乙肝新知识ppt课件.ppt

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,乙型肝炎诊断与治疗,首都医科大学附属北京佑安医院,肝病免疫科,廖 慧 钰,乙型肝炎,Hepatitis B,是由乙型肝炎病毒（,Hepatitis B virus,HBV,）引起的，以肝脏损害为主的传染性疾病。,主要临床表现：乏力、恶心、食欲下降、厌油，部分病人出现黄疸、肝大及脾肿大等；肝功能检查异常；乙肝标志物阳性。,HBV,主要经血液、体液传播，多数为慢性感染，部分病例可发展为肝衰竭、肝硬化和肝癌。,乙 肝,一,.,HBV,感染的临床表现,潜伏期：,1,6,月，平均,3,月,临床类型：取决于感染的年龄,婴幼儿期感染：近,90%,转为慢性,成年人感染：,95%,可痊愈,约,5%,转为慢性,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2000,年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,(,一,),急性肝炎,急性黄疸型肝炎,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：,黄疸前期,黄疸期,恢复期,急黄肝,主要表现,黄,疸,前,期,发热,热程多,6,个月,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性肝炎,临床表现,乏力、纳差、腹胀、肝区隐痛,慢性肝病面容、面色晦暗、,肝掌、蜘蛛痣,较重者可有黄疸 肝脾肿大 男性乳房发育,化验：,ALT,反复升高,球蛋白可升高,严重者白蛋白减少,轻度者表现可不典型,慢性肝炎分度标准,项目,轻,中,重,ALT(U),正常,3,倍,310,倍,10,倍,Bil(mol/L),17.134.2,34.285.5,85.5,ALB,(g/L),35,34 33,32,A/G,1.5 1.3,1.2 1.0,0.9,rEP(%),电泳,球蛋白,21,22 25,26,PTA(%),79 71,70 61,60 40,(,三,),、淤胆型肝炎,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重,慢性淤胆型肝炎,胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅,化验：,ALT,轻度升高,TBil,显著升高，以结合胆红素为主,(70%),-GT,、,ALP,及胆固醇明显升高,(,四,).,肝 衰 竭,极度乏力,明显消化道症状，可有中毒性鼓肠,短期内黄疸进行性加深,急性肝衰竭,肝浊音界可缩小,出血倾向,皮肤瘀点、瘀斑,，消化道大出血,可出现肝肾综合征、肝性脑病、感染等表现,实验室,PT,明显延长，,PTA17.1,mol/L,天,可出现酶,胆分离,肝衰竭分类,急性肝衰竭：,既往无肝病史，起病急，,2,周内,出现以,度以上,肝性脑病为特征的肝衰竭症候群,亚急性肝衰竭：,起病较急，,15,天至,26,周,出现肝衰竭症候群。,出现,度以上肝性脑病者为脑病型，出现腹水为腹水型,慢加急性（亚急性）肝衰竭：,慢性肝病,基础上出现急性失代偿,慢性肝衰竭：,肝硬化,基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水,或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝,功能失代偿,2006,年,中国肝衰竭诊疗指南,重 肝,二,.,乙型肝炎的诊断,Diagnosis of hepatitis B,诊断依据,病史及流行病学史,临床表现,实验室等辅助检查,病 史,发病时情况,流行病学史,饮酒、药物、不洁饮食、合并其他疾病史,症状,乏力,消化道症状 恶心、呕吐、厌油、纳差、腹胀,肝区不适 胀痛,尿黄 如浓茶色,体征,皮肤、巩膜黄染,慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣,肝、脾肿大,腹壁静脉曲张,蜘蛛痣,肝掌,肝衰竭临床表现,极度乏力,常频繁恶心、呕吐，高度腹胀,黄疸迅速加深,出血倾向,皮肤瘀点瘀斑,、鼻衄、牙龈出血、,消化道出血,腹水、感染、肝肾综合征、,肝性脑病,肝浊音界缩小,辅助检查,肝功能检查,血清转氨酶,血清胆红素,血清白蛋白,胆碱酯酶,凝血项,血清胆固醇,-GT,和,ALP,病因学检查,病理学检查,其他检查,B,超,CT MRI,肝功能检查,（一）,血清转氨酶,ALT,/GPT,肝细胞损伤时，血清,ALT,明显升高,重肝时ALT下降,AST/GOT,AST,明显升高者提示肝细胞损伤较严重,AST/ALT,正常,1.2,提示肝细胞严重损害，示预后不良,（二）,血清胆红素,（,TBil,）,通常,TBil,水平与肝细胞坏死程度有关,肝衰竭患者血清,BIL,可呈进行性升高,每天上升,1ULN,，可,10,ULN,急重早期除外,可出现,TBil,与,ALT,分离现象,酶胆分离,需鉴别肝内、外胆汁淤积,DBiL/TBiL 60-65%,提示肝细胞性黄疸,;,大于,70%,提示胆汁郁积或肝外梗阻,（三）,血清白蛋白,反映肝脏合成功能,生物半衰期,18-20,天,慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白可下降,（四）胆碱脂酶,(Cholinesterase,ChE,),在肝细胞制造 反映肝脏合成功能,主要存在于血浆、中枢神经系统白质和肝脏,正常值为,5400,13200 U/L,进行性降低,/,3000 U/L,是肝细胞严重损坏的标志。,（五）凝血项,凝血酶原时间（,Prothrombin time,PT,）,反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,半衰期,60,小时（,2.5,天）,正常,PT,为,12,14.8,秒,，,延长至正常,2,倍以上（,25,120,秒）预后不良,凝血酶原活动度,（,PTA,）,凝血酶原活动度计算公式,对照,PT-(,对照,0.6),PTA,=,100%,病人,PT-(,对照,0.6),正常值,80-100%,PTA 40%,是肝衰竭诊断依据,应除外其他原因引起的凝血机制障碍,（六）,-,谷氨酰转肽酶,(-GT),碱性磷酸酶,（,ALP,）,均为反映胆汁淤积的指标,-GT,与肝脏病理改变有良好的相关性,注意除外梗阻性疾病,病原学检查,HBV,血清标志物,1.HBsAg,感染标志 无传染性,抗,HBs,保护性抗体,2.,HBcAg,病毒复制指标 常规不检测,抗,HBc IgM,急乙肝，慢肝活动,IgG,既往感染标志,3.HBeAg,病毒复制 有传染性,抗,HBe,病毒复制降低,HBVDNA,阴性,前,C,区变异时，,HBVDNA,可阳性,4.HBVDNA,感染、病毒复制、有传染性指标。,二个概念,血清抗原,抗体转换,HBV DNA,转阴,HBeAg,血清转换,HBeAg,抗,-HBe,HBsAg,血清转换,HBsAg,抗,-HBs,大三阳,HBsAg,（,+,）,HBeAg,（,+,）抗,HBc,（,+,）,小三阳,HBsAg,（,+,）,抗,HBe,（,+,）抗,HBc,（,+,）,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术,普通,HE,染色、免疫组化染色,五、其他检查,B,超,CT MRI,肝脏组织,炎症活动度,（,G,）,纤维化程度,（,S,）,级,汇管区及,周围,小叶内,期,纤维化程度,G,0,无炎症,无炎症,0,无,G,1,汇管区炎 症,（,CPH,）,变性及少数,坏死灶,1,汇管区扩大，纤维化,G,2,轻度碎屑坏死,(,轻度,CHA,),变性、点、灶状坏死或嗜酸小体,2,汇管区周围纤维化，,纤维间隔形成、小叶,结构保留,G,3,中度碎屑坏死,（中型,CAH,）,变性坏死重或见桥形坏死,3,纤维隔伴小叶紊乱,无肝硬化,G,4,重度碎屑坏死,（重度,CAH,）,桥形坏死小叶结构紊乱,4,早期肝硬化或肯定的,肝硬化,慢性病毒性肝炎的病理分级分期标准,G1,G2,G3,G4,S2,S3,S4,乙型肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要,重视肝衰竭的早期识别,急性起病或在慢性肝炎的基础上，出现：,黄疸进行性快速升高：数天内达,171,mol/L,以上,乏力及消化道症状进行性加重,酶,胆分离,PT,进行性延长，,PTA,降低,慢性,HBV,感染分类,慢性乙型肝炎,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,携带者,慢性,HBV,携带者,非活动性,HBsAg,携带者,隐匿性慢性乙型肝炎,2010,年慢性乙型肝炎防治指南,（一）,携带者,慢性,HBV,携带者,HBsAg,（,+,）,HBeAg,（,+,）,HBV DNA,（,+,）,者；,1,年内连续随访,3,次以上血清,ALT,和,AST,均在正常范围；,肝组织学检查无明显异常。,非活动性,HBsAg,携带者,血清,HBsAg,（,+,）,HBeAg(-),抗,-HBe,（,+,）,/,（,-,）,HBV DNA,检测值,1,年内连续随访,3,次以上，,ALT,均在正常范围,肝组织学检查显示,Knodell,肝炎活动指数,(HAI),4,或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,（二）,慢性乙型肝炎,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg,（,+,）,HBeAg,（,+,）,HBV DNA,（,+,）,ALT,持续或反复升高,/,肝组织学检查有肝炎病变,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,HBsAg,（,+,）,HBeAg,（,-,）抗,-HBe,（,+,）,/,（,-,）,HBVDNA,（,+,）,ALT,持续或反复异常,/,肝组织学检查有肝炎病变,（三）乙型肝炎肝硬化,病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成。,代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh A,级；,有肝细胞合成功能障碍,/,门静脉高压症证据,(,如脾功能,亢进及食管胃底静脉曲张,)/,组织学符合肝硬化诊断,无严重并发症（食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等）。,失代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh B,、,C,级；,已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水,等严重并发症。,肝硬化病人,Child-Pugh,分级标准,临床生化指标,分 数,1,2,3,肝病脑病（级）,无,1 2,3 4,腹腔积液,无,轻度,中重度,B,il,（,mol/L）*,51,白蛋白（,g/L,）,35,28 35,5 0,3,0 50,6,*,PBC:SB(,mol/L)1768 1分；68170 2分；170 3分。,总分：A级,6分；B级 79；C级10分,（四）隐匿性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg(-),血清和,/,肝组织中,HBVDNA(+),；,有慢性乙型肝炎的临床表现；,可有血清抗,-HBs,、抗,-HBe,和,/,抗,-HBc(+),。,约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,Differential diagnosis,肝炎常见病因,遗传代谢性,药物 毒物,酒精和非酒精性,脂肪性肝病,血管性疾病,自身免疫性肝病,病毒性肝炎,肝硬化、肝癌,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV,基 因 组,RNA DNA RNA RNA RNA,传播途径 消化道 血液,/,体液 血液,/,体液 血液,/,体液 消化道,慢性化否 否 是 是 是 否,血清学 抗,HAV-IgM HBV M,抗,-HCV HDAg,抗,HEV-IgM,检测 抗,HAV-IgG,HBVDNA,HCVRNA,抗,HDV-IgM,抗,HEV-IgG,抗,HDV-IgG,治 疗,Treatment,支持和对症,保肝降酶,抗病毒,调节免疫,一、急性病毒性肝炎,治疗原则,以休息、营养、对症治疗为主,一般治疗：休息、营养、隔离,对症治疗：选用,1,2,种药物即可,保肝降酶 多烯磷脂酰胆碱 复方甘草酸苷,利胆 丹参、门冬氨酸钾镁等,其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状,抗病毒治疗：一般不建议,肝衰竭治疗,支持、对症为主，促进肝细胞再生、预防和治疗并发症,营养支持,热量,2000,卡,/d,；血浆、蛋白；维持水电及酸碱平衡,改善微循环，促进肝细胞再生,PGE1,、,HGF,等,防治肝性脑病,限蛋白、酸化肠道、精氨酸等,预防和控制出血,降低门脉压、保护胃黏膜、止血,预防和控制感染,防治肝肾综合征,避免低血容量和损肾药物,人工肝、肝移植,病因治疗,乙肝患者,HBVDNA,阳性 口服抗病毒药物,（二）慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗,符合适应症者，越早越好,保肝降酶,抗纤维化,免疫调节,2008-04-15,POAII Final 01,55,肝脏炎症,组织学恶化,炎症坏死,肝纤维化,肝硬化,乙肝病毒,复制,血清,HBV DNA,ALT,升高,疾病进展,肝衰竭,肝癌,肝移植,死亡,乙肝病毒感染患者的疾病进展,Ganem D 350:11181129,Fattovich G Semin Liver Dis 2003;23:4758,POAII Final 01,56,基线血清,HBV DNA,水平,与乙肝疾病进展的相关性,57,研究题目,一个以社区为基础的前瞻性流行病学,观察性研究,目的 探讨乙型肝炎病毒载量升高与慢性乙型肝炎疾病,/,肝癌的相关风险,R,isk,E,valuation of,V,iral Load,E,levation and,A,ssociated,L,iver Disease/Cancer(,R.E.V.E.A.L,-HBV),58,基线血清,HBV DNA,水平和肝硬化累积风险存在量效关系，是慢性乙肝进展的主要预测因子,(,n=3,582),Iloeje et al.,Gastroenterology,2006;130:678-686,Log-rank,检测,P,值,0.001,量效关系（或称生物梯度）是指某一风险因素越强，疾病发生的可能性越高。量效关系强烈提示某一风险因素与疾病之间的因果关系。,高病毒载量和肝癌发病率增高相关,R.E.V.E.A.L,研究,Chen CJ et al.,JAMA.,2006;295:65-73.,R.E.V.E.A.L,研究,:,基线,HBV DNA,水平和,HCC,发生率间的关系,14,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,随访年,HCC,累计发生率,(%),基线,HBV DNA,水平,(copies/mL),1 Million,100,000-999,999,10,000-99,999,300-9,999,300,整组队列,N=3653,14.89%,12.17%,3.57%,1.37%,1.30%,HBV DNA,和,基线组织学活动指数间有相关性,Mommeja-Marin H et al.,Hepatology,.2003;37:1309-1319.,26,个前瞻性临床研究的,Meta,分析,3,428,名慢性乙肝患者,(,治疗和不治疗,),非亚洲血统的占,73.6%,基线,HBV DNA,水平,(log,10,copies/mL),2,4,6,8,10,12,0,0,2,4,6,8,10,12,p0.0001,r,=0.78,组织学活动指数基线的中位数,POAII Final 01,61,HBsAg/,乙肝病毒载量,拷贝,/,毫升,肝癌相对风险性,(95%,可信区间,)*,基线评估值,阴性,/,未测,参考组,阳性,/300,3.0(1.4-6.3),阳性,/300-9,999,3.3(1.7-6.6),阳性,/10,000-99,999,14.4(8.5-24.4),阳性,/100,000-999,999,32.0(19.9-51.6),阳性,/,10,6,30.5(20.1-46.2),*,调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯,、,基线以及历次追踪的,ALT,值,P0.05;,P0.01;,P0.001.,2,000,IU/mL,HBV DNA20,000 IU/mL,HBeAg(-),CHB,患者,HBV DNA,10,4,cp/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,ALT2ULN,或,ALT 2ULN,，但肝组织学显示,Knodell HAI 4,或,G2,炎症坏死或纤维化评分,S2,如用干扰素（,IFN,）治疗，,ALT,应,10,ULN,总胆红素应,ULN,且肝组织活检或有效的非创伤性指标,MetavirA2F2,ALT,2ULN,或,ALT2ULN,肝活检显示中重度炎症或显著纤维化,*,ALT,的正常上限值设为男性,30IU/L,，女性,19IU/L,2010,年中国乙型肝炎防治指南 对抗病毒治疗补充适应症,持续,HBVDNA,阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形,之一者：,ULN ALT 40,岁的患者，,应考虑给予抗病毒治疗；,ALT,持续正常，年龄,40,岁应密切随访。,最好进行肝活检,如果,Knodell HAI4,，或炎症坏死,G2,，或纤维化,S2,应积极给予抗病毒治疗；,动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）,建议进行肝组织学检查,，必要时给予抗病毒治疗,抗乙肝病毒药物,主要分两类：,干扰素类,(interferon,-,a,),普通干扰素,(conventional interferon),聚乙二醇干扰素,-,a,(pegylated interferon-,a,),核苷(酸)类似物,(nucleot(s)ide),药物,拉米夫定,(lamivudine),阿德福韦,(adefovir),恩替卡韦,(entecavir),替比夫定,(telbivudine),。,慢性乙肝抗病毒治疗一般流程图,干 扰 素,Interferon,，,IFN,普通干扰素,PEG,干扰素,干扰素作用机制,抗病毒作用,干扰素 同种细胞受体 抗病毒蛋,（,2,，,5,寡腺苷合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等）,抑制病毒复制,干扰素作用机制,免疫调节作用,增强,Th1,细胞功能，启动,IFN,和,TNF,的产生,增强细胞表面,MHC-I,和,-II,抗原的表达,激活巨噬细胞的抗原处理功能；,聚集特异性,CTL,应答；,增强,NK,细胞活性。,IFN,治疗的禁忌证,绝对禁忌证,妊娠,精神病史,(,如严重抑郁症,),未能控制的癫痫,未戒断的酗酒或吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化、肝衰竭,有症状的心脏病,IFN,治疗的禁忌证,相对禁忌证,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,高血压,治疗前中性粒细胞计数,1.0,109/L,和,(,或,),血小板计数,50,109/L,总胆红素,51 mol/L(,特别是以间接胆红素为主者,),核苷(酸)类似物,Nucleoside(tide)analogue,为,HBV DNA,聚合酶(,polymerase),和逆转录酶,(,reversetranscriptase,)抑制剂,四者有类似的特点,77,非来自头对头研究,患者,48,周,HBVDNA,下降幅度,抗病毒药物,48,周疗效比较,HBV DNA,下降幅度,Lau GKk,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.Can J Gastroenterol Vol 21 Suppl C June 2007.,Patrick Marcellin,N Engl J Med.2004;351:206-17,ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,-6.98,-6.5,-3.52,-4.5,-5.2,-3.8,-5.2,-3.91,-4.1,-5.46,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,HBeAg(+),HBeAg(-),ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,抗病毒药物不同作用靶点,病毒复制的“根”,干扰素,核苷类似物,HBV DNA,多聚酶,HBV DNA,抑制快，,ALT,复常快，,HBeAg,血清转换率低；,安全性好，副作用小，适应症宽；,不能彻底清除病毒；停药后易出现反跳；,长期用药出现病毒耐药变异；,疗程不确定，需要长期用药(23年？,),。,核苷（酸）类药物的特点,2008-04-15,POAII Final 01,80,核苷初治病人中各种核苷类药物的耐药率（,基因型耐药,/,因耐药导致的病毒学突破）,1.Chang TT,et al.,J Gastroenterol Hepatol,2004;19:1276-1282;2.Hadziyannis S,et al.Gastroenterology 2006;131:1743-1751;3.Standring DN,et al.J Hepatol.2006;44(Suppl 2):S191(Poster 514);4.Lai CL,et al.Hepatology.2006;44(Suppl 1):222A(Oral 91).,ADV,基因型耐药,2,HBeAg(-),病人,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance(%),HBeAg(+),和,(-),病人,ETV,基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance(%),0.2%,0.5%,1.2%,0,20,40,60,80,100,治疗时间（年）,Cumulative incidence of resistance(%),HBeAg(+),HBeAg(-),LdT,基因型耐药且伴病毒学突破,3,4,5,1.2%,4,22,3,9,1,2,3,4,5,ND,ND,ND,1.2%,663,278,149,120,108,N=,LVD,基因型耐药,1,100,治疗时间（年）,0,20,40,60,80,1,2,3,4,5,Incidence ofresistance(%),17,40,57,67,ND,HBeAg(+),病人,58,58,58,58,N=,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,HBV,对抗病毒治疗耐药的定义,基因耐药（,genotypic resistance,）,在抗病毒治疗中检测到在,HBV,基因组逆转录酶区域上的氨基酸置换，此置换已由体外试验证实引起了抗病毒药物的耐药。,Lok et al.HEPATOLOGY 2007;46:254-265.,病毒学突破（,virologic breakthrough,）,在治疗过程中，依从的患者已达到初始应答，而后发现,HBV DNA,从最低点上升,1,个对数值以上，并且经至少相隔,1,个月连续,2,次检测的确认。,生化学突破（,biochemical breakthrough,）,在抗病毒治疗的过程中，依从的患者达到,ALT,正常之后再次升高。,PCR,混合反应,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破点,病毒学,生化指标,6,12,月,基因型耐药,-,病毒学反弹,-,临床耐药,Adapted from Lok ASF,McMahon BJ.,Hepatology,.2007;45:507-539.,病毒出现耐药的线索,病毒载量上升,(,1.0 log IU/ml),血清,ALT,水平上升,临床恶化,在病毒多聚酶上发现已知药物的基因型突变,:,NA,药物耐药的预防和处理,主要包括以下五个方面,要严格掌握抗病毒治疗适应证,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答者（如,ALT,正常、,HBeAg,阳性的免疫耐受期）的患者，特别是当这些患者,30,岁时，应尽量避免使用,NA,药物进行治疗,2.,谨慎选择,NA,药物,如果条件允许，在开始治疗时，宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的,NA,药物,3.,治疗中密切监测，及时联合治疗,在治疗中定期检测,HBV DNA,，及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并人免疫缺陷病毒（,HIV,）感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳的患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的,NA,药物进行联合治疗,NA,药物耐药的预防和处理,4.,尽量避免单药序贯治疗,不要随便换药,5.,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,IFN,与,NA,治疗的相互转换,经普通,IFN,或,Peg-IFN,规范治疗无应答,若有治疗指征，可选用,NA,进行再治疗,经,NA,规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少,6,个月时血清,HBV DNA,下降幅度,2 log10 copies/ml,，应改变治疗方案继续治疗,抗病毒药物选择,指南,有关如何治疗初治患者的关键性推荐,中国指南,（,2010,）,IFN,类 普通,IFN,（,2a,、,2b,和,1b,）,聚乙二醇,IFN,（,Peg -IFN 2a,或,2b,）,NA,类 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定,HBV,Keeffe,诊疗规范,(2008)4,ETV、TDF和pegIFN-,可以作为一线药物考虑,如果,HBV DNA,较高，以及,/,或者,ALT,正常，首先,ETV,或,TDF,。,LVD,和,LdT,不作为一线药物,EASL(2009),3,Peg -IFN,和,NA,的有限疗程治疗及,NA,的长期治疗,长期治疗：高耐药屏障的强效,NA,（,ETV,或,TDF,）,AASLD(2009),1,初治首选 peg-IFN-,TDF,或,ETV,（,不推荐首选,LVD,、,ADV,和,LdT）,经peg-IFN,治疗未产生应答的患者可以考虑再给予,NA,治疗,NA,核苷类似物,目前乙肝抗病毒治疗的优缺点,核苷类似物,干扰素,口服,需皮下或肌肉注射,副作用少,副作用常见,仅有抗病毒作用,同时具有抗病毒和免疫调节作用,抑制,HBVDNA,作用强,抑制,HBVDNA,作用较弱,HBsAg,血清转换率低,HBsAg,血清转换更常见,需要长期治疗,疗程确定,耐药率高,耐药风险低,抗病毒治疗过程中的监测,定期监测血清,HBVDNA,水平,预测病毒学应答及耐药发生的可能性必要时调整及优化治疗方案,监测内容,HBVDNA ALT HBeAg /3,个月,1,次,B,超,AFP,等,各类药物副作用,何时停止治疗？,何时停止,IFN治疗？,指南,有关何时停止,IFN,治疗的关键性推荐,中国,(2010),HBeAg(+):6,个月,;,有应答，可延长疗程至,1,年或更长；,无应答：停药。,HBeAg(-):12,个月,HBV,Keeffe,诊疗规范,(2008),HBeAg(+):,出现血清转换，,HBV DNA,达到测不出水平之后,12,个月，或者血清转换后,6,个月，,HBV DNA,可测出，但水平保持稳定,HBeAg(-):,尚不清楚，不过长期疗程治疗（,12,个月）可能比短期治疗,(4-6,个月,),更好,EASL(2009),48,周,HBeAg+/-,AASLD(2009),HBeAg(+):16周(标准IFN-)；48周(pegIFN-),HBeAg(-):48周(标准IFN-或pegIFN-),NA,药物的停药最低标准,HBeAg,阳性慢性乙肝患者,血清,HBV DNA,载量低于检测下限,ALT,复常,发生,HBeAg,血清学转换后，再巩固治疗至少,1,年（经过至少,2,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变；,总疗程至少已达,2,年的患者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发,HBeAg,阴性慢性乙肝患者,血清,HBV DNA,载量低于检测下限,ALT,正常,再巩固至少,1.5,年（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变,总疗程至少已达到,2,年半的患者，可考虑停药。因停药后复发率较高，可延长疗程,肝硬化,代偿期肝硬化,最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗,停药标准尚不明确,不能随意停药,失代偿期肝硬化,需要长期治疗,选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗,不能随意停药,慢性乙肝核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗中,路线图的概念（,Road Map,）,慢性肝炎临床疗效管理,慢性乙型肝炎核苷类似物应用路线图的中国临床应用,开始核苷类似物治疗,24,周,HBV DNA:,更合理的疗效预测点,12,周,HBV DNA:,评估治疗应答,高度应答,10,3,copies/mL(200IU/mL),中度应答,10,3,copies/mL(200IU/mL),10,4,copies/mL(2000IU/mL),低度应答,10,4,copies/mL(2000IU/mL),建议加用其他有效药物,继续治疗,每,3,月监测一次,继续治疗,每,3,月监测一次,52,周时,如果,10,3,copies/mL(200IU/mL),建议加用其他有效药物,52,周时,如果,10,3,copies/mL(200IU/mL),建议加用其他有效药物,核苷及核苷酸类似物耐药挽救策略,耐药类型,挽救治疗方案,拉米夫定,(,LAM,),加用,ADV,加用替诺福韦或换用,Truvada,(,TDF+FTC,),阿德福韦,(,ADV,),加,LAM,或,ETV,或,LdT,或换,Truvada,(,未用过,LAM,者,),加用,ETV,或换用,Truvada(,存在,LAM,耐药者,),替比夫定,(,LdT,),加用,ADV,或者,TDF,换用恩替卡韦,(,有恩替卡韦耐药风险,),恩替卡韦,(,ETV,),加用,ADV,或,TDF,小结,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2000,年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,慢性,HBV,感染分类,慢性乙型肝炎,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,携带者,慢性,HBV,携带者,非活动性,HBsAg,携带者,隐匿性慢性乙型肝炎,2010,年慢性乙型肝炎防治指南,肝 衰 竭,极度乏力,明显恶心、呕吐及顽固呃逆，可有中毒性鼓肠,短期内黄疸进行性加深,肝浊音界缩小,出血倾向,皮肤瘀点瘀斑,、消化道大出血,可出现肝肾综合征、肝性脑病等表现,实验室,PT,明显延长，,PTA17.1,m,ol/L,天,可出现酶,胆分离,治 疗,Treatment,支持和对症,保肝降酶,抗病毒治疗,调节免疫,慢性乙肝抗病毒治疗一般流程图,慢性乙型肝炎核苷类似物应用路线图的中国临床应用,开始核苷类似物治疗,24,周,HBV DNA:,更合理的疗效预测点,12,周,HBV DNA:,评估治疗应答,高度应答,10,3,copies/mL(200IU/mL),中度应答,10,3,copies/mL(200IU/mL),10,4,copies/mL(2000IU/mL),低度应答,10,4,copies/mL(2000IU/mL),建议加用其他有效药物,继续治疗,每,3,月监测一次,继续治疗,每,3,月监测一次,52,周时,如果,10,3,copies/mL(200IU/mL),建议加用其他有效药物,52,周时,如果,10,3,copies/mL(200IU/mL),建议加用其他有效药物,谢 谢,!,