泌尿系念珠菌感染参考PPT.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,氟康唑在泌尿系统,念珠菌感染治疗中的应用,周 新,上海交通大学附属第一人民医院,内 容,念珠菌尿的药物治疗,念珠菌尿路感染及危害,指南对念珠菌尿的治疗推荐,念珠菌尿路感染概述,泌尿道念珠菌感染的发病机制,上行感染,是细菌性感染的常见侵入途径，而念珠菌感染仍未明确；一般情况下，泌尿系统有一定的防御能力，当插入导管时，使致病菌进入泌尿系统并沿导管外部周边上行至膀胱，引起上尿路感染；尤其发生膀胱输尿管反流或尿流梗阻时；,念珠菌侵入血流，到达肾皮质并引起多发性小脓肿，经肾小球渗入近曲小管由尿流出；经尸检证实，绝大多数播散性念珠菌病累及肾，肾念珠菌病通常是血源性播散。,血流感染,Bukhary ZA.Saudi J Kidney,Dis Transpl.2008 May;19(3):350-60.,念珠菌尿路感染的症状体征及分型,肾盂,肾炎型,膀胱炎型,输尿管,梗阻型,肾乳头,坏死型,可为急性或慢性，主要有,2,种形式：一是多发性肾皮质脓肿；二是集合管或乳头弥散性真菌浸润，可有乳头坏死。此两种形式常同时出现，常伴真菌球形成；,女性多见，常继发于细菌性膀胱炎治愈后。主要症状有尿频、尿急、夜尿、尿液混浊或血尿，偶有气尿,(,因尿中念珠菌对尿中糖的发酵所致,),，有时在膀胱内可见大的真菌球、肉芽肿形成；,由真菌球引起。真菌球移行至输尿管，可发生肾绞痛，若双侧输尿管完全梗阻则出现无尿，肾盂积液等；,临床表现同一般肾乳头坏死，由于乳头坏死脱落，静脉肾盂造影可见多个不规则的小空洞。,彭立人,等,.,中国临床医生,.2002;30(1):15-16.,上行感染者可无症状，而仅有脓尿，但多数有尿频、排尿不适等尿路刺激症状；,血源性感染者除泌尿道症状外，常同时有其他脏器感染的相应症状和体征；,广泛性肾皮质脓肿形成者可有肾功能衰竭的表现；,尿路念珠菌感染在临床上常分为,4,种类型：,泌尿道念珠菌感染的诊断,尿念珠菌培养阳性,重复培养阳性,(,除外定植或污染,),尿常规检查,正常,脓血改变,如果菌落计数,10,6,cfu/L,除外念珠菌感染,定植,除外尿细菌感染,泌尿系统念珠菌感染,确定,白念,/,非白念,无症状菌尿,膀胱炎,肾脏念珠菌病,肾盂肾炎,高危患者,抗真菌治疗,积水处理,抗真菌治疗,抗真菌治疗,抗真菌治疗,朱利平,.,中国实用内科杂志,.2010;30(3):279-281.,泌尿道念珠菌感染的易感因素,应用抗生素治疗引起正常菌群失调，尤其是长期大量应用广谱抗生素时；,激素、免疫抑制药的使用以及肿瘤患者行放射治疗和,(,或,),化疗，使机体的防御功能减弱；,留置导尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；,慢性严重疾病致使体质极度虚弱；,糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，当血糖,8.34mmol/L(150mg/dl),时，念珠菌生长率提高；,尿,pH,：念珠菌生长的适宜,pH,是,5.1,6.4,，正常尿液呈酸性时有利于念珠菌生长。,吴彼得,等,.,临床肾脏病杂志,.2008;8(6):251-253.,Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.,发病诱因,糖尿病,肾移植,高龄,留置导尿管,女性,伴细菌尿,延长住院期,泌尿道先天畸形,入住,ICU,泌尿道结构异常,使用广谱抗生素,尿停滞,膀胱功能障碍,肾结石,念珠菌尿路感染的常用治疗方法,彭立人,等,.,中国临床医生,.2002;30(1):15-16.,消除易感因素：尽量减少导尿及长期置留尿管，正确使用抗生素，避免长期使用免疫抑制剂，解除尿路梗阻，积极治疗原发病及提高机体抵抗力等；,碱化尿液：,口服小苏打片或,10%,枸橼酸钾合剂，或用,2%-3%,碳酸氢钠溶液灌注膀胱；,药物治疗：有症状的念珠菌尿路感染需要抗真菌药物治疗，包括局部及全身用药；,局部治疗：适用于膀胱真菌感染，尿路插管，两性霉素,B,冲洗膀胱，一般持续,7,10,天；,全身治疗：轻症病例可口服,5-FC,，氟康唑,，,伊曲康唑；播散性真菌感染的重症病例，或局灶感染持续不消患者，,可用氟康唑静滴，病情好转后改口服。,念珠菌尿路感染的治疗意见,一种观点认为，当念珠菌菌尿菌落计数,1 X 104 CFU/mL,时，在严重疾病患者中预示侵袭性念珠菌病,(IC),，抗真菌治疗不能够影响念珠菌菌尿的清除；,临床对念珠菌菌尿,治疗观点有差异,另一种观点认为，抗真菌治疗有效，并且对念珠菌易感人群进行预防性抗真菌治疗可减少,IC,的发生。,最近的研究表明，许多患者是定植的，并不需要抗真菌治疗；除去常见的危险因素即可，如尿道插管和抗细菌药物治疗等。明确的念珠菌菌尿几乎,50,为无症状患者。而对于有症状念珠菌尿路感染患者，则应进行积极治疗。,侯天文,等,.,中国真菌学杂志,.2009;4(3):189-192.,无症状念珠菌尿症：及时改善危险因素,念珠菌尿,重复尿检,重复尿检：,未发现念珠菌,停止,检查糖尿病,肾病,GU,异常,未发现,有危险因素,针对危险因素治疗,无症状念珠菌尿症,(,无危险因素健康患者,),无症状念珠菌尿症,(,有危险因素的门诊病人,),无症状念珠菌尿症,(,有危险因素的住院病人,),观察,没有,有,1.,存在播散性念珠菌病证据,2.,不稳定或粒缺患者,抗真菌治疗,1.,氟康唑,400-800mg I.V./d,2.,卡泊芬净 首剂,70mg I.V.50mg/d,3.,阿尼芬净,200mg I.V.100mg/d,4.,伏立康唑,6mg/kg I.V.q12 4mg/kg q12,5.,两性霉素,B 0.6-0.7mg/kg/d+/-,氟胞嘧啶,Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.,有症状念珠菌尿症：积极抗真菌治疗,有症状念珠菌症,膀胱炎，肾盂肾炎：,1.,氟康唑,400mg P.O.2-4,周,2.,氟胞嘧啶,25mg/kg P.O.q.i.d.2-4,周,3.AmB 0.3-1mg/kg I.V.,单剂量或多剂量,前列腺炎，附睾,-,睾丸炎：,1.,氟康唑,400mg P.O.4,周,2.,外科引流,真菌球：,1.,氟康唑,400mg P.O.4,周,2.,氟胞嘧啶,25mg/kg P.O.q.i.d.2-4,周,3.AmB 0.3-1mg/kg I.V.,单剂量或多剂量,4.,外科引流,Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.,内 容,念珠菌尿的药物治疗,念珠菌尿路感染及危害,指南对念珠菌尿的治疗推荐,念珠菌尿路感染概述,泌尿系统念珠菌感染流行病学特点,1.Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S429-32.,2.Sobel JD,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S433-6.,3.Toya SP,et al.J Hosp Infect.2007 Jul;66(3):201-6.Epub 2007 Jun 18.,健康成人，无污染尿样，较少发现念珠菌,10,15%,2,ICUs,患者中,19%,44%,3,膀胱置留导尿管是最重要的危险因素；,念珠菌尿检出使,ICU,死亡率增加,3,倍；,与,ICU,念珠菌尿关联的总体死亡率可达,50%,烧伤科的发生率是内科和外科,ICU,的,3,倍,2,新生儿中，尤其是早产儿，念珠菌尿多预示存在念珠菌血症,2,ICUs,患者中导管相关性念珠菌尿发生率高,Christine Geffers,et al.,Dtsch Arztebl Int 2011;108(6):8793,7.0,10.0,12.5,7.8,4.7,10.4,6.3,8.7,0,10,20,所有,ICUs,跨科室,400,床位,跨科室,400,床位,内科,外科,神经外科,神经科,心血管外科,流行病学数据来自于,KISS(,德国院内感染监测系统,),导管相关性尿路感染,%,586,个,ICUs,中导管相关性尿路感染,白色念珠菌继大肠杆菌，肠球菌和绿脓杆菌排第四位,白色念珠菌,ICUs,导管相关性尿路感染率为,8.7%,内科,ICU,最高,12.5%,泌尿道感染是医疗相关感染,最常见感染类型之一,英国医疗相关感染的构成比例,The Third Prevalence Survey of Healthcare Associated Infections in Acute Hospitals in England 2006,血液,(,菌血症,),尿道,外科手术部位,下呼吸道,皮肤和软组织,胃肠道,其他,7%,20%,14%,20%,10%,22%,7%,20%,白色念珠菌是院内获得性,念珠菌尿的常见病原体,2005-2007,年，复旦大学附属中山医院一项前瞻性研究：,452,例急诊,ICU,患者中院内念珠菌尿的发病率占,28.3%,；白色念珠菌是最常见的病原体，其次为光滑念珠菌和热带念珠菌,58.5,13.8,12.3,6.9,8.5,白色念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,其它,构成比,%,施东伟等,.,中国临床医学,.2008,15(4):571-573.,白色念珠菌是院内获得性,念珠菌尿的常见病原体,1991-1993,年，美国一项多中心，前瞻性研究：,861,例患者中,89.1%,有潜在基础疾病，白色念珠菌是最常见的分离菌,Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.,15.6,7.9,4.1,1.0,2.3,51.8,0,20,40,60,白念,光滑,热带,近平滑,克柔,其它,分离出念珠菌的患者比例,%,有基础疾病的患者易发生念珠菌尿,39.0,37.7,22.2,17.0,6.9,4.3,3.5,10.9,52.3,0,20,40,60,手术操作,糖尿病,泌尿道疾病,恶性肿瘤,营养不良,外伤,粒缺,移植,无,神经源性膀胱,12.2%,前列腺病，结石或其它部位阻塞,11.6%,肾衰竭,7.5%,复发感染,3.7%,内在的肾脏疾病,2.7%,Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.,1991-1993,年，美国一项多中心，前瞻性研究：,861,例患者中,89.1%,有潜在基础疾病，白色念珠菌是最常见的分离菌,患者比例,%,A,组 念珠菌尿,B,组 念珠菌尿 两性霉素,B,膀胱灌注,C,组 念珠菌尿 氟康唑,念珠菌尿是危重患者,播散性感染的早期标志,Nassoura Z,et al.J Trauma.1993 Aug;35(2):290-4;discussion 294-5.,5.0,6.7,6.7,12.3,13.7,12.5,12.8,10.5,10.3,8.1,5.0,13.4,0,10,20,APACHE,APS,APACHE,APS,入院时,念珠菌尿期间,53,5,0,0,20,40,60,P 0.02,评分值,死亡率,%,P 0.05-0.0001,A,组和,B,组患者发现念珠菌尿时给予两性霉素,B,膀胱灌注，,B,组患者在诊断为播散性念珠菌病时，,I.V.,两性霉素,B,；,C,组患者在发现念珠菌尿时即刻给予氟康唑。结果显示：,C,组患者菌血症死亡率明显降低。,念珠菌尿是危重病人,播散性感染的早期标志,Nassoura Z,et al.J Trauma.1993 Aug;35(2):290-4;discussion 294-5.,27,例有念珠菌尿的外科,ICU,危重病人，,63%,发展为播散性念珠菌病；,入院及念珠菌尿期间,APACHE,及,APS,评分值高的患者,(B,组,),，均发展为播散性,念珠菌病，而分值低组患者,(A,组,),未发现；,B,组患者发现念珠菌尿后，采用两性霉素,B,膀胱冲洗治疗；,B,组患者发现念珠菌尿并诊断为播散性念珠菌病延迟,9.9 4.4,天；,C,组患者发现念珠菌尿后即刻采用氟康唑,I.V.,治疗。,有念珠菌尿，易发展成脓毒血症和器官衰竭的危重患者,(APACHE,分值高,),，应早期经验性抗真菌治疗；,两性霉素,B,局部治疗,(,膀胱灌注,),无效；,缺乏系统性念珠菌病的明确诊断证据，,I.V.,两性霉素,B,毒性大，不宜使用；,氟康唑对播散性念珠菌病及念珠菌尿症均有效，安全性高，应早期使用。,一项流行病学研究显示，念珠菌菌尿与院内念珠菌血症显著相关,OR 9.79,；,但微生物学研究表明，,52%,的患者尿中和血中的念珠菌分离株不同，说明尿道不是念珠菌血症的唯一来源；,研究证实，,10%,患者念珠菌血症为尿道来源；,尿路阻塞是播散性念珠菌尿路感染的最常见危险因素。,念珠菌尿与念珠菌血症的关系,Hollenbach E.Mycoses.2008 Sep;51 Suppl 2:12-24.,念珠菌菌尿与,ICU,病死率独立相关,定植部位,ICU,死亡率,院内死亡率,未校正,OR,(95%Cl),未校正,OR,(95%Cl),尿道,首次,培养,+,3.22,(1.11-9.40),1.82,(0.68-4.89),任一次,培养,+,4.65,(1.91-11.33),2.59,(1.20-5.57),口咽,首次,培养,+,1.86,(0.70-4.91),2.19,(1.00-4.79),任一次,培养,+,2.04,(0.66-6.29),2.23,(0.92-5.42),气管,首次,培养,+,2.30,(0.97-5.44),1.92,(0.97-3.82),任一次,培养,+,1.89,(0.77-4.65),1.82,(0.90-3.70),定植部位,ICU,死亡率,院内死亡率,未校正,OR,(95%Cl),未校正,OR,(95%Cl),胃,首次,培养,+,1.66,(0.63-4.40),1.65,(0.77-3.55),任一次,培养,+,2.45,(0.80-7.52),1.88,(0.83-4.25),直肠,首次,培养,+,2.17,(0.93-5.10),1.56,(0.79-3.09),任一次,培养,+,4.33,(1.42-13.21),3.56,(1.59-7.97),结果表明：在任何时候，念珠菌菌尿都是,SICU,患者死亡率的独立相关因素,(,校正,OR 2.86),，,SICU,患者念珠菌尿道定植是预后较差的标志，约是无定植者的,3,倍。,念珠菌尿定植比无定值患者发生侵袭性念珠菌病,(IC),的比例高,(13.2%VS.2.8%,p=0.02),Magill SS,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2006 Aug;55(4):293-301.Epub 2006 May 15.,内 容,念珠菌尿的药物治疗,念珠菌尿路感染及危害,指南对念珠菌尿的治疗推荐,念珠菌尿路感染概述,2009IDSA,关于念珠菌,尿路感染的推荐意见,指南推荐,临床症状,治疗方案,首选：氟康唑,备选：,(,用于耐药菌,),IDSA,无症状念珠菌尿症,中性粒细胞缺乏患者,首日,800mg(12mg/kg),此后,400mg(6mg/kg),出生低体重的新生儿,首日,800mg(12mg/kg),此后,400mg(6mg/kg),即将接受尿路操作的患者,操作前和操作后每日给予氟康唑,200-400mg(3-6mg/kg),连续给药数日,(B),两性霉素,B,有症状念珠菌尿症,疑似播散性念珠菌病,首日,800mg(12mg/kg),此后,400mg(6mg/kg)(A),膀胱炎,每日,200mg(3mg/kg),，治疗,2,周,(A),两性霉素,B,或氟胞嘧啶,肾盂肾炎,每日,200-400mg(3-6mg/kg),，治疗,2,周,(B),两性霉素,B,加或不加氟胞嘧啶，或者单用氟胞嘧啶,真菌球,200-400mg/kg(3-6mg/kg),，每日,Pappas PG,et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.,无症状念珠菌尿症，一般不推荐治疗，除非患者处于念珠菌播散的高风险环境,(A),。诱发因素去除后通常能解决念珠菌尿症,(A),；,处理无症状患者的诱发因素时通过成像技术排除肾脏和重吸收系统的脓肿、真菌球或者泌尿系统异常是很重要的,(B),；,两性霉素,B,膀胱灌注治疗通常不推荐采用。,2009IDSA,关于念珠菌,尿路感染的推荐意见,氟康唑治疗念珠菌尿路感染指南推荐意见,指南推荐,临床症状,治疗方案,首选：氟康唑,备选：（用于耐药菌）,The Medical Letter,1,尿路念珠菌感染,200mg/,日，治疗,7-14,天,两性霉素,B,或氟胞嘧啶,AFU,2,膀胱炎,首日,400mg,此后,200mg/,日,治疗,7-14,天,两性霉素加或不加氟胞嘧啶,肾盂肾炎,3-6mg/kg/,日，治疗,14,天,两性霉素,B,加或不加氟胞嘧啶,1.Treatment Guidelines from The Medical Letter,2009;7(88):95-97.,2.Fraisse T,et al.Prog Urol.2011 May;21(5):314-321.Epub 2011 Apr 13.,内 容,念珠菌尿的药物治疗,念珠菌尿路感染及危害,指南对念珠菌尿的治疗推荐,念珠菌尿路感染概述,美国国家过敏症与传染病研究所,(NIAID),真菌病研究组，多中心，前瞻性研究：,370,例患者中，选择氟康唑单药,(,口服或静脉,),占,43.5%,念珠菌尿路感染的常用治疗药物,27.0,8.1,3.0,9.7,5.7,3.0,43.5,0,20,40,60,氟康唑,PO,或,IV,AmB BI,AmB IV,AmB IV+BI,氟康唑,+AmB BI,氟康唑,+AmB IV,其它,Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.,患者比例,%,AmB BI,：两性霉素,B,膀胱灌注,氟康唑治疗念珠菌尿,复发率低,一项随机化，安慰剂对照，前瞻性研究：,45,例念珠菌尿患者，随机给予安慰剂（,n=23,）或口服氟康唑（,n=22,）,200mg/,天，治疗,14,天；,结果：治疗结束后，给药组尿念珠菌清除患者比例显著高于对照组。,31.8,60.8,0,10,20,30,40,50,60,70,安慰剂,氟康唑,念珠菌尿清除患者比例,%,P0.05,Kobayashi CC,et al.Mycopathologia.2004 Jul;158(1):49-52.,40.0,77.3,0,20,40,60,80,100,安慰剂,氟康唑,尿真菌清除患者比例,%,P0.01,一项随机化，安慰剂对照，前瞻性研究：,180,例入院后发现真菌尿患者，随机给予安慰剂（,n=30,）或口服氟康唑（,n=30,），治疗,5-7,天；,结果：治疗结束后第,7,天，给药组尿真菌清除患者比例显著高于对照组。,Leu HS,et al.Clin Infect Dis.1995 May;20(5):1152-7.,氟康唑具有良好的安全性和耐受性,国内外研究发现，临床使用氟康唑的不良反应大多数仅表现为恶心、呕吐，少数可有血谷丙转氨酶升高，经过保肝治疗后得以纠正，极少发生严重的肝损伤,一项对新生儿重症监护室中接受氟康唑治疗的,416,例患者进行的研究结果显示：仅,2,例患儿发生呕吐，尚未发现肝脏损害及其他明显不良反应,李晋蓉等,.,儿科药学杂志,.2009;15(2):20-1.,与两性霉素,B,全身治疗比,疗效相当，不良反应少,治疗组,不良反应,两性霉素,B,发热，畏寒，低钾血症，呕吐，氮质血症,氟康唑,轻度高钾血症，皮疹,(,均为一过性,),两性霉素,B I.V.,仅约,3%,以原型经尿中排泄,1,，不良反应发生率高,2,1.Krcmery S,Int J Antimicrob Agents.1999 May;11(3-4):289-91.,2.Krcmery S,Infection.1994 Jul-Aug;22(4):247-51.,7,83,0,20,40,60,80,100,两性霉素,B,氟康唑,3.Leu HS,et al.Clin Infect Dis.1995 May;20(5):1152-7.,两性霉素,B,72.0,77.3,0,20,40,60,80,100,氟康唑,不良反应发生率,%,尿真菌清除患者比例,%,氟康唑治疗念珠菌尿路感染的优势,氟康唑,尿中浓度比血中高,10,倍：,400mg/,日，尿中浓度可达,100,g/ml,以上，超过大部分念珠菌的最小抑菌浓度,1-2,；,研究表明，氟康唑对,91%,的念珠菌菌株敏感,(MIC 0.125-8,g/ml),3,；,与其他药物比较，氟康唑出色的药代动力学特性保证了其临床的充分获益。,1.Brammer KW,et al.Rev Infect Dis.1990 Mar-Apr;12 Suppl 3:S318-26.,2.Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.,3.Morera Y,et al.Med Clin(Barc).2002 Apr 27;118(15):580-2.,氟康唑出色的药代动力学特性,保证临床充分获益,AmB,，两性霉素,B,；,LAB,，脂质体两性霉素,B,；,AUC,，浓度曲线下面积；,Cmax,，药物峰浓度；,ES,，空腹；,NA,，无可用数据；,ND,，无数据；,NE,，无影响；,Unk,，未知；,a,，口服液；,b,，,100mg/d,；,c,，人体；,d,，动物；,e,，活性药物或代谢物百分比；*欧洲国家现已很少应用。,药物特点,AmB,LAB,氟康唑,伊曲康唑,a,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,分子量,924.09,306.28,705.64,349.31,1213.42,1270.27,剂型,静脉注射液,静脉注射液,胶囊、静脉注射液,口服液、注射液*,薄膜衣片、注射粉剂,冻干粉剂,冻干粉剂,药动学参数,口服生物利用度,%,5,5,95,50,96,5,95,95,10,99.8,58,97,99,脑脊液穿透,%,0-4,60,10,60,5,5,眼组织穿透,%,0-38,cd,0-38,cd,28-75,cd,10,c,38,c,0,c,1,d,尿液穿透,%,e,3-20,4.5,90,1-10,2,2,85%,）,可致尿路阻塞,持续性念珠菌尿,很可能致感染播散,88%,发热和腰痛,88%,肾积水,81%,真菌血症,白色,Candida albicans 74%,光滑,Glabrata 8%,近平滑,Parapsolosis7%,热带,Tropicalis 3%,2025/4/6 周日,Dr.HU Bijie,39,NNIS,念珠菌感染按部位分布,（,1980,1990,）,尿中分离出念珠菌的意义,新生儿,ICU、,重症监护病房、烧伤病房、移植病房：,菌尿代表重要的定植，要重视,新生儿尿念珠菌(+)侵袭性念珠菌病，积极治疗,尿定量培养：不能鉴别定植,or,感染,尸体解剖：,50侵袭性念珠菌病多次血培养（）,多数尿培养（）,Kauffman CA.Clin Infect Dis 2000,30:14-18,