高嘌呤饮食高嘌呤饮食 遗传因素遗传因素排泄减少排泄减少 肾脏血流改变肾脏血流改变 肾功能减退肾功能减退滤过率降低滤过率降低 肾功能不全肾功能不全肾小管分泌受抑制肾小管分泌受抑制 剧烈运动、饮酒、禁食剧烈运动、饮酒、禁食 乳酸和酮酸类产生过多乳酸和酮酸类产生过多重吸收增加重吸收增加 容量降低、利尿剂容量降低、利尿剂 .Uric Acid Is Increased in Groups at.Uric Acid Is Increased in Groups at Cardiovascular Risk Cardiovascular Risk Group Mechanism Postmenopausal Women and men Estrogen is uricosuric African Americans Unknown Renal disease Decreases in GFR increases uric acid levels Diuretics Volume contraction promotes urate reabsorption Obesity/insulin resistance Insulin increases sodium reabsorption and is tightly linked to urate reabsorption Hypertension Urate reabsorption increased in setting of increased renal vascular resistance;microvascular disease predisposes to tissue ischemia that leads to increased urate generation(from adenosine breakdown)and reduced excretion(due to lactate competing with urate transporter in the proximal tubule);some hyperuricemic hypertension may be due to alcohol ingestion or lead intoxication Alcohol use Increases urate generation,decreases urate excretion 高尿酸血症的病理生理高尿酸血症的病理生理高尿酸血症的病理生理作用高尿酸血症的病理生理作用高血尿酸可能通过激活高血尿酸可能通过激活RASRAS和和NONO合酶的表达下调，引起合酶的表达下调，引起高血压、肾脏损害和纤维化高血压、肾脏损害和纤维化尿酸促进炎症细胞因子的产生；在粥样硬化斑块内形尿酸促进炎症细胞因子的产生；在粥样硬化斑块内形成结晶，后者又促进局部炎症的发展和斑块的聚集；成结晶，后者又促进局部炎症的发展和斑块的聚集；参与参与AS AS 的发生的发生尿酸促进尿酸促进LDLLDL氧化氧化激活血小板，促进血栓形成激活血小板，促进血栓形成Postulated link between alterations in uric acid Postulated link between alterations in uric acid metabolism and pathophysiology of hypertensionmetabolism and pathophysiology of hypertension Sympathetic outflow Sympathetic outflow HyperinsulinemiaHyperinsulinemiaAltered renal sodium handling Serum uric acidPurine oxidationReactive oxygen speciesAT1receptor activationHypertensive vascular injuryEarly hypertensive nephrosclerosisAngiotensin IIArterial pressureRenal blood flowUric acid excretionPathway for uric acid-mediated vascular SMC proliferationPathway for uric acid-mediated vascular SMC proliferationNuclear Transeription Factors(NF-KB,AP-1)COX2(TXA2)MCP-1PDGF MAP Kinases Erk,p38Inflammation Cell Proliferation Uric acid HyperglycemiaHyperinsulinemiaGlucose-6-PIR3-P-GlycerolNADPHPPRPPurine catabolismHypertriglyceridemiaUric acidXOHyperuricemiaImpairedkidney functionDiuretic treatmentFree radical releaseMembrane damageTissue HypoxiaVascular/endothelial dysfunctionRelease of Cytokines.Cell death(wasting)Hyperuricemia and Heart Failure高尿酸血症与高血压高尿酸血症与高血压流行病学资料流行病学资料高血压病人中，未治疗者高血压病人中，未治疗者2525伴发高尿酸血症，服利尿剂者伴发高尿酸血症，服利尿剂者50%50%伴发高尿酸血症，恶性高血压伴发高尿酸血症，恶性高血压75%75%伴发高尿酸血症伴发高尿酸血症在在1010年随访中，高血尿酸病人发生高血压的危险性较对照组增年随访中，高血尿酸病人发生高血压的危险性较对照组增加加1010倍倍OlivettiOlivetti心脏研究：血清尿酸水平每增加心脏研究：血清尿酸水平每增加1mg/dl1mg/dl，发生高血压，发生高血压的危险增加的危险增加2323，基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立，基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预报因子。预报因子。Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup 研究：高血研究：高血压发病随基础尿酸水平增加而升高，第五分位组（压发病随基础尿酸水平增加而升高，第五分位组（7mg/dl7mg/dl）较）较第一分位组（第一分位组（4mg/dl5.5mg/dlSUA5.5mg/dl者，原发性高血压中占者，原发性高血压中占89%89%，继发性高血，继发性高血压中占压中占30%30%，白大衣高血压和正常对照中为，白大衣高血压和正常对照中为0%0%Hypertens,2003;42:247-252血尿酸水平与高血压类型血尿酸水平与高血压类型P=0.000004P=0.008Hypertens,2003;42:247-252Serum uric acid is plotted against BPSerum uric acid is plotted against BPHypertens,2003;42:247-252P=0.000004P=0.0014Serum uric acid is plotted against GFRSerum uric acid is plotted against GFRHypertens,2003;42:247-252 结论与提示结论与提示 血尿酸与未治疗的青少年血压直接相关，血尿酸与未治疗的青少年血压直接相关，青少年高血压患者中青少年高血压患者中SUA5.5mg/dlSUA5.5mg/dl，高，高 度提示为原发性高血压度提示为原发性高血压 尿酸在原发性高血压的早期发病机理中尿酸在原发性高血压的早期发病机理中 可能起一定作用可能起一定作用尿酸与心血管事件尿酸与心血管事件事件结果事件结果病人病人对照对照P P例数111193高血压(%)22.52.10.001冠心病(%)5.40.50.02无症状的高尿酸血症患者10年预后高尿酸血症与心血管疾病Am J Med 1980;68:401-404高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件NHANES NHANES I I研研究究随随访访13.513.5年年，血血尿尿酸酸每每增增加加1mg/dl1mg/dl，心心血血管管死死亡亡率率增增加加1.481.48倍倍，相相当当于于胆胆固固醇醇升升高高40-40-60mg/dl60mg/dl，经纠正舒张压、体重、应用利尿剂后。，经纠正舒张压、体重、应用利尿剂后。ChicagoChicago心心脏脏研研究究显显示示，高高尿尿酸酸血血症症与与多多种种心心血血管管疾疾病的高死亡率相关。病的高死亡率相关。NHANES IIINHANES III研究研究NHANES IIINHANES III研究结果研究结果显示，显示，伴高尿酸血症的高血压病人伴高尿酸血症的高血压病人发生心脏事件和脑卒中的危险性显著升高发生心脏事件和脑卒中的危险性显著升高 血尿酸水平血尿酸水平6mg/dl6mg/dl是冠心病的独立危险因素；血尿酸水是冠心病的独立危险因素；血尿酸水平平 7mg/dl 7mg/dl是脑卒中的独立危险因素是脑卒中的独立危险因素 Lancet Lancet 1998;352:670-6711998;352:670-671尿酸与心血管事件在成功治疗的高血压病人尿酸与心血管事件在成功治疗的高血压病人病人：接受降压治疗的高血压病人病人：接受降压治疗的高血压病人79787978例例随访：随访：5275152751人年人年(平均平均6.66.6年年)事件：事件：548CVD548CVD事件事件 (183(183致命性，致命性，365365非致命性非致命性)116116非非CVDCVD死亡死亡Hypertens 1999;34:144-150尿酸分位%按尿酸分位分层，年龄性别调整的心血管事件发生率8.983.368.543.1610.932.2313.263.55男性：Q1：0.333;Q2:0.334-0.387;Q3:0.388-0.446;Q4 0.447(mmol/l)女性：Q1：0.262;Q2:0.263-0.309;Q3:0.310-0.369;Q4 0.370(mmol/l)事件每千人年Hypertens 1999;34:144-150Cox 回归分析：心血管疾病HR 结论结论 心血管事件与血尿酸水平呈显著的正相关，危险度达心血管事件与血尿酸水平呈显著的正相关，危险度达1.221.22（在血肌酐、体重指数、利尿药等因素调整后）。（在血肌酐、体重指数、利尿药等因素调整后）。在治疗过程中尽管血压已得到较好控制，但血尿酸水平与心在治疗过程中尽管血压已得到较好控制，但血尿酸水平与心血管事件呈显著的直接相关。血管事件呈显著的直接相关。设计：随机临床试验中队列研究设计：随机临床试验中队列研究病人：病人：43274327例，例，6060岁，岁，男或女性，男或女性，ISHISH 随机分配到安慰剂或氯噻酮组随机分配到安慰剂或氯噻酮组主要事件：任何心血管事件主要事件：任何心血管事件638638、冠心病、冠心病290290、脑卒、脑卒 中中243243、死亡、死亡403403目的目的:评价尿酸是否为心血管事件的独立危险因素评价尿酸是否为心血管事件的独立危险因素 利尿剂治疗导致的血尿酸改变是否削弱降压治利尿剂治疗导致的血尿酸改变是否削弱降压治 疗的益处疗的益处J Hypertens 2000;18:1149-1154SHEP 尿酸、利尿剂治疗和心血管事件血尿酸基线水平与心血管事件、冠心病、卒中及全因死亡的关系血尿酸血尿酸事件事件发生率发生率/千人年千人年调整的模型调整的模型A调整的模型调整的模型B心血管事件心血管事件I15532.711II14734.51.05(0.84-1.31)1.04(0.82-1.31)III16838.11.22(0.98-1.52)1.28(1.01-1.61)IV16841.11.32(1.06-1.64)1.32(1.03-1.69)P值值0.020.0060.009冠心病冠心病I6413.011II7216.31.23(0.88-1.73)1.28(0.91-1.82)III7917.11.40(1.00-1.94)1.44(1.01-2.05)IV7517.51.41(1.01-1.97)1.43(0.98-2.08)P值值0.070.0310.048模型A：调整年龄，性别和种族；模型B：调整年龄，性别和种族及其他危险因素男:Q1:0.08-0.29;Q4:0.40-0.67mmol/l女:Q1:0.08-0.24;Q4:0.34-0.61 67mmol/l血尿酸事件发生率/千人年调整的模式A调整的模式B卒中I7114.511II5412.20.84(0.59-1.20)0.80(0.55-1.16)III6213.50.96(0.68-1.36)0.99(0.69-1.42)IV5613.00.92(0.65-1.31)0.85(0.57-1.28)P值0.670.810.91全原因死亡I10520.911II11425.11.21(0.93-1.58)1.26(0.96-1.66)III9219.51.00(0.75-1.32)1.01(0.75-1.37)IV9220.91.05(0.79-1.40)1.05(0.77-1.44)P值0.610.960.67血尿酸基线水平与心血管事件、冠心病、卒中及全原因死亡的关系血尿酸的变化值与心血管事件、冠心病、卒中和全因死亡率的关系(A模型)分组心血管事件HR（95%CI）冠心病HR（95%CI）卒中HR（95%CI）全原因死亡HR（95%CI）安慰剂组，尿酸增高0.06mmol/l(1年)(n=1543)1111安慰剂组，尿酸增高0.06mmol/l(1年)(n=296)1.02(0.71-1.46)1.08(0.63-1.83)0.92(0.52-1.61)1.09(0.69-1.71)治疗组，尿酸增高0.06mmol/l(1年)(n=985)0.60(0.46-0.79)0.56(0.37-.85)*0.56(0.37-0.84)1.06(0.79-1.42)治疗组，尿酸增高 0.06mmol/l(1年)(n=942)0.70(0.54-0.91)0.96(0.67-1.39)0.58(0.38-0.88)0.98(0.71-1.34)*HR=0.58(0.37-0.92)vs 治疗组和SUA增高0.06mmol/l 结论结论 尿酸是老年尿酸是老年ISHISH心血管事件的独立危险因素心血管事件的独立危险因素 调整基线尿酸及其他混杂因素后，血尿酸增调整基线尿酸及其他混杂因素后，血尿酸增 高高 0.060.06mmol/l mmol/l 组组较较0.060.06mmol/l mmol/l 组组发发生生冠冠 心心病病的的相相对对危危险险性性显著增加，与安慰剂组相似显著增加，与安慰剂组相似,即治疗的保护作用削弱。即治疗的保护作用削弱。血尿酸是冠心病死亡率的独立预报因子血尿酸是冠心病死亡率的独立预报因子研究对象：研究对象：1017 CAD1017 CAD（经造影证实）（经造影证实）平均年龄平均年龄6262岁岁随访：平均随访：平均2.22.2年年结果：血尿酸升高是冠心病总死亡率的结果：血尿酸升高是冠心病总死亡率的 独立危险因素独立危险因素 Am J Cardiol 2002;89:12-17尿酸分位与冠心病患者生存情况Q1:357-422 mol/lQ4:422 mol/lUric acid quartileFully adjusted hazard ratio95%CIP=0.225P=0.131P=0.012血尿酸与冠心病患者总死亡率Q1:357-422mol/l，Q4:422 mol/l尿酸是尿酸是2 2型糖尿病患者脑卒中的强预报因子型糖尿病患者脑卒中的强预报因子研究对象：研究对象：1017 1017 例例(男性男性551551，女性，女性466)2466)2型糖尿病病人，型糖尿病病人，45456464岁岁随访：随访：7 7年年主要事件：主要事件：3131例致命性脑卒中；例致命性脑卒中；114114例例(55(55男性，男性，5959女女性性)发生致命或非致命脑卒中发生致命或非致命脑卒中结论：高尿酸血症是强的结论：高尿酸血症是强的2 2型糖尿病病人脑卒中的预报型糖尿病病人脑卒中的预报因子，其预报效应独立于其他危险因素因子，其预报效应独立于其他危险因素Stroke 1998;29:635-639尿酸分位血尿酸与脑卒中事件高尿酸增加7年随访的NIDDM患者卒中发生的HR调整调整HRHR95%CI95%CI未调整1.931.30-2.86年龄、性别、吸烟、胆固醇、高血压调整调整1.741.16-2.61年龄、性别、吸烟、胆固醇、高血压和其他危险因素调整调整1.911.24-2.94%脑卒中发生率*血尿酸与致命和非致命脑卒中Q1143umol/lQ4357umol/l血尿酸与心血管疾病和死亡危险：血尿酸与心血管疾病和死亡危险：Framingham Framingham 心脏研究心脏研究目的目的 评价血尿酸与冠心病发生率、评价血尿酸与冠心病发生率、心血管疾病死亡、全因死亡心血管疾病死亡、全因死亡研究对象研究对象 6763 6763 例例 Framingham Framingham 心脏研究心脏研究 入入 选者选者 平均年龄平均年龄4747岁岁 Ann Intern Med 1999;131:7-13血尿酸与心血管疾病和死亡危险：血尿酸与心血管疾病和死亡危险：Framingham Framingham 心脏研究心脏研究主要观察：基线血尿酸、并根据尿酸分位每千人年的事主要观察：基线血尿酸、并根据尿酸分位每千人年的事件发生率件发生率随访：随访：117376117376人年人年主要事件：主要事件：617617冠心病事件、冠心病事件、429429心血管疾病死亡、心血管疾病死亡、14601460全因死亡全因死亡 结果 男性，调整年龄后，升高的尿酸水平与上述事件无明显相关 女性，调整年龄后，血尿酸预示冠心病（P=0.002)、心血管病死亡(P=0.009)、全因死亡发生(P=0.03)；调整其他危险因素后，血尿酸与上述事件的联系无显著性血尿酸与心血管疾病和死亡危险：Framingham 心脏研究血尿酸与心血管疾病和死亡危险：血尿酸与心血管疾病和死亡危险：Framingham Framingham 心脏研究心脏研究结论结论 血血尿酸与冠心病、心血管疾病死亡、全因死亡可能无因果联尿酸与冠心病、心血管疾病死亡、全因死亡可能无因果联系，与上述事件的任何关联可能是由于尿酸与其他危险因素系，与上述事件的任何关联可能是由于尿酸与其他危险因素的联系所致的联系所致 痛风与冠心病：痛风与冠心病：Framingham Framingham 心脏研究心脏研究研究对象：研究对象：5209 Framingham 5209 Framingham 研究对象研究对象主要观察：冠心病事件主要观察：冠心病事件研究结果：研究结果：2 2年痛风发病率男性是女性的年痛风发病率男性是女性的6 6倍，其发病与年龄无关；倍，其发病与年龄无关；男性，调整其他危险因素后痛风是冠心病事件的独立危男性，调整其他危险因素后痛风是冠心病事件的独立危险因子；女性，痛风与冠心病事件之间无明显关联险因子；女性，痛风与冠心病事件之间无明显关联血尿酸与慢性心衰病人的生存率研究血尿酸与慢性心衰病人的生存率研究研究人群研究人群 112 112 例例CHFCHF病人，病人，LVEF 26LVEF 2615%15%，NYHA 2.7 NYHA 2.7 0.80.8 182 182例例CHFCHF病人，病人，LVEF 32LVEF 3215%15%，NYHA 2.7 NYHA 2.7 0.90.9主要观察主要观察 血尿酸水平与预后的关系血尿酸水平与预后的关系研究结果研究结果 高血尿酸水平是中、重度心力衰竭病人预后差高血尿酸水平是中、重度心力衰竭病人预后差的强独立危险因素；血尿酸与的强独立危险因素；血尿酸与CHFCHF病人的生存率呈等级关病人的生存率呈等级关系系Kaplan-Meier survival plot for 182 patients with Kaplan-Meier survival plot for 182 patients with CHF CHF Circulation 2003;107:1991-7The graded relationship between serum UA(The graded relationship between serum UA(mol/l)and mol/l)and survival plot and hazard ratios in 294 CHF patientssurvival plot and hazard ratios in 294 CHF patientsCirculation 2003;107:1991-7P=0.016P0.0001P0.0001LIFELIFE研究中血尿酸对心血管结果的影响研究中血尿酸对心血管结果的影响研究人群：研究人群：LIFELIFE研究人群研究人群研究方法：用研究方法：用Cox Cox 回归分析血尿酸和治疗与主要联合终点回归分析血尿酸和治疗与主要联合终点（心血管死亡、致死或非致死性（心血管死亡、致死或非致死性MIMI、致死或非致死性脑卒中、致死或非致死性脑卒中的关系的关系 结果结果整个人群中，基础血尿酸与心血管事件增加呈显著相关整个人群中，基础血尿酸与心血管事件增加呈显著相关HR=1.024(95%CI1.017-1.032)per10HR=1.024(95%CI1.017-1.032)per10 mol/l,P0.0001);mol/l,P0.0001);性别性别亚组分析，女性呈显著性，男性未达显著性；调整亚组分析，女性呈显著性，男性未达显著性；调整FRSFRS后，整个人后，整个人群及男性亚组未达显著性，女性亚组仍呈显著性；群及男性亚组未达显著性，女性亚组仍呈显著性；相对基线研究结束时血尿酸增加，阿替洛尔组明显高于氯沙坦组相对基线研究结束时血尿酸增加，阿替洛尔组明显高于氯沙坦组（44.4 44.4 72.5 72.5 mol/l vs.17.0 mol/l vs.17.0 69.8 69.8 mol/l mol/l）；）；整个人群中，血尿酸作为随时间变化的协变量，与心血管事件呈整个人群中，血尿酸作为随时间变化的协变量，与心血管事件呈强显著相关；氯沙坦对血尿酸的影响，可解释其对联合终点效应强显著相关；氯沙坦对血尿酸的影响，可解释其对联合终点效应的的29%29%；女性较男性具有更强的相关性（；女性较男性具有更强的相关性（P0.0001P0.0001，P=0.0658)P=0.0658)；Serum uric acid and cardiovascular risk Serum uric acid and cardiovascular risk On treatmentBaselineSerum uric acid by treatment Serum uric acid by treatment SUA mol/LTime,yearsOverall population n=9193Hieggen A et al Kidney Int 2004;65P0.0001LosartanAtenololSUA mol/L Time,years Serum uric acid by treatment and gender27530032535037540042545023456 Men n=4230275300325350375400425450156 Women n=4963P0.0001 P0.0001Atenolol LosartanSUA mol/LHieggen A et al Kidney Int 2004;65AtenololLosartan10Time,years234 结论与启示结论与启示LIFELIFE研究，在平均研究，在平均4.84.8年的随访中，氯沙坦治疗对血尿酸增加年的随访中，氯沙坦治疗对血尿酸增加的减弱效应，解释其对联合终点效应的的减弱效应，解释其对联合终点效应的29%29%；血尿酸与心血管；血尿酸与心血管事件的联系，女性较男性强。事件的联系，女性较男性强。迄今，尚无研究显示，其他抗高血压治疗在降低心血管病发迄今，尚无研究显示，其他抗高血压治疗在降低心血管病发病率和死亡率方面明确优于传统的降压药利尿剂和病率和死亡率方面明确优于传统的降压药利尿剂和 -受体阻受体阻滞剂；而滞剂；而LIFELIFE研究的结果，可能部分归功于其降低尿酸的独研究的结果，可能部分归功于其降低尿酸的独特特征；特特征；LIFELIFE研究也是第一个提示在高血压的治疗中，降低血尿酸水研究也是第一个提示在高血压的治疗中，降低血尿酸水平与有益的临床结果相关联的研究。平与有益的临床结果相关联的研究。小小 结结 (一一)一些研究中未能发现上述尿酸与心血管事件的关联独立一些研究中未能发现上述尿酸与心血管事件的关联独立于其他危险因素之外，血尿酸增高作为独立的心血管病于其他危险因素之外，血尿酸增高作为独立的心血管病危险因素尚存在争议危险因素尚存在争议尿酸可能通过与其他心血管危险因素相互作用，引起心尿酸可能通过与其他心血管危险因素相互作用，引起心血管疾病的发生和发展。正是由于存在着上述密切联系，血管疾病的发生和发展。正是由于存在着上述密切联系，在研究中观察到的尿酸水平与心血管疾病的关系可能代在研究中观察到的尿酸水平与心血管疾病的关系可能代表一种附带现象，反映尿酸与其他危险因素之间复杂的表一种附带现象，反映尿酸与其他危险因素之间复杂的相互作用；要建立尿酸作为一种相互作用；要建立尿酸作为一种“独立的独立的”心血管危险心血管危险因素的概念尚需进一步研究因素的概念尚需进一步研究小小 结结 (二二)流行病学和临床研究结果证实了血尿酸增高与心血管疾流行病学和临床研究结果证实了血尿酸增高与心血管疾病相关联，且支持血尿酸作为心血管疾病的独立危险因病相关联，且支持血尿酸作为心血管疾病的独立危险因素的研究占优势素的研究占优势尽量避免使用升高血尿酸的药物；尽量避免使用升高血尿酸的药物；对于伴高尿酸血症的病人选用能降低血尿酸的药物对于伴高尿酸血症的病人选用能降低血尿酸的药物待解决问题待解决问题尿酸致心血管疾病的作用机制尿酸致心血管疾病的作用机制大规模的前瞻性降尿酸干预治疗临床试验，确定大规模的前瞻性降尿酸干预治疗临床试验，确定“降尿降尿酸治疗降低心血管事件的因果关系酸治疗降低心血管事件的因果关系”，进一步证实尿酸，进一步证实尿酸作为心血管事件的独立危险因素作为心血管事件的独立危险因素科素亚对原发性高血压伴科素亚对原发性高血压伴高尿酸血症患者的干预研究高尿酸血症患者的干预研究研究背景研究背景高尿酸血症是原发性高血压病人常见的代谢紊乱现象，在无高尿酸血症是原发性高血压病人常见的代谢紊乱现象，在无并发症的原发性高血压病人中高尿酸血症患病率约为并发症的原发性高血压病人中高尿酸血症患病率约为25%-25%-30%30%高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严格的临床试验验氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响证其对血尿酸水平的影响研究目的研究目的观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血尿酸水平的影响高血压患者血尿酸水平的影响 比较氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性比较氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者的降压疗效高血压患者的降压疗效 研究对象与方法研究对象与方法 研究对象研究对象 入选标准入选标准 1 1）1-21-2级原发性高血压患者（级原发性高血压患者（1999WHO1999WHO标准）标准）SBP140-159SBP140-159和和/或或DBP90-109 mmHgDBP90-109 mmHg 2 2）男女不限，年龄）男女不限，年龄 1818岁岁 3 3）高尿酸血症）高尿酸血症 男性：男性：SUASUA 390390 mol/lmol/l；女性；女性 310310 mol/lmol/l 排除标准排除标准 1 1）各类继发性高血压）各类继发性高血压 2 2）近期痛风发作者及近）近期痛风发作者及近2 2年内曾患肾结石的患者年内曾患肾结石的患者 3 3）近近3 3月月内内有有充充血血性性心心力力衰衰竭竭、脑脑卒卒中中、TIATIA、不不稳稳定定心心绞绞痛痛或或心心肌梗死病史肌梗死病史 4 4）房房颤颤、心心动动过过缓缓（HR50HR11mmol/l11mmol/l）试验设计试验设计 随机、双盲双模拟、平行对照试验随机、双盲双模拟、平行对照试验 试验分四个阶段：试验分四个阶段：筛选期筛选期1 1周周 单盲安慰剂洗脱期单盲安慰剂洗脱期2 2周周 治疗期治疗期4 4周周 剂量调整期剂量调整期4 4周周 -2W04W8WL 50mg/d Irb 150mg/dL 100mg/d Irb 300mg/dif BP not well controlledplacebo-3Wscreening试验流程图L:氯沙坦；Irb:伊贝沙坦观察项目观察项目 询问病史、体格检查询问病史、体格检查 血压、心率观察血压、心率观察 测定血清尿酸浓度，肝功能、肌测定血清尿酸浓度，肝功能、肌 酐、脂酐、脂 、糖、电解质浓度、糖、电解质浓度 研究结果研究结果筛选约筛选约600600例病人例病人351351病人进入随机（病人进入随机（LosLos：176176；IrbIrb：175175）325325合格的病人完成试验合格的病人完成试验（LosLos：162162；IrbIrb：163163）Characteristics Losartan Irbesartan N 162163Sex(Male/Female)94/6894/69Age(years)57.9 11.556.2 12.0Weight(kg)73.6 10.573.1 10.8BMI(kg/m2)26.6 2.9926.3 2.8SiSBP SiDBP 151.4 11.1150.5 11.892.0 7.192.2 7.6Heart rate(bmp)73.8 7.175.2 6.9 Serum uric acid 430.9 75.2430.5 84.6BS(mmol/l)5.6 1.15.6 1.2Tcho(mmol/l)5.4 1.15.4 1.0TG(mmol/l)2.0 1.21.9 1.1HDL(mmol/l)1.3 0.31.3 0.14BK(mmol/l)4.2 0.44.3 0.4Values are expressed as mean SD,(p 0.05)Baseline characteristics of the two study groups Serum urate(mol/LSerum uric acid at baseline and treament week 4 and 8P0.0001P=NSP0.0001P0.0001Change of serum uric acid from baselineChange of serum uric acid from baseline mol/l9080706050403020100Week 4Week 8TIMELosIrb 7979.9 SUA P0.0001P0.0001SiSBP(mmHg)SiSBP at baseline and treatment week4 and 8P0.0001P0.0001P=NSP=NSP=NSSiDBP(mmHg)SiSBP at baseline and treatment week4 and 8P=NSP=NSP=NSP0.0001P0.0001结结 论论氯沙坦与伊贝沙坦显著降低伴高尿酸血症的轻、中度原氯