高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识解读修订.ppt

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,高尿酸血症和痛风治疗,中国专家共识解读,目 录,共识要点,高尿酸血症的流行病学及其危害,高尿酸血症的分型和诊断标准,高尿酸血症的筛查与预防,高尿酸血症的治疗,中国HUA呈高流行、年轻化、男性高于女性、,沿海高于内地趋势,HUA是多种心血管危险因素及疾病的独立危险因素,HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于药物选择,生活指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略,痛风应严格控制SUA在,360mol/L,以下，最好到,300mol/,L，并长期维持,),核,心,信,息,对于无症状的HUA，建议应予以积极、分层治疗,前,言,HUA,的患病率达5%23.5%，接近西方发达国家的水平,HUA,是代谢性疾病的独立危险因素，与痛风更是密不可分,对于无症状HUA是否有必要治疗及治疗标准等问题，尚未达成一致意见,中华医学会内分泌学分会组织专家共同制定高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，为临床提供指导作用,目 录,共识要点,高尿酸血症的流行病学及其危害,高尿酸血症的分型和诊断标准,高尿酸血症的筛查与预防,高尿酸血症的治疗,HUA流行病学,HUA,的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性,HUA,有一定地区差异，南方和沿海经济发达地区,HUA,患病率高,与摄入过多高嘌呤食品以及大量饮用啤酒等因素有关,中华风湿病学杂志，1998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；,中国热带医学.200,4,年第6卷第6期：1083-1084,平均 男性 女性,30,25,20,15,10,5,0,1998,上海,2003,南京,2004,广州,(%),HUA,的危害,大量的研究证据显示：,HUA,与代谢综合征（,Metabolic Syndrome,，,MS,）、,2,型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素,The American Journal of Medicine,Vol 125,No 7,July 2012：679-687,美国,2007-2008,年全国健康营养调查结果,（注：5707例痛风患者，年龄20岁）,高血压,2,期以上,CKD,肥胖 糖尿病 肾结石 心梗 心衰 脑卒中,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,74%,71%,53%,26%,24%,11%,美国痛风患者伴发病情况,14%,10%,HUA,与代谢综合征显著正相关,美国第三次全国健康和营养调查（,1988-1994,）对,8669,例年龄在,20,岁以上的患者分析表明，,随着血尿酸（,SUA),升高，,MS,发生率明显增加,1,。,研究同时发现，,SUA,水平与胰岛素抵抗显著相关,2,3,。,1.The American Journal of Medicine(2007)120：442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044；,3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.,600,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,18.90%,36%,40.80%,59.70%,62%,70.70%,SUA,水平与,MS,发生率,MS,HUA,对代谢病危害的相关机理（,IR,）,胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进，相互影响的关系,HUA,既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果,SUA是糖尿病发生的强大而独立危险因素,1.,Endocrine,2011,40:,109,-,116,；2.Diabetes Care,2009,32:1737-1742；,3.DIABETES CARE,VOLUME31,NUMBER2,F EBRUARY 2008,血尿酸分组,参加人数（例）,风险比（,95%CI,）,模型,1,模型,2,模型,3,1(,267mol/L),1,153(77),1.00(,参考值,),1.00(,参考值,),1.00(,参考值,),2(268-310mol/L),1,141(94),1.30(0.96-1.76),1.14(0.83-1.57),1.08(0.78-1.49),3(311-370mol/L),1,175(120),1.63(1.21-2.19),1.23(0.89-1.67),1.12(0.81-1.53),4(,370mol/L),1,067(171),2.83(2.13-3.76),1.92(1.41-2.62),1.68(1.22-2.30),趋势,P,值,0.001,0.001,0.001,1 SD,增量,4,536(462),1.53(1.39-1.67),1.37(1.23-1.52),1.31(1.18-1.46),模型,1,：校正年龄与性别后；模型,2,：模型,1+BMI+,腰围；模型,3,：模型,2+,静,/,动脉压,+,高密度脂蛋白,HUA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素,SUA,是高血压发病的独立危险因素,对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：,HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR 1.41,95%CI 1.230mol/L，高血压发生的1.58),SUA水平每增加6,0,mol/L相对危险增加13%(95%CI 1.06 1.20),Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63:102-,1,10,0 1 3,Selby 1990,Taniguchi 2001,Imazu,2001,Nakanishi 2003,Sundstrom 2005,Peristein 2006,Mellen 2006,Krishnan 2007,Forman 2009,Forman 2007,总计,I-,平方,=74.5%,p=0.000,Shankar 2006,2.19(1.20,3.98),1.96(1.51,2.53),2.03(1.02,3.90),1.58(1.26,1.99),1.59(1.22,2.07),1.64(1.41,1.93),1.08(0.93,1.39),1.23(1.10,1.38),1.14(1.09,1.20),1.08(0.71,1.63),1.89(1.26,2.82),1.41(1.23,1.56),研究,ID,风险比,(95%CI),HUA,加重代谢综合征与其互为因果,HUA,是如下代谢综合征的独立危险因素：,2,型糖尿病、高血压,HUA,与如下代谢综合征显著相关：,高胆固醇血症、高甘油三酯血症,SUA,可预测心血管及全因死亡,1.,Arthritis Rheum,2009,61:225,-,232,；2.Atherosclerosis,2013,226:220-227,3.Atherosclerosis,2011,219:334-341,我国台湾一项前瞻性队列研究中，对41,879 例男性和48,514 例女性（年龄均35岁），平均随访8.2,1.3 年。结果显示：,血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血压和糖尿病）以及低危人群患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素,（TC85 mm Hg,无降糖和降压用药史）,HUA,增加缺血性卒中的发生率,卒中发生率,Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)2009 Vol.61,No.7,2009,pp 885892,卒中发生率,男性：,RR=1.42,，,95%CI 0.94-1.90,女性：,RR=1.42,，,95%CI 1.19-1.80,总体：,RR=1.47,，,95%CI 1.19-1.76,HUA,增加糖尿病肾病的风险,入选,2108,例,2,型糖尿病患者研究证明：,高尿酸可导致,GFR,降低以及蛋白尿的产生，糖尿病肾病增加,HUA,是肾衰竭的显著预测因素,如图，,ACR,和,SUA,浓度对肾病饮食改良,(MDRD),产生了影响。即便,SUA,在正常范围，随着其浓度增加，,MDRD,依然下降，表示其肾小球滤过率,(GFR),也降低（,MDRD,为,GFR,评估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR,：尿蛋白肌酐比,MDRD,：肾病饮食调整,P,0.05,SUA,是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素,血尿酸,392mol/L,，发生慢性肾衰风险明显增加：,男性增加,94%,（HR 1.94，95%CI 1.20,3.14,P=0.007),女性增加,420%,（HR,5.20,95%CI 1.,9,0,1,4.,2,P=0.01),Nephrol Dial Transplant(2011)26:2558,2566,随访时间（年）,男性,女性,累计风险,Q,5,组(392-480mol/L),Q,1-4,组,Q,5,组(392-480mol/L),Q,1-4,组,SUA,是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素,2449,例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力的预测因素,。,SUA每升高60,mol,/L，发生急性肾衰的风险增加74%,（95%CI 33,127%）,Nephrol Dial Transplant(2011)26:2558,2566,随访时间（年）,累计风险,Q1-4,组,Q,5,组(392-480mol/L),HU,A,是痛风发生的根本原因,血尿酸,0.6mmol/L,（,10mg/dL,）,时痛风的发生率为,30.5%,血尿酸,0.42mmol/L,（,7mg/dL,）,时痛风的发生率仅为,0.6%,Roddy and Doherty Arthritis Research&Therapy 2010,12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率（,%,）,无论尿酸高低，痛风均应降尿酸治疗,由于应激反应，文献报道有,11%-49%,的,痛风患者急性期血尿酸水平正常,1,，,急性期之后血尿酸水平明显升高,1.Journal of Family Practice.2011;60(10):618-620.,2,.,Ann.rheum.Dis.(1974),33,304,研究者,患者数,血尿酸正常率,Malik A,et al.,82,11%,Logan JA,et al.,38,43%,Park YB,et al.,226,12%,Schlesinger N,et al.,339,32%,Urano W,et al.,41,49%,血尿酸越低，痛风复发率越低,267,例有过,1,次发作史的痛风患者，,血尿酸,300mol/L,，痛风复发率不到,10%,，而血尿酸,540mol/L,复发率将近,80%,，是,300mol/L,患者的,8,倍,之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:3215.,2.2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.,Arthritis Care 64(10):1431-1446,英,国风湿协会痛风指南建议痛风控制目标为：,血尿酸,300mol/L,，以利于痛风石的溶解,血尿酸越低，痛风石溶解越快,研究表明，,SUA,水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，,将,SUA,保持在,240mol/L,以下痛风石溶解速率最快。,（,mol/L),SUA,浓度,痛风石溶解速度（,mm/,月）,Arthritis&Rheumatism Vol.47,No.4,August 15,2002,pp 356360 DOI 10.1002/art.10511,目 录,共识要点,高尿酸血症的流行病学及其危害,高尿酸血症的分型和诊断标准,高尿酸血症的筛查与预防,高尿酸血症的治疗,高尿酸形成原因,多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主,Down综合征（Down syndrome),药物,：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素,代谢性疾病,：糖尿病酮症，乳酸中毒，甲减,/,甲亢,呼吸性酸中毒，妊高症,遗传性酶缺陷,饮食：,造血组织疾病：骨髓增生性疾病，溶贫,系统性疾病：银屑病,药物：细胞毒药物等,排泄减少（,90%,）,产生过多（,10%,）,高尿酸形成原因,HUA的诊断与分型标准,尿酸排泄,mg/(kg,h),尿酸清除率,ml/min,分型诊断,分型比例,0.48,6.2,尿酸排泄不良型,90%,0.51,6.2,尿酸生成过多型,5-10%,0.51,6.2,混合型,5%,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：,男：血尿酸,420mol/L(7mg/dL),女：血尿酸,360mol/L(6mg/dL),HUA,的诊断标准,HUA,的分型诊断,(,注：尿酸清除率,Cua=,尿尿酸,*,每分钟尿量,/SUA),目 录,共识要点,高尿酸血症的流行病学及其危害,高尿酸血症的分型和诊断标准,高尿酸血症的筛查与预防,高尿酸血症的治疗,HUA的筛查和预防,关注和筛查高危人群,高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史,定期检测SUA，及早发现HUA,避免各种危险因素:,饮食因素,药物因素,小剂量阿司匹林（每天服用325mg），,袢利尿剂和噻嗪类利尿剂,、环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高SUA,疾病因素,HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者,进行SUA检测，及早发现HUA,目 录,共识要点,高尿酸血症的流行病学及其危害,高尿酸血症的分型和诊断标准,高尿酸血症的筛查与预防,高尿酸血症的治疗,HUA,患者,SUA,的控制目标及治疗起点,控制目标：,SUA360,mol/L,对于有痛风发作的患者，,SUA420mol/L,（男性）,SUA 360mol/L,（女性）,HUA,的治疗,生活指导,生活方式改变：,健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等,改变生活方式同时也利于对伴发症（例如,CHD,、肥胖、,MS,、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。,积极开展患教，提高患者防治意识，提高依从性,1.,Curr Opin Rheumatol,2011,23:192-202,;,2.N Engl J Med,2004,350:1093-1103,荟萃分析显示：,即使经过严格的饮食控制也只能降低10%18%的SUA,或使SUA降低,6,090mol/L,适当碱化尿液,当尿,pH 6.0,以下时，需碱化尿液。尿,pH 6.2,6.9,有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿,pH7.0,易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿,pH,。,常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。,积极治疗与,SUA,升高相关的危险因素,积极控制肥胖、,MS,、,T2DM,、高血压、高脂血症、,CHD,或卒中、慢性肾病等。,二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。,HUA,的治疗,避免长期使用可能造成尿酸升高的药物,权衡利弊后去除可能致尿酸升高药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等,需服用利尿剂且合并,HUA,的患者，避免应用噻嗪类利尿剂,积极治疗与,SUA,升高相关的代谢性及心血管危险因素,对于需服用利尿剂且合并,HUA,的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（,420,mol/L,(,男,),SUA,360,mol/L,(,女,),SUA540,mol/,L,420,（男）,360(,女,)SUA540,mol/L,生活指导,+,降尿酸治疗,生活指导,3-6,个月,痛风治疗路径,有,CV,危险因素,或,CV,及代谢性疾病？,高尿酸血症,有,无,有,无,每,3,个月检测,SUA,，观察痛风或相关伴发病的发生,长期控制目标：,SUA360,mol/,L(,痛风者,300,mol/,L),无效,中华内分泌代谢杂志,2013,年,11,月第,29,卷第,11,期,Chin J Endocrinol Metab,November 2013,Vol.29,No.11,降尿酸药物的选择,目前临床常见药物包含,抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）,包括别嘌呤醇，非布索坦,增加尿酸排泄的药物：,包括：苯溴马隆，丙磺舒,代表药物：苯溴马隆：抑制肾小管尿酸,-,阴离子交换剂,URAT1,，抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸,Cleve Clinic J Med,2002,69:594-608.,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,别嘌呤醇相关的严重超敏反应与,白细胞抗原 HLA-B*5801,密切相关,中国汉族、泰国 基因阳性率6-,10,%，朝鲜族 12%，白人仅为2%,2012年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群使用前，应行HL,A-B*5801快速PCR检测，阳性者禁用,最常见的是剥脱性皮炎，,死亡率达,20%25%,使用,噻嗪类利尿剂及肾功能不全,是超敏反应的,危险因素,Arthritis Care Res(Hoboken),2012,64:1447-1461,严重药疹,中毒性表皮坏死松解症,S,tevens-Johnson综合征,系统性疾病,（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎）,别嘌呤醇,作用机制,结构和嘌呤类似,非选择性抑制酶活性,影响其他嘌呤及嘧啶代谢。,除了抑制黄嘌呤氧化酶（,XO,）之外，还抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类,(,如,:,鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等,),。,导致不良反应较多，毒副作用比较大,服用该药的患者中，约有,5%,的患者不耐受，因为它的毒副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有,2%,的病人不良反应严重，这其中的,20%,甚至死亡。,只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),需重复大剂量给药维持较高的药物水平,导致药物蓄积,从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,起始剂量,100mg/d,，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量,50mg/d,每周可递增,50,100mg,，一日最大量,600mg,肌酐清除率检查肾功能：,-Ccr60ml/min,，推荐剂量为,50mg-100mg/d,-Ccr20ml/min的肾功能,不全患者,成人50mg起始，每日一次，早餐后服用,约,90%,患者在,1,周内降到,360mol/L,，个别未达标者在此后,2,周,内可增加剂量至,75-100mg/,天,初始用药前2周，注意碱化尿液，使尿液,P,H维持在6.26.9之间,初期保持充足饮水150020,0,0ml，以促进尿酸排泄,丙磺舒,用法及用量：成人一次,0.25 g,，每日,2,次，一周后可增至一次,0.5 g,，每日,2,次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。,注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每日,2500 ml,左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿,pH,值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。,禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。,尿酸酶（,uricase,）,尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低,SUA,水平。,生物合成的尿酸氧化酶主要有：,重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（,Rasburicase,），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者；,聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（,PEG-uricase,），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低,SUA,的疗效，主要用于重度,HUA,、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者；,培戈洛酶（,Pegloticase,），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,4.,联合治疗,如果单药治疗不能使,SUA,控制达标，则可以考虑联合治疗。即,XOI,与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。,5.,降尿酸药应持续使用,研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在,SUA,达标后应持续使用，定期监测。,总 结,HUA,与多个器官的损害密切相关,HUA,作为代谢性疾病，应在内分泌科得到重视和管理,HUA,患者合并心脑血管危险因素，应在,SUA420mol/L,时起始药物治疗,HUA,的治疗目标是,SUA360mol/L,，,痛风患者,300mol/L,以下显著减少痛风的复发，加速痛风石的溶解,由于,90%,以上的,HUA,是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的人群,高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标,谢谢！,