第十三章心功能不全.doc_咨信网zixin.com.cn

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<p>总字数：24,588     图：6     表：2 第十三章  心功能不全第一节心功能不全的病因与诱因一、心功能不全的病因二、心功能不全的诱因第二节  心力衰竭的分类一、按心力衰竭的发生部位分类二、按心肌收缩与舒张功能障碍分类三、按心输出量的高低分类第三节心功能不全时机体的代偿一、神经-体液调节机制激活二、心脏本身的代偿反应三、心脏以外的代偿第四节心力衰竭的发生机制一、正常心肌舒缩的分子基础二、心肌收缩功能降低三、心肌舒张功能障碍四、心脏各部分舒缩活动不协调第四节心功能不全时临床表现的病理生理基础一、心输出量减少二、静脉淤血第五节心功能不全防治的病理生理基础一、防治原发病及消除诱因二、调整神经-体液系统失衡及干预心室重塑三、减轻心脏的前、后负荷四、改善心肌的收缩和舒张性能五、改善心肌的能量代谢第十三章  心功能不全心脏的泵功能包括舒张期充盈和收缩期射血两个方面，心室前负荷（preload）、心室后负荷（afterload）、心肌收缩性(myocardial contractility)和心率(heart rate)是影响心输出量（cardiac output)的基本因素。生理条件下，心脏的泵血量能够适应机体不同水平的代谢需求，表现为心输出量可随机体代谢率的升高而增加，称为心力储备（cardiac reserve）。在各种致病因素作用下，心脏的舒缩功能发生障碍，使心输出量绝对或相对减少，即血泵功能降低，以至不能满足组织代谢需求的病理生理过程或综合征称为心力衰竭 (heart failure)。心功能不全(cardiac insufficiency)包括心脏泵血功能受损但处于完全代偿阶段直至失代偿的全过程，而心力衰竭则是指心功能不全的失代偿阶段，患者有心输出量减少和肺循环或体循环淤血的症状和体征，两者在本质上是相同的，只是在程度上有所区别，在临床实践中二者往往通用。随着对心血管疾病治疗方法的改进和人口寿命的延长,心力衰竭的患病率逐年增加，特别是在60岁以上的人群中心力衰竭的患病率明显升高。在美国每年约有40万新增加的心力衰竭患者，65岁以上的老年人口中有6%～10%受到心力衰竭的困扰。我国近年的调查结果表明，恶性肿瘤、脑血管病、心脏病已为城镇居民的前三位死因。据世界卫生组织预测，至2020年以心力衰竭及脑卒中为代表的心、脑血管病将成为全球第一位的致死和致残原因，心力衰竭的防治已成为关系人口健康的重要公共卫生问题。第一节心功能不全的病因与诱因一、心功能不全的病因心功能不全是多种心血管疾病发展到终末阶段的共同结果（common end point）,其发生主要是通过心肌受损或心脏负荷过重两个始动环节而使心脏的泵血功能降低（表13-1）。   （一）心肌舒缩功能障碍因心肌本身的结构性或代谢性损害引起受累心肌舒缩性能降低，称为心肌衰竭（myocardial failure）。例如，在心肌梗死、心肌炎和心肌病时，心肌细胞出现变性、坏死及组织纤维化等形态结构改变，导致心肌舒缩性能降低。而心肌缺血、缺氧和严重的维生素B1缺乏等首先引起心肌能量代谢障碍，久之亦合并有结构异常，导致心脏泵血能力降低。某些药物和酒精亦可以损害心肌的代谢和结构，抑制心肌舒缩功能。   （二）心脏负荷过重心脏的前负荷是指心脏收缩前所承受的负荷，相当于心室舒张末期容量，又称容量负荷(volume load)。后负荷是指心室射血所要克服的阻力，即心脏收缩时所承受的阻力负荷，又称压力负荷（pressure load）。心室长期工作负荷过重，心肌发生适应性改变，以承受增高的工作负荷，维持相对正常的心输出量，但这种长期的适应性代偿最终会导致心肌舒缩功能降低。 1．容量负荷过重  左心室容量负荷过度主要见于二尖瓣或主动脉瓣关闭不全；右心室容量负荷过度主要见于室间隔缺损、三尖瓣或肺动脉瓣关闭不全。严重贫血、甲状腺功能亢进及动-静脉瘘等高动力循环状态时，左、右心室容量负荷都增加。 2．压力负荷过重  左心室压力负荷过度主要见于高血压、主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄等；右室压力负荷过度主要见于肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄和肺源性心脏病。血黏度明显增加时，左、右心室压力负荷都有所增加。表13-1  常见心力衰竭的病因心肌舒缩功能障碍心脏负荷过重心肌损害心肌代谢障碍容量负荷过重压力负荷过重心肌梗死缺血瓣膜关闭不全高血压心肌炎缺氧室间隔缺损主动脉缩窄心肌病维生素B1缺乏严重贫血主动脉瓣狭窄心肌纤维化甲状腺功能亢进肺动脉高压药物毒性动-静脉瘘肺源性心脏病目前在发达国家，冠心病引起的心力衰竭已占心力衰竭总数的50％～70％，人口老龄化以及急性心肌梗死后尽早再灌注干预使存活患者的数量增加，但心力衰竭的人数也明显增加。我国在20世纪80年代前，瓣膜性疾病是引起心力衰竭的第一位原因。当前，冠心病和高血压已成为引起心力衰竭的主要因素。二、心功能不全的诱因据统计，临床上90%以上心力衰竭的发生都是在心功能不全基本病因的基础上由某些因素诱发的。概括而言，凡是能增加心脏负担，使心肌耗氧量增加和/或供血供氧减少的因素皆可能成为心力衰竭的诱因。常见的心力衰竭诱因有： (一)感染各种感染是心力衰竭最常见的诱因，如心内膜感染、泌尿道感染，特别是呼吸道感染。感染诱发心力衰竭的机制主要有：①发热时交感神经兴奋，代谢率升高增加心肌耗氧量；②心率加快使心脏舒张期缩短，心肌供血供氧减少；③致病微生物及其产物可以直接损伤心肌；④如果合并呼吸道病变，如支气管痉挛、黏膜充血、水肿等，使肺循环阻力增大，右心室负荷加重。（二）水、电解质代谢和酸碱平衡紊乱 1．过量、过快输液可使血容量增加，加重心脏前负荷而诱发心力衰竭，对于老年患者及原有心功能损伤者应特别注意。 2．高钾血症和低钾血症易引起心肌兴奋性、传导性、自律性的改变，导致心律失常而诱发心力衰竭。 3．酸中毒主要是通过干扰心肌钙离子转运而抑制心肌的收缩性。（三）心律失常心律失常尤其是快速型心律失常，如室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动等可诱发和加重心力衰竭。因为心率增快可使心肌耗氧量增加；亦可使舒张期缩短，一方面减少冠脉供血，另一方面引起心室充盈不足，心输出量降低。此外，快速型心律失常引起的房、室收缩不协调，也可因心输出量下降而诱发心力衰竭。缓慢型心律失常，如高度房室传导阻滞等，当每搏心输出量的增加不能弥补心率减少造成的心输出量降低时可诱发心力衰竭的发生。（四）妊娠与分娩妊娠与分娩可诱发心力衰竭，尤其在心力储备降低的妇女。这是因为：①妊娠期血容量增加，至临产期可比妊娠前增加20％以上，且血浆容量增加超过红细胞数量的增加，因此易出现稀释性贫血及心脏负荷加重；②妊娠特别是分娩时疼痛、精神紧张，使交感-肾上腺髓质系统兴奋，心率增快，一方面使心肌耗氧量增加。另一方面，造成冠脉供血不足，导致心肌缺氧；③外周小血管收缩，循环阻力升高，心脏压力负荷增大。除上述常见的心力衰竭诱因外，劳累、气温变化、情绪波动、洋地黄中毒、外伤与手术等均可加重心脏负荷，诱发心力衰竭。第二节  心力衰竭的分类按照心肌受损的部位、发生速度、病变程度和舒缩特性，心力衰竭有多种分类方法。一、按心力衰竭的发生部位分类 1．左心衰竭（left heart failure）  常见于冠心病、高血压病、主动脉（瓣）狭窄及关闭不全等（表13-2）。由于左心室充盈和射血功能障碍，导致左室泵血功能下降，继之左心房压力增高，血液由肺静脉回流到左心受阻。在心输出量下降的同时，以肺循环淤血、肺水肿为特征。 2．右心衰竭（right heart failure）  常见于肺部疾患引起肺微循环阻力增加，如缺氧引起肺小血管收缩和慢性阻塞性肺疾病；也可见于肺大血管阻力增加，如肺动脉狭窄、肺动脉高压及某些先天性心脏病（如法洛四联征和房室间隔缺损）。由于右心室负荷过重，不能将体循环回流的血液充分输送至肺循环，临床上以体循环淤血、静脉压升高，下肢甚至全身性水肿为特征。表13-2  按心力衰竭的部位分类及常见病因左心衰竭右心衰竭全心衰竭左室心肌梗死右室心肌梗死左心衰竭合并右心衰竭高血压病肺动脉高压心肌病瓣膜性疾病（主动脉瓣狭窄和关闭不全、二尖瓣关闭不全）瓣膜性疾病（二尖瓣狭窄）心肌炎心肌病慢性阻塞性肺疾病贫血心肌炎肺栓塞动-静脉瘘细菌性心内膜炎肺动脉狭窄 3．全心衰竭（whole heart failure）  左、右心室同时或先后发生衰竭，称为全心衰竭。可见于病变同时侵犯左、右心室，如心肌炎、心肌病等；亦可以由一侧心力衰竭波及另一侧演变而来。例如，左心衰竭导致肺循环阻力增加，久之发生右心衰竭。二、按心肌收缩与舒张功能障碍分类 1．收缩性心力衰竭（systolic heart failure）  指因心肌收缩功能障碍而致泵血量减少而引起的心力衰竭，临床标志是左室射血分数减少，常见于冠心病和心肌病等。 2．舒张性心力衰竭（diastolic heart failure）  是指在心室收缩功能正常的情况下，心室松弛性和顺应性减低，使左心室舒张和充盈能力减弱，需充盈压高于正常水平才能使心室达到正常的充盈量，患者也可出现肺循环或体循环瘀血的临床综合征。近年来，舒张性心力衰竭日益受到关注，常见于高血压伴左室肥厚、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄、缩窄性心包炎等。在心功能不全的早期，患者的心脏受损可能以单纯的收缩或舒张功能减退为主。当心脏损伤发展到一定阶段，心肌收缩和舒张功能障碍常同时并存。例如，高血压性心脏病早期可以只有心室充盈量减少，但随着心肌的代谢、功能和结构改变，最终会发展成收缩和舒张功能障碍。三、按心输出量的高低分类 1．低输出量性心力衰竭（low output heart failure）  患者的心输出量低于正常群体的平均水平，常见于冠心病、高血压病、心脏瓣膜性疾病及心肌炎等引起的心力衰竭。 2．高输出量性心力衰竭（high output heart failure）  主要见于严重贫血、妊娠、甲状腺功能亢进症、动-静脉瘘及维生素B1缺乏症等。上述疾病时因血容量扩大或循环速度加快，静脉回流增加，心脏过度充盈，代偿阶段其心输出量明显高于正常，处于高动力循环状态。由于心脏容量负荷长期过重，供氧相对不足，能量消耗过多。一旦发展至心力衰竭，心输出量较心力衰竭前（代偿阶段）有所下降，不能满足上述病因造成的机体高水平代谢的需求，但患者的心输出量仍高于或不低于正常群体的平均水平，故称为高输出量性心力衰竭。此外，按心力衰竭发生的速度，又可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。临床上亦常按心力衰竭的严重程度进行分类。当心功能不全特别是慢性心功能不全时，由于钠、水潴留和血容量增加，患者出现心腔扩大，静脉淤血及组织水肿的表现，称为充血性心力衰竭 (congestive heart failure, CHF)。第三节心功能不全时机体的代偿生理条件下，心输出量可以随着机体代谢需要的升高而增加，这主要是通过对心率、心室前后负荷和心肌收缩性的调控实现的。心脏泵血功能受损时，心输出量减少可以通过多种信息传递途径，引起内源性神经-体液调节机制的改变。近年来的研究已经表明，神经-体液调节机制激活是心功能减退时调节心内与心外代偿与适应的基本机制，但也是导致心力衰竭发生与发展的关键途径。一、神经-体液调节机制激活在初始的心肌损伤以后，患者循环血或组织中去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、内皮素、肿瘤坏死因子(TNF-α)等含量或活性升高。这些神经-体液因子的增加早期有一定的代偿意义，可引起心脏本身以及心外组织器官的一系列代偿适应性变化，其中既有迅速启动的功能性代偿，又有缓慢持久的结构性代偿。在心功能不全的最初阶段，这些适应性变化对于维持心脏泵血功能、血流动力学稳态及重要器官的血流灌注起着十分重要的作用。但是，随着时间的推移，神经-体液调节机制失衡的有害作用也逐渐显现出来，AngⅡ等长期、慢性激活又是加重心肌损伤，促使心脏泵血功能降低及心力衰竭进展的基础。在神经-体液调节机制中，最为重要的是交感-肾上腺髓质系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的激活。（一）交感神经系统激活心功能不全时，心输出量减少可以激活交感神经，血浆儿茶酚胺浓度明显升高。在短期内，交感神经兴奋不但可使心肌收缩性增强、心率增快，心输出量增加，调节心脏本身的泵血功能；而且通过对外周血管的调节在血流动力学稳态中起着极为重要的支持作用。例如，腹腔内脏等阻力血管收缩有助于维持动脉血压，保证重要器官的血流灌注。但长期过度地激活交感神经，外周血管阻力增加会加重心脏后负荷，内脏器官供血不足会引起其代谢、功能和结构改变。此时，交感神经激活的负面效应将成为使心力衰竭恶化的重要因素。（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活心输出量减少可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。AngⅡ增加可以通过其强大的缩血管作用及与去甲肾上腺素的协同作用，对血流动力学稳态产生明显影响。AngⅡ还可直接促进心肌和非心肌细胞肥大或增殖，是致心室重塑的主要因子。近年来的研究发现，醛固酮增加除可促进远曲小管和集合管上皮细胞对钠水的重吸收，引起水钠潴留外，还可以作用于心脏成纤维细胞,促进胶原合成和心室重塑，也是促进心力衰竭不断发展的体液因子。此外，心功能不全还会激活心房钠尿肽(artrial natriuretic polypeptide，ANP)的释放；激活肿瘤坏死因子等炎性介质的释放；引起内皮素和一氧化氮等血管活性物质的改变，这些因素都在不同程度上参与了心功能不全的代偿以及失代偿。在神经-体液机制的调控下，机体对心功能降低的代偿反应可以分为心脏本身的代偿和心外代偿两部分。二、心脏本身的代偿反应心脏本身的代偿形式包括心率增快、心脏紧张源性扩张、心肌收缩性增强和心室重塑。其中，心率加快、心脏紧张源性扩张和心肌收缩性增强属于功能性调整，可以在短时间内被动员起来；而心室重塑是伴有明显形态结构变化的综合性代偿，是心脏在长期负荷过度时的主要代偿方式。（一）心率加快心率加快是一种快速代偿反应，贯穿于心功能不全发生和发展的全过程。心率加快的机制主要是，①由于心输出量减少，对主动脉弓和颈动脉窦压力感受器的刺激减弱，经窦神经传到中枢的抑制性冲动减少，引起心率加快；②心脏泵血减少使心腔内剩余血量增加，心室舒张末期容积和压力升高，可刺激右心房和腔静脉容量感受器，经迷走神经传入纤维至中枢，使迷走神经抑制，交感神经兴奋；③如果合并缺氧，可以刺激主动脉体和颈动脉体化学感受器，反射性兴奋引起心率加快。心输出量是每搏输出量与心率的乘积，在一定的范围内，心率加快可提高心输出量，并可提高舒张压，有利于冠脉的血液灌流，对维持动脉血压，保证重要器官的血流供应有积极意义。但是，心率加快的代偿作用也有一定的局限性，其原因是：①心率加快，心肌耗氧量增加；②心率过快（成人>180次/min），由于心脏舒张期明显缩短，不但影响冠脉灌流量，使心肌缺血、缺氧加重，而且可引起心室充盈时间明显缩短，充盈量减少，心输出量反而降低。（二）心脏紧张源性扩张静脉回心血量可以在一定程度上调控心肌的收缩能力。根据Frank-Starling定律，肌节长度在1.7～2.2μm的范围内，心肌收缩能力随心脏前负荷（心肌纤维初长度）的增加而增加。左室舒张末期压在0～6mmHg的范围内，肌小节长度约为1.7～1.9μm。随着左室舒张末期充盈量增加，肌节长度增长，心肌收缩力逐渐增大。当肌节长度达到2.2μm时，粗、细肌丝处于最佳重叠状态，形成有效横桥的数目最多，产生的收缩力最大，这个肌节长度称为最适长度(Lmax)。当心脏收缩功能受损时，心脏本身会发生快速的、应急性的调节反应。由于每搏出量降低，使心室舒张末期容积增加，前负荷增加导致心肌纤维初长度增大（肌节长度不超过2.2μm），此时心肌收缩力增强，代偿性增加每搏输出量，这种伴有心肌收缩力增强的心腔扩大称为心脏紧张源性扩张，有利于将心室内过多的血液及时泵出。但心脏紧张源性扩张的代偿能力也是有限的，当前负荷过大，舒张末期容积或压力过高时，心室扩张使肌节长度超过2.2μm，有效横桥的数目减少，心肌收缩力反而下降，每搏输出量减少。当肌节长度达到3.6μm时，粗、细肌丝不能重叠而丧失收缩能力。应当注意的是，通过增加前负荷而增强心肌收缩力是急性心力衰竭时的一种重要代偿方式。慢性心力衰竭时，心室扩张如在一定限度内可增加心肌收缩力。但长期容量过负荷引起的心力衰竭以及扩张性心肌病主要是引起肌节过度拉长，使心腔明显扩大。这种心肌过度拉长并伴有心肌收缩力减弱的心腔扩大称为肌源性扩张，其已失去增加心肌收缩力的代偿意义。此外，过度的心室扩张还会增加心肌耗氧量，加重心肌损伤。（三）心肌收缩性增强心肌收缩性是指不依赖于心脏前负荷与后负荷变化的心肌本身的收缩特性，通常用等容收缩期单位时间内心室内压上升的最大速率(the maximal rate of increase of left ventricular pressure, +dp/dtmax)来表示。心肌收缩性主要受神经-体液因素的调节，如交感神经、儿茶酚胺、电解质（特别是Ca2＋、K＋）及某些药物均可通过改变心肌收缩性来调节心肌收缩的强度和速度。心功能受损时，由于交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺增加，通过激活β-肾上腺素受体，增加胞浆cAMP浓度，激活蛋白激酶A，使肌膜钙通道蛋白磷酸化，导致心肌兴奋后胞浆Ca2+浓度升高而发挥正性变力作用。在心功能损害的急性期，心肌收缩性增强对于维持心输出量和血流动力学稳态是十分必要的适应机制。当慢性心力衰竭时，心肌β-肾上腺素受体减敏，血浆中虽存在大量儿茶酚胺，但正性变力作用的效果显著减弱。（四）心室重塑心脏由心肌细胞、非心肌细胞(包括成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等)及细胞外基质(extracellular matrix)组成。心室重塑(ventricular remodeling)是心室在长期容量和压力负荷增加时，通过改变心室的结构、代谢和功能而发生的慢性代偿适应性反应。近年的研究资料表明，心脏的结构性适应不仅有量的增加，即心肌肥大（myocardial hypertrophy），还伴随着质的变化，即细胞表型（phenotype）改变。除心肌细胞外，非心肌细胞及细胞外基质也会发生明显的变化。 1.心肌细胞重塑(myocardial remodeling)  心肌细胞重塑包括心肌细胞肥大和心肌细胞表型的改变。（1）心肌肥大：心肌肥大在细胞水平是指心肌细胞体积增大，即细胞的直径增宽，长度增加；在组织水平表现为心室质(重）量增加。临床上常可用各种无创性方法检测心室壁厚度，因此心肌肥大又称为心室肥厚(ventricular hypertrophy)。虽然大多数学者认为，哺乳类动物于出生后不久，心肌细胞即丧失了有丝分裂能力而成为终末分化细胞。但心肌肥大达到一定程度（成人心脏重量超过500g）时，心肌细胞亦可有数量的增多。心肌肥大可由多种原因引起。当部分心肌细胞丧失时，残余心肌可以发生反应性心肌肥大(reactive hypertrophy)；长期负荷过重可引起超负荷性心肌肥大(overloading hypertrophy)，按照超负荷原因和心肌反应形式的不同又可将超负荷性心肌肥大分为： 1）向心性肥大(concentric hypertrophy)：心脏在长期过度的压力负荷作用下，收缩期室壁张力持续增加，心肌肌节呈并联性增生，心肌细胞增粗。其特征是心室壁显著增厚而心腔容积正常甚或减小，使室壁厚度与心腔半径之比增大，常见于高血压性心脏病及主动脉瓣狭窄。 2）离心性肥大(eccentric hypertrophy)：心脏在长期过度的容量负荷作用下，舒张期室壁张力持续增加，心肌肌节呈串联性增生，心肌细胞增长，心腔容积增大；而心腔增大又使收缩期室壁应力增大，进而刺激肌节并联性增生，使室壁有所增厚。离心性肥大的特征是心腔容积显著增大与室壁轻度增厚并存，室壁厚度与心腔半径之比基本保持正常，常见于二尖瓣或主动脉瓣关闭不全。无论是向心性肥大还是离心性肥大都是对室壁应力增加产生的适应性变化，是慢性心功能不全时极为重要的代偿方式。心肌肥大时，室壁增厚，可通过降低心室壁张力而减少心肌的耗氧量，有助于减轻心脏负担。另外，心肌肥大时单位重量心肌的舒缩性是降低的，但由于整个心脏的重量增加，所以心脏总的收缩力是增加的，有助于维持心输出量，使心脏在较长一段时间内能满足组织对心输出量的需求而不致发生心力衰竭。但是，心肌肥大的代偿作用也是有一定限度的。过度肥大心肌可发生不同程度的缺血、缺氧、能量代谢障碍和心肌舒缩能力减弱等，使心功能由代偿转变为失代偿。（2）心肌细胞表型(myocyte phenotype)改变：即由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞“质”的改变。在引起心肌肥大的机械信号和化学信号刺激下，可使在成年心肌细胞处于静止状态的胎儿期基因被激活，如心房钠尿肽基因、β-肌球蛋白重链（β-myosin heavy chain，β-MHC）基因等，合成胎儿型蛋白质增加；或是某些功能基因的表达受到抑制，发生同工型蛋白之间的转换，引起细胞表型改变。转型的心肌细胞可以通过分泌细胞因子(cytokines)和局部激素(local hormones)的变化，进一步促进细胞生长、增殖、凋亡及表型改变，从而使细胞器(包括细胞膜、线粒体、肌浆网、肌原纤维及细胞骨架)发生了在蛋白质分子水平的变化。 2．非心肌细胞及细胞外基质的变化  细胞外基质是存在于细胞间隙、肌束之间及血管周围的结构糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的总称，其中最主要的是Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维。I型胶原是与心肌束平行排列的粗大胶原纤维的主要成分，Ⅲ型胶原则形成了较细的纤维网状结构。胶原网络与细胞膜上的结合蛋白质连接，维系了心肌细胞的有序排列，为心肌提供了高强度的抗牵拉能力，同时又将心肌收缩和舒张时伴随的张力变化传递至心肌的各个部分。胶原纤维的量和成分是决定心肌伸展及回弹性能(僵硬度)的重要因素。许多促使心肌肥大的因素如血管紧张素II、去甲肾上腺素和醛固酮等都会促进非心肌细胞活化或增殖，分泌大量不同类型的胶原及细胞外基质，同时又合成降解胶原的间质胶原酶、明胶酶等，通过对胶原合成与降解的调控，使胶原网络结构的生物化学组成(如I型与Ⅲ型胶原的比值)和空间结构都发生了改变，发生心肌间质的增生与重塑。一般而言，重塑早期Ⅲ型胶原增多较明显，这有利肥大心肌肌束组合的重新排列及心室的结构性扩张。在重塑后期以I型胶原增加为主，它的增加可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下心肌细胞侧向滑动造成室壁变薄和心腔扩大。但是，不适当的非心肌细胞增殖及基质重塑（如I型/Ⅲ型胶原的比值增大），一方面会降低室壁的顺应性而使僵硬度相应增加，影响心脏舒张功能。另一方面冠状动脉周围的纤维增生和管壁增厚，使冠状循环的储备能力和供血量降低。同时心肌间质的增生与重塑还会影响心肌细胞之间的信息传递和舒缩的协调性，影响心肌细胞的血氧供应，促进心肌的凋亡和纤维化。三、心脏以外的代偿心功能减退时，除心脏本身发生功能和结构的代偿外，机体还会启动心外的多种代偿机制，以适应心输出量的降低。（一）增加血容量慢性心功能不全时的主要代偿方式之一是增加血容量，进而使静脉回流及心输出量增加。血容量增加的机制有：①交感神经兴奋。心功能不全时，心输出量和有效循环血量减少，引起交感神经兴奋，引起肾血流量下降，使近曲小管重吸收钠水增多，血容量增加；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。促进远曲小管和集合管对水钠的重吸收；③抗利尿激素（ADH）释放增多。随着钠的重吸收增加，ADH的分泌和释放也增加，加上肝脏对ADH的灭活减少，使血浆ADH水平增高，促进远曲小管和集合管对水的重吸收；④抑制钠水重吸收的激素减少：PGE2和心房钠尿肽可促进钠水的排出，心力衰竭时PGE2和心房钠尿肽的合成、分泌减少，促进钠水潴留。一定范围内的血容量增加可提高心输出量和组织灌流量，但长期过度的血容量增加可加重心脏负荷、使心输出量下降而加重心力衰竭。（二）血流重新分布心功能不全时，交感－肾上腺髓质系统兴奋，使外周血管选择性收缩，引起全身血流重新分布，主要表现为皮肤、肾与内脏器官的血流量减少，其中以肾脏血流减少最显著，而心、脑血流量不变或略增加。这样既能防止血压下降，又能保证重要器官的血流量。但是，若外周器官长期供血不足，亦可导致该脏器功能减退。另外，外周血管长期收缩，也会导致心脏后负荷增大而使心输出量减少。（三）红细胞增多心功能不全时，体循环淤血和血流速度减慢可引起循环性缺氧，肺淤血和肺水肿又可引起乏氧性缺氧。缺氧刺激肾间质细胞分泌促红细胞生成素(erythropoietin)增加，后者促进骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白生成增多，以提高血液携氧的能力，改善机体缺氧。但红细胞过多又可使血液黏度增大，加重心脏后负荷。（四）组织利用氧的能力增加心功能不全时，低灌注导致周围组织的供氧减少，组织细胞可发生一系列代谢、功能与结构的改变。例如，慢性缺氧时细胞线粒体数量增多，表面积增大，细胞色素氧化酶活性增强等，这些变化可改善细胞的内呼吸功能；细胞内磷酸果糖激酶活性增强可以使细胞从糖酵解中获得能量的补充；肌肉中的肌红蛋白含量增多，可改善肌肉组织对氧的储存和利用。通过组织细胞自身代谢、功能与结构的调整，使细胞利用氧的能力增强，以克服供氧不足带来的不利影响。综上所述，心功能不全时，在神经-体液调节机制的调节下，机体可以动员心脏本身和心脏以外的多种代偿机制进行代偿（图13-1），并且这种代偿贯穿于心功能不全的全过程。一般说来，在心脏泵血功能受损的急性期，神经－体液调节机制激活，通过加快心率、增加心肌收缩性、增加外周阻力、维持血压和器官血流灌注。同时迅速启动心室重塑，随着代偿性心肌肥大，心功能维持于相对正常的水平。但心室重塑仍在缓慢而隐匿地进行着，其副作用日益明显，终将导致心力衰竭，进入心功能不全失代偿期。心功能不全时机体的代偿至关重要，它决定着心力衰竭是否发生，以及发病的快慢和程度。严重心功能受损时，如急性大面积心肌梗死、严重心肌炎、急性心包填塞时，由于起病急，心肌受损严重，机体来不及充分动员代偿机制，患者常在短时间内陷入严重的心力衰竭状态。相反，对于起病缓慢的慢性心功能受损，如高血压病和心脏瓣膜疾病等，机体可充分调动各种适应性代偿调节机制，患者在发生心力衰竭之前往往可经历数月、数年甚至更长的代偿期。图13-1  心功能不全时机体的代偿第四节心力衰竭的发生机制心力衰竭的发生机制较复杂，迄今尚未完全阐明。目前认为，心力衰竭的发生发展是多种机制共同作用的结果。不同原因所致的心力衰竭以及心力衰竭发展的不同阶段参与作用的机制不同，但是，神经-体液调节失衡在其中起着关键作用，而心室重塑是心力衰竭发生与发展的分子基础，最终的结果是导致心肌舒缩功能障碍。一、正常心肌舒缩的分子基础心肌组织由许多心肌细胞相互联结而成。心肌细胞内有成束的肌原纤维，沿心肌细胞纵轴平行。肌原纤维由多个肌节（saromere）连接而成，心肌收缩与舒张的实质是肌节的缩短与伸长。（一）收缩蛋白肌节是心肌舒缩的基本单位，主要由粗、细肌丝组成。粗肌丝（相当于肌节的暗带区）的主要成分是肌球蛋白（myosin），分子量约500KD，全长约150nm，由杆状的尾部、能弯曲的颈部和粗大的头部三部分构成。头部具有ATP酶活性，可分解ATP，提供肌丝滑动所需要的能量。头部也含有与肌动蛋白之间形成横桥（cross-bridge）的位点，在粗细肌丝之间的滑行中起重要作用。细肌丝（相当于肌节的明带区）的主要成分是肌动蛋白（actin），分子量47KD，呈球形，互相串联成双螺旋的细长纤维。肌动蛋白上有特殊的位点，可与肌球蛋白形成可逆结合。肌动蛋白和肌球蛋白是心肌舒缩活动的物质基础，称为收缩蛋白。（二）调节蛋白主要由细肌丝上的向肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin）组成。向肌球蛋白呈杆状，含有两条多肽链，头尾串联并形成螺旋状细长纤维嵌在肌动蛋白双螺旋的沟槽内。肌钙蛋白由向肌球蛋白亚单位（TnT），钙结合亚单位（TnC）和抑制亚单位（TnI）构成一个复合体。调节蛋白本身没有收缩作用，主要通过肌钙蛋白与Ca2+的可逆性结合改变向肌球蛋白的位置，从而调节粗、细肌丝的结合与分离。（三）心肌的兴奋－收缩耦联当心肌细胞兴奋时，细胞膜电位的变化可以激活细胞膜上的L型钙通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度进入细胞，进一步激活肌浆网内储存的Ca2+释放，使胞浆内Ca2+浓度迅速升高。胞浆内Ca2+和肌钙蛋白结合，改变向肌球蛋白的位置，从而暴露肌动蛋白上肌球蛋白的作用点，使肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥。胞浆Ca2+浓度的升高可激活肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶，水解ATP释放能量，引发心肌收缩，完成由化学能向机械能的转化，形成一次兴奋－收缩耦联。在此过程中，Ca2+为兴奋－收缩耦联活动中的重要调节物质，ATP则为粗、细肌丝的滑动提供能量。（四）心肌的舒张当心肌细胞复极化时，大部分Ca2+由肌浆网Ca2+-ATP摄取并储存在肌浆网，小部分由细胞膜钠-钙交换蛋白和细胞膜Ca2+-ATP转运至细胞外，使胞浆Ca2+浓度迅速降低，Ca2+与肌钙蛋白解离，肌动蛋白的作用位点又被掩盖，横桥解除，心肌舒张（图13-2）。图13-2  心肌舒缩的分子生物学基础（原6版教材图14-1，p218）二、心肌收缩功能降低心肌收缩能力降低是造成心脏泵血功能减退的主要原因，可以由心肌收缩相关的蛋白改变、心肌能量代谢障碍和心肌兴奋-收缩耦联障碍分别或共同引起（图13-3）。（一）心肌收缩相关的蛋白改变   心肌梗死和心室重塑等各种急慢性原因都可以引起的心肌收缩相关的蛋白改变，造成原发性心肌收缩功能降低。 1．心肌细胞数量减少  多种心肌损害(如心肌梗死、心肌炎及心肌病等)可导致心肌细胞变性、萎缩，严重者因心肌细胞死亡而使有效收缩的心肌细胞数量减少。心肌细胞死亡可分为坏死(necrosis)与凋亡(apoptosis)两种形式。（1）心肌细胞坏死：当心肌细胞受到严重的缺血、缺氧、致病微生物（细菌和病毒）感染、中毒(锑、阿霉素)等损伤性因素作用后，由于溶酶体破裂，大量溶酶体酶特别是蛋白水解酶释放，引起细胞成分自溶，心肌细胞发生坏死，与收缩功能相关的蛋白质也被破坏，心肌收缩性严重受损。在临床上，引起心肌细胞坏死最常见的原因是急性心肌梗死。一般而言，当梗死面积达左室面积的23％时便可发生急性心力衰竭。（2）心肌细胞凋亡：实验研究发现，在心肌缺血的中心区以细胞坏死为主，而在缺血边缘区可以观察到许多心肌细胞凋亡。现在，已经在多种心力衰竭的动物模型及心力衰竭患者(如急性心肌梗死、扩张型心肌病)的心脏中都证实有细胞凋亡的现象存在，而且凋亡是造成老年心脏心肌细胞数减少的主要原因。在代偿期，细胞凋亡可以导致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重塑与凋亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁变薄，心室进行性扩大。心力衰竭时细胞凋亡的机制可能涉及细胞应激-生长-凋亡失衡，也可能是促凋亡-抑凋亡失衡的结果。干预心肌凋亡已成为心力衰竭治疗的重要目标之一。 2．心肌结构改变  在细胞水平，心肌肥大的初期，细胞内线粒体数目增多、体积增大，肌原纤维增多、细胞核增大，组织结构基本正常。但心肌过度肥大时，尤其是增粗时，肌丝(与线粒体相比)不成比例增加，肌节不规则叠加，加上显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压，导致肌原纤维排列紊乱。细胞骨架中的微管密度增加使心肌细胞内肌丝滑行阻力增大，心肌收缩性降低。在组织水平，心肌结构改变主要表现为：①伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大；②部分心肌细胞凋亡，被视为是心功能不全从代偿走向失代偿的转折点；③细胞外基质过度纤维化及降解失衡，胶原含量增加，使间质与心肌比值增大，发生纤维化。这种细胞死亡、肥大与萎缩并存以及纤维化等所造成的心脏的不均一性(heterogeneity)构成心肌收缩力降低及心律失常的结构基础。 3．心室扩张  心力衰竭是一个渐进的过程,衰竭时的心室扩张与代偿期的心腔扩大和心室肥厚不同，此时的心腔扩大而室壁变薄，是心肌衰竭的突出表现之一。而且左心室几何结构会发生改变，横径增加使心脏呈球状。造成衰竭心脏心室扩张的机制是：①心肌细胞数减少；②细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积不变而长度增大；③室壁应力增大，胶原降解增强，导致心肌细胞之间发生侧滑与错位。心室扩张使乳头肌不能锚定二尖瓣或(和)瓣环扩大，可造成功能性二尖瓣返流，导致心室收缩功能进一步降低。血流动力学紊乱进一步加重并参加心室重塑的进展。（二）心肌能量代谢障碍   心肌细胞利用脂肪酸、葡萄糖等物质，经线粒体有氧氧化产生能量，并以ATP和磷酸肌酸的形式贮存，其中只有ATP能被直接利用。心肌的能量代谢过程包括能量的产生、储存和利用三个阶段。其中任何环节发生障碍，都可导致心肌收缩性减弱。 1．能量生成障碍  心肌在供血、供氧正常的情况下，可利用多种能源物质氧化产生ATP。此时，冠状动静脉血氧含量差可达14ml/dl，这意味着要使心肌进一步提高对血液中氧的摄取量是相当困难的。因此要保证心肌的能量供应，就必须保证心肌有充分的血液供应。冠心病引起的心肌缺血是造成心肌能量生成不足的最常见原因，休克、严重贫血等也可以减少心肌的供血供氧，引起心肌能量生成障碍。过度肥大的心肌内线粒体含量相对不足，而且肥大心肌的线粒体氧化磷酸化水平降低。心肌肥大时，毛细血管的数量增加不足，这些均导致肥大心肌产能减少。在常温下，心肌缺血15分钟，ATP含量降到对照水平的35％，缺血40分钟，ATP含量进一步下降到对照水平的10％以下。此外，VitB1缺乏引起的丙酮酸氧化脱羧障碍，也使心肌细胞有氧氧化障碍，导致ATP生成不足。 2．能量储备减少  心肌能量以ATP和磷酸肌酸(creatine phosphate, CP)的形式储存，肌酸分子量小且在心肌内的浓度比ADP大100倍，在磷酸肌酸激酶(creatine phosphate kinase)催化下，肌酸与ATP之间发生高能磷酸键转移而生成磷酸肌酸，迅速将线粒体中产生的高能磷酸键以贮存形式转移至胞浆。心肌肥大初期，细胞内磷酸肌酸与ATP含量可在正常范围，随着心肌肥大的发展，产能减少而耗能增加，尤其是磷酸肌酸激酶同工型发生转换，导致磷酸肌酸激酶活性降低，使储能形式的磷酸肌酸含量减少。 3．能量利用障碍  心肌对能量的利用是指把ATP储存的化学能转化成为心肌收缩的机械做功的过程。这一化学能与机械能之间的转变，是通过位于肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶水解ATP实现的。因此，Ca2+-Mg2+-ATP酶活性是决定心肌收缩速率的内在因素，即其酶活性是决定心肌细胞对ATP进行有效利用的物质基础。人、大鼠心脏表达的肌球蛋白重链(myosin heavy chain, MHC)有两种同工型，MHC-α及MHC-β，分别由相应的基因编码。肌球蛋白有两条重链，三种组合决定了其ATP酶的同工型：V1(αα)活性最高，V3(ββ)活性最低，V2(αβ)居中。大鼠负荷过重所致的心肌肥大由于MHC-β表达增强，MHC-α表达减弱，ATP酶同工型由V1占优势转向V3占优势，活性降低，心肌收缩速率减慢，同时收</p>

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