CML指南-NCCN2015-中文版.docx

NCCN2015版慢性粒细胞白血病诊疗指南

2015版NCCN慢粒TKI治疗反应监测及ABL激酶区突变分析指南推荐

检测
推荐
骨髓细胞遗传学【1】
1. 初诊时，如果骨髓穿刺失败，可采用FISH双探针法查BCR和ABL基因以明确诊断。
2. 在TKI开始治疗后3和6个月，无法通过国际标准化RQ-PCR手段评估TKI治疗反应时。
3. 在TKI开始治疗后12个月，未获得CCyR或MMR时。获CCyR后未达MMR者不认为治疗失败。
4. 在TKI开始治疗后18个月，如果未达MMR或在12个月时丧失CCyR时。获CCyR后未达MMR者不被认为治疗失败。在第12个月获MMR者可忽略骨髓细胞遗传学检测。
5. 未获MMR者，当BCR-ABL1转录水平上升1-log时。
国际标准化RQ-PCR
1. 确诊时。
2. 开始治疗后每3个月监测一次。获得CCyR后的3年内，每3个月监测一次，此后每3-6个月监测一次。
3. 获MMR者BCR-ABL1转录水平上升1-log时，应在1-3个月内进行复查。
BCR-ABL激酶区突变检测
1. 慢性期。
1) TKI初始治疗反应不佳者（在3和6个月时未达PCyR或BCR-ABL1/ABL1＞10%；在12和18个月未达CCyR）；
2) 治疗失败（血液学或细胞遗传学复发）；
3) BCR-ABL1转录水平上升1-log并丧失MMR。
2. 疾病进展至加速期或急变期时。
1FISH不适合作为治疗反应的监测手段。
注：若无特别指明，所有推荐均为2A类
临床试验：NCCN相信临床试验是对所有癌症病人最好的管理方式，并特别鼓励参与临床试验。

风险评估表
研究
计算
风险评定
Sokal et al, 19841
0.0116×（年龄-43.4）+（脾脏-7.51）+0.188×[（血小板计数÷700）2-0.563]+0.087×（原始细胞数-2.10）
低危 ＜0.8
中危 0.8-1.2
高危 ＞1.2
Hasford et al, 19982
0.666（年龄≥50岁）+（0.042×脾脏）+1.0956（血小板计数＞1500×109/L）+（0.0584×原始细胞数）+0.20399（嗜酸性粒细胞计数＞3%）+（0.0413×嗜酸性粒细胞计数）×100
低危 ≤780
中危 781-1480
高危 ＞1480
风险评估摘自。其中年龄单位为岁。脾脏值为距肋缘最远距离，单位为厘米。原始细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞为外周血细胞形态分类中所占比例。治疗前必须搜集到所有数据。

白细胞增多和血小板增多的支持治疗策略
选择治疗时，应考虑的因素包括：患者年龄、血栓性疾病的危险因素和血小板增多的程度。
1. 有症状的白细胞增多：治疗手段包括：羟基脲、白细胞单采术、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或临床试验。
2. 有症状的血小板增多：治疗手段包括：羟基脲、抗凝、阿那格雷或血小板单采术。

伊马替尼毒性处理【1,2】
血液学
1) 慢性期：中性粒细胞计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L时应停药，直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L，重新开始原来剂量。如果再次出现ANC＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L，再次停药，ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L后重新治疗剂量减至300mg/d。
2) 加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC＜0.5×109/L和/或血小板计数＜10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至400mg/d。如果血细胞减少持续2周，进一步减量至300mg/d。如果持续4周，应停药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板计数≥20×109/L，重新开始治疗剂量为 300mg/d。
3) 顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。
4) 3-4级贫血。【3】
非血液学
1) 胆红素＞3倍正常上限（IULN）或转氨酶＞5倍IULN：停用伊马替尼，直至胆红素＜1.5倍IULN和转氨酶＜2.5倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg）。
2) 严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。
3) 如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min），初始及维持剂量应减量50%，不应大于400mg/d。如轻度肾功能损害（Cr=40-59ml/min），服用剂量不应大于600mg/d。对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。
具体干预措施
1) 体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止治疗。应行超声心动图确定LVEF。
2) 胃肠不适进餐时服用并饮一大杯水。
3) 肌痉挛：补充钙剂，汤力水。
4) 皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。

1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
2大多数毒性为自限性，待症状缓解后可考虑重新加量。
3尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。

尼洛替尼毒性处理【1】
1. 尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。
2. 查ECG以监测QTc基线水平、治疗开始后7天水平，以后周期性和任何剂量调整时均应监测。
3. 曾报道有猝死事件发生。
4. 避免同时应用已知可延长QT间期的药物和强烈CYP3A4抑制剂。
5. 在服药前2小时或服药后1小时避免进食。
QT间期延长
ECGs示QTc＞480 msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF 低于450 msec 及在基线值20 msec 内，2周内重新使用原来剂量。如果2 周后QTcF 介于450-480 msec 之间，则减量（400mg Qd）重新使用。减量后如果QTcF 再次＞480 msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7 天，应查ECG 以监测QTc。
血液学
1) 慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L：停药直到ANC＞1.0×109/L和血小板＞50×109/L，如果2 周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC＜1.0×109/L超过2 周，则减量至400mg qd。
2) 顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。
3) 3-4 级贫血。【2】
非血液学
1) 血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（≥3 级）：停药直到血清水平降至≤1级时，重新使用尼洛替尼400mg qd。
2) 肝损害：考虑替代疗法。并依据肝损害情况调整剂量。
罕见但严重的毒性
周围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括PAOD，所以有心血管危险因素或PAOD病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊PAOD，应终身停用尼洛替尼。
具体干预措施
皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。
1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
2尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。

达沙替尼毒性管理【1】
血液学
1) 慢性期（ANC＜0.5×109/L或血小板≤50×109/L）：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，如7 天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板＜25×109/L或 ANC＜0.5×109/L超过7 天，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至80mg qd。对初治患者则进一步减量至50mg qd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。
2) 加速期或急变期（ANC＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mg qd或80mg qd。如果血细胞减少与白血病有关，考虑剂量递增至180mg qd。
3) 顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。
4) 3-4 级贫血。【2】
非血液学
如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。
罕见但严重的毒性
肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加PAH风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后PAH可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊PAH，应终身停用达沙替尼。
具体干预措施
1) 体液潴留（腹水，水肿，胸腔和心包积液）：利尿、支持治疗。
2) 胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20mg/d×3）；症状消失后减量。
3) 胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。
4) 皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。
1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
2尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。

博舒替尼毒性管理【1】
血液学
1) ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L。如2周内恢复，则重新开始原来的剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。
2) 顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。
3) 3-4级贫血【2】。
非血液学
1) 转氨酶＞5×IULN：停药直到转氨酶恢复至≤2.5×IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶＞3×IULN，同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用伯舒替尼。
2) 对于其它轻微的或严重的非肝脏毒性，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。
特殊人群
合并肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常人服用500mg/d时的AUS相近。但其疗效目前尚无临床数据证实。
具体干预措施
1) 体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。
2) 胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。
3) 腹泻：NCI CTCAE 3-4级腹泻：停药直至恢复至≤1级，重新开始服用400mg/d。
4) 皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。
1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
2尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。

高三尖杉酯碱毒性管理【1】
血液学
在初始治疗期间每周均应监测全血细胞计数（CBCs）。以后每2周或有临床症状时监测CBCs。ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：延长下周期时间直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，并将下周期用药时间减少2天。为预防出血，血小板＜50×109/L时应避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体类抗生素（NSAIDs）。
非血液学
1) 3或4级高血糖：应严密监测血糖，尤其对于糖尿病患者或伴随糖尿病高危因素者。糖尿病控制不佳者应避免使用高三尖杉酯碱，直至血糖控制良好。
2) 其他非血液学毒性管理应依据临床症状而定。停药或延时用药直至毒性消失后。
1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.

帕纳替尼毒性管理【1】
1. 血管闭塞：已有报道示帕纳替尼治疗过程中发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死和中风。应严密观察血栓栓塞和血管闭塞依据。发生血管闭塞后应立即中断或停止帕纳替尼治疗。
2. 已有报道发生心脏衰竭。应严密监测心脏功能。发生心脏衰竭时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。
3. 肝损害：已有报道发生肝损害、肝脏衰竭和死亡。应严密监测肝功能。发生肝损害时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。
血液学
1) ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：首次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用45mg。第二次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用30mg。第三次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用15mg。
2) 顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与帕纳替尼联合使用。
3) 3-4级贫血【2】
非血液学
1) 转氨酶＞3×IULN（≥2级）：停药直到转氨酶恢复至＜3×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。严密监测肝功能。
2) AST或ALT≥3×IULN同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用帕纳替尼。
3) 血清脂肪酶升高：1或2级（无症状）：考虑减量或中断治疗。3或4级（＞2×IULN）（无症状）或无症状放射性胰腺炎：停药直至血清学水平将至＜1.5×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。
4) 胰腺炎（有症状），3级：停药直至血清脂肪酶水平＜1级，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。4级：停药。
罕见但严重的毒性
1) 出血：在临床试验中曾发生出血事件。颅内和胃肠道出血是常见的严重出血事件。严重出血时应停药。
2) 心律失常：应建议患者描述提示心率改变的症状和体征（晕厥、头晕、胸痛或心悸）。
3) 肿瘤溶解综合征：晚期CML患者治疗前应充分水化，并纠正高尿酸水平。
具体干预措施
1) 体液储留（水肿、腹水、胸腔和心包积液）：减量、中断或终止治疗。
2) 高血压：严密监测。
3) 皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。
1完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
2尽管促红细胞生成素是有效的，但CMS、U.S.Food和FDA指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。

血液学、细胞遗传学和分子学反应和复发标准
完全血液学缓解【1】
1) 外周血细胞计数完全正常，WBC＜10×109/L。
2) PLT＜450×109/L。
3) 外周血无不成熟细胞，如中幼粒细胞、早幼粒细胞或原始细胞。
4) 无CML症状和体征，可触及的脾肿大消失。
细胞遗传学缓解【2,3】
1) 完全——无Ph+分裂中期细胞。
2) 部分——1%-35%Ph+分裂中期细胞。
3) 主要——0%-35% Ph+分裂中期细胞。
4) 微小——＞35% Ph+分裂中期细胞。
分子学缓解【4,5】
1) 完全分子学缓解——QPCR（IS）不能检测到BCR-ABL mRNA，即比基线至少降低4.5-log。
2) 主要分子学缓解——BCR-ABLIS≤ 0.1%或BCR-ABL mRNA降低≥3-log。
复发
1) 任何治疗反应丧失（即血液学或细胞遗传学复发）。
2) BCR-ABL拷贝数上升1-log（即MMR丧失）提示CCyR丧失，但其本身并不定义为复发。
2应至少分析20个分裂相。
加速期定义【1】
MD Anderson 癌症中心修正标准
1. 外周血原始细胞≥15%且＜30%
2. 外周血原始和早幼粒细胞≥30%
3. 外周血嗜碱性粒细胞≥20%
4. 与治疗无关的PLT≤100×109/L
5. 克隆性演变
WHO标准
1. 原始细胞占外周血WBC 和/或骨髓有核细胞10-19%
2. 外周血嗜碱性粒细胞≥20%
3. 与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L）或对治疗无反应的持续性血小板增多（＞1000×109/L）
4. 对治疗无反应的脾脏肿大和WBC 计数增多
5. 克隆性演变的细胞遗传学证据
1本表格指原粒细胞。任何幼淋细胞增加均应考虑急变可能。
急变期定义
WHO标准
国际骨髓移植登记处
1. 原始细胞占外周血WBC或骨髓有核细胞≥20%。
2. 髓外原始细胞增殖。
3. 骨髓活检中原始细胞聚集或成簇。
1. 外周血和/或骨髓原始细胞≥30%。
2. 白血病细胞髓外浸润。

概述
慢性髓细胞白血病(CML)占成人白血病的15%，中位发病年龄为67岁，所有年龄组均有发生(SEER 统计)。2014年，美国大约有5,980人被诊断为CML，有810人死于该病1。
CML以 9号和22号染色体相互移位[t(9;22)]形成费城染色体(Ph染色体)为特征。t(9;22)导致22号染色体q11带上的断裂点丛集区(BCR)基因与位于9号染色体q34带上的Abelson鼠白血病病毒基因(ABL1)形成头尾融合2。BCR-ABL1融合基因的编码产物(p210)，是一种能使酪氨酸激酶活性失调的融合蛋白，其在CML的发病机制中发挥关键作用。此外也能产生另外一种融合蛋白p190，但通常见于Ph阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)，在CML患者中仅占1%3。
BCR-ABL1融合蛋白的致癌潜能已通过其在体内外转化造血祖细胞的能力而得到证实。尽管p210促进造血干细胞从良性状态向恶性状态转化的机理尚未完全清楚，然而将BCR序列连接到 ABL1可引起三种关键的功能改变：1) ABL1蛋白具有蛋白酪氨酸激酶的特征，出现持续活化；2) ABL1的DNA蛋白结合活性减弱；3) ABL1对细胞骨架肌动蛋白微丝的结合增强。这些改变能增强细胞增殖能力，影响分化，阻止凋亡。
CML有三个不同阶段（慢性、加速和急变期），通常在慢性期即被诊断。未经治疗的慢性期CML 3~5年内最终会进展至晚期4。基因表达谱证实基因表达与加速期CML(AP-CML)和急变期CML(BP-CML)之间具有密切的相关性。在由CP-CML向AP-CML转化的进程中出现大量遗传学的改变5。CML中粒系-巨噬系祖细胞能增强细胞的自我更新及向白血病转化的潜能，CML粒系-巨噬系祖细胞中β-连环蛋白信号通路活性可能也对疾病向BP-CML进展发挥关键病理生物学影响6。
慢性髓系白血病的 NCCN指南探讨CML三个阶段（慢性、加速和急变期）的临床管理。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗
伊马替尼
甲磺酸伊马替尼是一种BCR-ABL 酪氨酸激酶的选择性抑制剂8，9。 初期临床实验证实了伊马替尼作为二线治疗的效果，主要是干扰素治疗失败的慢性期或加速期或急变期患者10。随访5年，伊马替尼的完全细胞遗传学缓解（CCyR）率为41%，且44%的病人持续缓解。预计无进展（FFP） 至加速期或急变期的比率及6年总生存率（OS）分别为61%及76%11
IRIS（国际干扰素和STI571随机研究）试验评价了新诊断的病人。在该试验中，1106 名病人随机接受每日400mg 伊马替尼或α-干扰素加小剂量阿糖胞苷作为初始治疗。治疗失败或不能耐受时允许交叉。平均随访19个月，伊马替尼组观察到最好的主要遗传学缓解（MCyR）率为85.2%，而干扰素加小剂量阿糖胞苷组的缓解率仅为22.1%（P＜0.01）；完全遗传学缓解（CCyR）分别为73.8%和8.5%（P＜0.01）；疾病无进展率的估计中伊马替尼组明显高于干扰素加阿糖胞苷组（分别为96.7%和91.5%，P＜0.01），而且伊马替尼的耐受性好于干扰素联合阿糖胞苷。
2001年5月，美国食品与药物管理局（FDA）首次批准甲磺酸伊马替尼用于进展期CML。2002年12月，基于IRIS试验的结果，伊马替尼被批准作为CML患者的一线治疗药物。
IRIS试验的长期随访数据目前已经获得，中位随访60个月，观察到最好的MCyR率和CCyR率分别为89%和82%。只有7%的患者进展到加速或急变期，总生存率（OS）为89%。预计的8年无事件生存率（EFS），无进展至加速或急变期百分率和总生存率分别为81%，92%和85%14。主要分子学反应（MMR）率从6个月24%增加到12个月39%，随访8年观察到的最好的MMR率为86%。能在12个月获得MMR的患者均未进展到加速或急变期。这些结果证明伊马替尼在大部分CP-CML患者有高的持续反应性同时能减低复发率。然而，由于在一年的试验中由干扰素向伊马替尼交叉的概率高达90%，因而在IRIS试验中伊马替尼对干扰素的生存优势并未得到证实。在历史对照中，伊马替尼与干扰素相比显示出更明显的生存优势15，16。最近，Guilhot和同事报道了在IRIS 研究中从a干扰素联合阿糖胞苷交叉到伊马替尼的359例病人使用伊马替尼的安全性和疗效17。服用伊马替尼中位随访54个月后，93%患者获得完全血液学反应（CHR），患者的MCyR和CCyR分别为86%和81%。在开始伊马替尼后48个月，预计无进展到加速期或急变期的概率和总生存率分别为 91%和89%。

毒性
伊马替尼一般可以耐受，常报道的3或4级毒性有：中性粒细胞减少症及血小板减少症， 最常报道的不良事件有：胃肠道不适、 水肿、 皮疹及肌肉骨骼不适，但都不需停药18。最近一篇报道指出在伊马替尼治疗的CML患者中，大多与骨骼肌肉皮疼痛和肌肉痉挛相关的慢性疲劳是影响健康生活质量的主要因素之一19。低磷血症及骨矿物质密度减低见于少部分患者， 与骨及矿物质代谢改变有关，这也说明：管理伊马替尼治疗患者也应检测骨骼健康情况21。
促红细胞生成素及filgrastim(非格司亭，粒细胞集落刺激剂)分别对伊马替尼导致的贫血及粒细胞减少有效22,23。最近一篇报道指出在CP-CML患者中应用红细胞刺激因子（ESAs）并不影响生存率及细胞遗传学反应率，但却于较高的血栓率相关24。来自 CMS及FDA 的最新指南不支持在髓系肿瘤中使用红细胞刺激剂（ESAs）。见指南中“伊马替尼毒性处理”。
在最近一项试验中，长期应用伊马替尼治疗与充血性心衰（CHF）及心脏毒性相关25， 然而，M.D.Anderson癌症中心最近分析了 1276 例使用伊马替尼治疗的病人，发现这种情况很少见26，中位随访47个月，仅22例（1.7%）病人在伊马替尼治疗期间出现CHF。这些病人中，13例先前曾接受过心脏毒性药物的治疗。作者认为接受伊马替尼治疗的患者很少发生CHF，其发病率与普通人群相似。既往有心脏病史的病人应密切监测。有症状的病人应积极治疗。服用使QT间期增长的药物的患者需行心电图检查（ECG）。

大剂量伊马替尼
使用伊马替尼 400mg 剂量的患者大多数会有不同水平的分子残留。多个研究评价了新诊断病人大剂量伊马替尼的疗效27-31。 患者能很好耐受每日600mg或800mg剂量的伊马替尼， 且有更好的细胞遗传学和分子学缓解率27。
TIDEL试验研究者报道接受伊马替尼初始剂量为600mg的患者相比与那些接受600mg以下剂量的有更好的反应率，前者12个月和24个月的MMR分别为55%和77%，后者分别为32%和53%。
在一项多中心II期研究[格列卫大剂量治疗合理性观察（RIGHT）]中，用伊马替尼 400mg BID 治疗新诊断患者（n=115；70%为Sokal低危组），能达到快速和深度反应29。可评价的患者中，6个月、12个月和18个月达到和维持CHR的患者分别为93%，94%和93%。12个月和18个月达MCyR者分别为90%和96%，相应的CCyR率分别为85%和83%。6个月和12个月的MMR率分别为48%和54%。与IRIS试验中接受每日400mg的历史对照相比，这个试验也有更好的反应率。在RIGHT试验中，12个月患者的MMR为54%，而历史对照组预计为39%。RIGHT试验中18个月的MCyR率和CCyR率分别为90%和85%，而IRIS试验中的历史对照组分别为85%和69%。
多中心II期研究：伊马替尼 400mg BID治疗合理性观察（RIGHT试验）

CHR率
MCyR
CCyR
MMR
6个月
93%

48%
12个月
94%
90%
85%
54%
18个月
93%
96%
3%

TOPS（酪氨酸激酶抑制剂优化及选择）是一项开放性III期随机试验，用于比较新诊断CP-CML 患者应用大剂量和标准剂量伊马替尼的疗效差别30。该试验中476例患者随机接受大剂量伊马替尼（800mg； 400mg BID）或标准剂量伊马替尼（400mg Qd），大多患者可以耐受大剂量伊马替尼，且与标准剂量相比起作用更快。然而，两组患者12个月的MMR和CCyR相似（MMR：分别为46% vs 40%；CCyR分别为70% vs 66%）。Sokal评分为高危的患者，大剂量伊马替尼组12个月的MMR率为51%，而标准剂量组为31%。MMR率也与平均剂量强度相关，12个月时134例平均剂量强度为600-799mg/d 的患者中，83例（62%）达MMR，而平均剂量为 400-599mg/d的69例患者中仅26例（ 38%）达 MMR。中位随访42个月，两个治疗组的MMR率相似（400mg和800mg的MMR率分别为51.6%和50.2%；P=0.77）。在能耐受≥600mg/d伊马替尼的患者中，大剂量能出现更快更高的反应率，然而两个治疗组间的OS、EFS和无进展生存率（PFS）并无差别，但大剂量伊马替尼组副作用更常见32。
德国CML IV期研究（入组1551例患者）也证明800mg的伊马替尼相比于400mg单用或联合干扰素有更显著地快速反应率31，且12个月的MMR率也明显提高（800mg、400mg和400mg联合干扰素的MMR率分别为59%、44%和46%）。800mg的伊马替尼在低中危患者能更快获得MMR，但高危组患者中并无此效果。两个治疗组间的所有患者3年的OS（95%）和PFS（94%）无差别。中位随访67.5个月，5年的OS和PFS分别为90%和87.5%。优化的大剂量伊马替尼比400mg/d能更快达到更深的分子学反应（P=0.016），即连续两次应用定量逆转录聚合酶连反应（QPCR）测定BCR/ABL（IS）均下降≥4.5log。独立的治疗方法，4年时达到更深的分子学缓解预示着比BCR/ABL（IS）为0.1%到1%的反应率有更高的生存可能，8年的OS二者分别为92% vs 83%,P=0.04733。
另一个随机、组间、II期试验，即在新诊断的CP-CML患者中比较800mg和400mg伊马替尼也得到相似的结论。800mg伊马替尼组在12个月时更多的患者获得更深的分子学反应（BCR-ABL1 mRNA减少4log分别为25% vs 10%，P=0.038；减低3log分别为53% vs 35%，P=0.049），CCyR率也更高（分别为85% vs 67%，P=0.040）。然而正如之前报道的，3或4级毒性反应在800mg中更常见（58% vs 31%，P=0.0007）34。
GIMEMA CML工作组和欧洲白血病网(ELN)研究组分别评价了大剂量（800mg）伊马替尼作为Sokal评分中高组CP-CML患者一线治疗的疗效35,36。GIMEMA CML工作组II期试验结果表明，大剂量伊马替尼可有效诱导Sokal评分中危组患者快速获得细胞遗传学及分子学缓解35。12个月的缓解率优于IRIS研究中使用400mg伊马替尼的中危组患者。欧洲白血病网研究组将Sokal评分高危组患者随机分配接受800mg或400mg伊马替尼，结果证实大剂量伊马替尼未显示出明显获益36。大剂量和标准剂量伊马替尼1年的CCyR率分别为64%和58%。检测3个月和6个月的CCyR率和任意时间的分子反应率均无差别。
在新诊断的患者中，在早期大剂量的伊马替尼与标准剂量的相比能诱导更高和更快的CCyR和MMR，但12个月时两组的反应率无差别。尽管提高早期反应率，但在任何一项试验中800mg的伊马替尼与标准剂量相比均未显示出较低的疾病进展率。应用大剂量伊马替尼时许多患者由于3或4级副作用而出现更高的剂量中断、减量或停药率。然而，有数据证实如果患者确实能耐受更高剂量的伊马替尼的确可以比接受标准剂量获得更好的反应率。

达沙替尼
达沙替尼是一种强效的、能口服的双向抑制ABL1和SRC家族激酶的小分子，达沙替尼因其可结合ABL1激酶结构域的活性及非活性结构而获得额外的优势。体外结果表明，达沙替尼对除T315I外几乎所有耐伊马替尼的BCR-AB1突变都有效37。

一线治疗
达沙替尼作为新诊断CP-CML患者一线治疗的有效性和安全性在一项II期试验中得到证实38。50例新诊断的CP-CML患者被随机分成服用达沙替尼100mg qd和50mg bid两个治疗组，中位随访24个月，可评价的患者中98%达到CCyR，82%达到MMR；同历史对照相比，3个月、6个月和12个月的CCyR率与大剂量伊马替尼达到的效果相当，比标准剂量伊马替尼的效果更好38。两个治疗组间的反应率和毒性无明显差别，12个月的中位剂量为100mg。
一项多中心随机研究（DASISION试验）比较了达沙替尼100mg qd和伊马替尼400mg qd在新诊断CP-CML患者应用中的有效性和安全性。在该试验中，519例新诊断的CP-CML患者被随机分成两组，其中259例患者接受达沙替尼100mg qd治疗，另外260例患者给予伊马替尼400mg qd治疗39。短期随访12个月，证实达沙替尼组的CCyR率（77% vs 66%）和MMR率（46% vs 28%）均高于伊马替尼组。此外达沙替尼组发生应答的时间更短，达沙替尼组起始治疗后3个月、6个月和12个月的CCyR率分别为54%、73%和78%，而相应的伊马替尼组分别为31%、59%和67%；达沙替尼组起始治疗后3个月、6个月和12个月的MMR率分别为8%、27%和39%，而伊马替尼组分别为0.4%、8%和18%。尽管这些结果显示达沙替尼更有优势，但是两组之间在疾病进展到加速或急变期上并无统计学差异，达沙替尼组和伊马替尼组分别有5例（2%）和9例（3.5%）患者出现进展（疾病进展是指：疾病向加速或急变期转化、任何原因引起的死亡或丧失CCyR或MMR），且两个治疗组在安全性方面是相近的。
多中心随机研究（DASISION试验）

CCyR率
达沙替尼100mg qd 伊马替尼400mg qd
MMR率
达沙替尼100mg qd 伊马替尼400mg qd
3个月
54% 31%
8% 0.4%
6个月
73% 59%
27% 8%
12个月
78% 67%
39% 18%

2010年10月，基于DASISION试验的结论，FDA批准达沙替尼100mg qd用于治疗新诊断的成年Ph+ CP-CML患者。
长期随访数据证实达沙替尼在新诊断的CP-CML患者中能诱导更快更深的细胞遗传学和分子学反应，而且进展到加速或急变期的更少40，41。第4年时，达沙替尼组较伊马替尼组有更多的患者达到MMR（BCR-ABL1≤0.1%，76% vs 63%），更多患者在3个月、6个月和12个月即达到最佳分子学反应，即3个月 BCR-ABL1≤10%（84% vs 64%）、6个月 BCR-ABL1≤1%（69% vs 49%）/12个月 BCR-ABL1≤0.1%（46% vs 30%）41。而且达沙替尼组（12例，5%）较伊马替尼组（18例，7%）使更少的患者向加速或急变期转化，然而两组间4年的PFS（均为90%）和OS（94% vs 93%）无差异41。达沙替尼组在所有危险组（依Hasford评分定）中的MMR率均较高40，其对低、中、高危险度患者的MMR率分别为73%、61%和57%，而伊马替尼组分别为56%、50%和38%。
在交叉II期随机试验（S0325，n=250）中，达沙替尼100mg qd比伊马替尼400mg qd在新诊断的CP-CML患者中能诱导更完全的细胞遗传学和更深的分子学反应42，12个月时两者的分子反应（BCR-ABL1转录水平下降3-log）率分别为59%和44%（P=0.059），中位随访3年，两组的OS和PFS相近。

二线治疗
在Ⅰ期剂量递增研究中， 达沙替尼可诱导对伊马替尼不耐受或耐药的CML及Ph阳性ALL患者出现血液学和细胞遗传学反应43。该结果导致多个关于达沙替尼治疗伊马替尼耐药Ph阳性白血病的Ⅱ期研究的启动，即START试验[SRC/ABL 酪氨酸激酶抑制活性：达沙替尼研究试验]。伊马替尼耐药是指3-6个月内不能达完全血液学缓解（CHR）或12个月不能达MCyR或用伊马替尼治疗缓解后出现疾病进展。达沙替尼需要70mg bid持续服用，治疗1个周期后出现疾病进展或毒性可暂停治疗或调整剂量。
START-C试验评价达沙替尼70mg bid在387例伊马替尼不耐受或耐药的CP-CML患者中的效果。中位随访15.2个月，患者的CHR、MCyR和CCyR分别为91%，59%和49%，仅有3%的患者在获得MCyR后出现疾病进展，15个月的PFS和OS分别为90%和96%。
在剂量优化随机试验（CA180-034）中，达沙替尼100mg qd与70mg bid在167例对伊马替尼不耐受或耐药的CP-CML患者中的效果是相当的46-48。24个月时，接受达沙替尼100mg qd与70mg bid患者的CCyR（50% vs 54%）、MCyR（63% vs 61%）、PFS（80% vs 76%）及OS（50% vs 54%）率相似47。但达沙替尼100mg qd组出现3/4级毒性反应[如胸腔积液（2% vs 5%）及血小板减少（23% vs 38%）]也较低，而且该组中更少的患者需要剂量中断（62% vs 77%）、减量（39% vs 62%）或毒性相关停药（16% vs 23%）。6年随访的数据证实达沙替尼100mg qd在治疗对伊马替尼不耐受或耐药的CP-CML患者上具有长期应用的安全性和细胞遗传学反应的持续性48，随访6年时该组MMR、PFS及OS分别为43%，49%和71%，进展到加速或急变期的发生率为6