侵袭性真菌病诊断及其应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,.,*,Click to edit Master title style,LOGO,侵袭性真菌病诊断及其,经验性治疗,1,.,2,.,3,.,4,.,内容,真菌分类,概述,诊断要点,治疗原则,5,.,病因分类,按生长形态分五组,生长特性,致病性真菌,1,酵母菌组,隐球菌属,（新型隐球菌）,2,酵母样真菌组,假丝酵母菌（念珠菌）属,：以白假丝酵母菌最多见，其次热带假丝酵母菌，其他少见有假热带、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星状、都柏林假丝酵母菌等。,3,双相菌组,组织胞浆菌,、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子丝菌、着色真菌、,马洛菲青霉菌,等。,4,霉菌组,曲霉属,：烟曲霉菌最多见，黄曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。,接合菌属,(,毛霉科,),：毛霉、根霉和犁头霉等。,5,细菌样菌组,放线菌属,：衣氏放线菌、牛放线菌、奈氏放线菌、粘放线菌。,诺卡菌属,：星状诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌。,卡氏肺孢菌,6,.,内容,真菌分类,概述,诊断要点,治疗原则,7,.,IFI,导致的死亡率不断攀升,McNeil MM,Nash SL,Hajjeh RA.et al.Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States,1980-1997.Clin Infect Dis.2001 Sep 1;33(5):641-7,8,.,德国一项回顾了,1978,年至,1992,年,11000,例尸检结果的研究显示，,IA,感染增加了,17-60%,德国,1978,1992,因,IA,导致的死亡率增长了近,4,倍，,其中骨髓移植患者,IA,感染死亡率最高，达,87-90%,曲霉已成为最重要的致病真菌,中国医院内,SFI,发病率在近,20,年也日趋增高,美国,1980,1997,中国,近,20,年,Kullberg BJ,Oude,Lashof,AM.Epidemiology of opportunistic invasive mycoses.,Eur,J Med Res.2002 May 31;7(5):183-91,刘正印,盛瑞媛,李旭丽等,.,院内真菌感染,149,例分析,.,中华医学杂志,2003,年,3,月第,83,卷第,5,期,399-402,9,.,IA,发病率呈增长趋势,Martino R,Subir M.Invasive fungal infections in hematology:new trends.Ann Hematol.2002 May;81(5):233-43,10,.,HSCT,和,SOT,为,IA,高发人群,TransNet,项目,2001-2006,年间,1181,位移植患者,IFI,调查结果,造血干细胞移植,（,n=829,）,实体器官移植,（,n=292,）,曲霉菌感染,44%,念珠菌感染,53%,念珠菌感染,29%,曲霉菌感染,19%,其它霉菌感染,11%,隐球菌感染,8%,接合菌感染,6%,其它霉菌感染,6%,地方性真菌感染,5%,接合菌感染,2%,Pappas P.,et al.ICAAC 2007,11,.,传统诊断率低下易导致,IFI,漏诊,Pagano,L,Caira,M,Candoni,A,et al.The epidemiology of fungal infections in patients with,hematologic,malignancies:,the SEIFEM-2004 study.,Haematologica,2006;91:1068-1075.,Chamilos,G,Luna M,Lewis RE,et al.Invasive fungal infections in patients with,hematologic,malignancies in a tertiary care cancer center:,an autopsy study over a 15-year period(1989-2003),Haematologica,.2006;91;986-989.,12,.,内容,真菌分类,概述,诊断要点,治疗原则,13,.,现代诊断观念倡导分级诊断,14,.,念珠菌血症的高危因素,Tortorano AM,Biraghi E,Astolfi A,et al.European Confederation of Medical Mycology(ECMM)prospective survey of candidaemia:report from one Italian region.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304,15,.,IA,感染的主要危险因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-1601,16,.,环境是,IA,危险因素之一,Praz-Christinaz SM,Lazor-Blanchet C,Binet I,et al.Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation.Transpl Infect Dis.2007 Sep;9(3):175-81.,17,.,诊断构成要素二,IFI,感染,无,特征性临床体征,临床,体征,18,.,肺部是,IA,的主要感染部位,Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-60,19,.,肺炎和持续高热是,IA,主要临床特征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-1601,20,.,CT,影像学检查有助于,IA,的诊断,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,个大结节,晕轮征,实变,梗死形状,的结节,空洞,空气新月征,组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现,但是其他病原体感染也可引起晕轮征,Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW,.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary,aspergillosis,:clinical significance of the halo sign.,Clin,.Infect Dis.2007 44:373-9,Caillot,D,Couaillier,JF,Bernard,A.et,al.Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary,aspergillosis,on sequential thoracic computed tomography scans in patients with,neutropenia,J,Clin,Oncol,.2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,21,.,Halo sign,D 0-5,Air-crescent sign,D 10-20,Air-space consolidation,D 5-10,DEVELOPMENT OF PU,LMONARY,CAT-I,MAGE,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,Neutropenia,22,.,曲菌病肺部病变影像学的动态变化,晕轮征,-atypical-,新月征,时间,Day 0 7 14,CAILLOT et al.JClinOncol 2001;19:253,23,.,Unequivocal Halo sign surrounding a nodule,Herbrecht,Denning et al,NEJM 2002;347:408-15,.,Small vessel angioinvasion,Halo,24,.,肝脾念珠菌病（公牛眼）,25,.,诊断构成要素三,早期提示,高危患者发生侵袭性真菌感染,微生,物学,26,.,1,3-D,葡聚糖试验（,G,试验）,诊断的敏感性为,63100%;,诊断的特异性为,74100%;,缺陷在于容易假阳性，且,无法,区分真菌的种类,除了合接菌属外,所有真菌细胞壁中有,1,3-D,葡聚糖，而原核生物、病毒和人类细胞壁中无之。,27,.,GM,明显提高,lA,临床诊断率,GM,检测可以明显提高,lA,患者的临床诊断率；,GM,阳性结果较痰培养曲霉菌阳性提前出现,(10.04.1),天,5),天,；,比主要影像学证据提早出现,(12.65.7),天,(622),天,GM(,半乳甘露聚糖,),检测诊断率,诊断阳性率,移植科住院的血液病高危患者（,141,例）,临床诊断,（,9,例）,拟诊（,94,例）,有影像学资料（,92,例）,无影像学资料,（,2,例）,影像学,11.1%,12%,（,11,例）,GM,100%,75.2%,姚佳峰,苏东,黄勇等,.,血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值,.,中华血液学杂志,2009,年,9,月第,30,卷第,9,期,592-595,28,.,GM,可系统性评价抗真菌治疗效果,姚佳峰,苏东,黄勇等,.,血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值,.,中华血液学杂志,2009,年,9,月第,30,卷第,9,期,592-595,29,.,诊断构成要素四,在组织切片中发现真菌菌丝和,(,或,),孢子是诊断的有力证据,组织,病理学,30,.,内容,真菌分类,概述,诊断要点,治疗原则,31,.,改变诊断观念成功诊治,IFI,的,核心环节,32,.,、,侵袭性真菌感染诊断关键,治疗,诊断,挽救患者生命,早期,33,.,侵袭性真菌感染治疗策略,预防用药,经验性治疗,抢先治疗,目标性治疗,高危患者,拟 诊,临床诊断,确 诊,感染,过程,临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略,34,.,经验性抗真菌治疗的定义,粒缺发热患者经广谱抗生素治疗,4,天以上无效或起初有效但,3,5 d,后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,35,.,为何需要经验性抗真菌治疗？,真菌,诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊过迟，或仅在尸检中得以证实,36,.,早期经验性抗真菌治疗可极大改善患者预后,12,小时后平均死亡率为,33.1%,院内死亡率,(%),*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。,P=0.169,一项自,2001,年,1,月至,2004,年,12,月对,157,例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。,2.Morrell M et al.antimicrob Agents Chemother.2005;49:3640-3645.,12,小时,*,内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为,11%,超过,12,小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达,33%,37,.,（一）侵袭性真菌感染的主要高危因素（,1,）,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.,Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉,/,念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住,ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺,乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住,ICU,38,.,真菌感染的可能临床表现,表现,念珠菌感染,曲霉感染,发热,多关节痛,无,氮血症,无,皮损,(,豆腐样坏死,),肝损害,罕见,鼻窦症状和体征,无,呼吸系统症状和体征,无,脑部症状和体征,不常见,Clinical Infectious Diseases 2004;39:S3843,39,.,随着抗真菌治疗药物的广泛应用，深部真菌感染的菌种也有,变迁,：,念珠菌,的比例有所,下降,，在念珠菌属里白色念珠菌亦有所减少,;,曲霉菌和隐球菌,的比例大大,升高,;,耐药真菌,的比例亦明显,升高,40,.,确定初始治疗方案,经验性抗真菌治疗药物的初始选择：,应该了解患者,是否,用氟康唑或伊曲康唑作为化疗的真菌预防性治疗（产生耐药性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多），该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要；,原则：兼顾酵母样菌和霉菌！,Gilbert DN et al.The Sanford guide to Antimicrobial Therapy.2008.,41,.,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,ABCD,L-AmB,ABLC,Terbinafine,#of drugs,Nystatin,Amphotericin B,Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Year,Fluconazole,Itraconazole,Caspofungin,Voriconazole,Micafungin,Anidulafungin,Posaconazole,2006,42,.,抗真菌药物就作用机制来分有三类：,作用于真菌细胞膜，影响甾醇合成的药物，如吡咯类及两性霉素；,作用于真菌细胞壁，影响,1,，,3-D,葡聚糖合成的棘白霉素类；,作用于核酸合成的抗真菌药物，如,5-,氟胞嘧啶。,43,.,二性霉素,B,类此类有二性霉素,B,、二性霉素,B,含脂复合体（,ABLC,），两性霉素硫酸胆甾醇酯（,ABCD,）和两性霉素,B,脂质体（,L-,AmB,）。,此类药物的主要通过与细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，使真菌细胞膜上形成水溶性小孔，细胞膜通透性增加，使胞体内重要物质流失而菌体死亡。,44,.,两性霉素,B,及其含脂制剂,两性霉素,B,属,多烯类,抗真菌药，广谱，疗效肯定,(,几乎所有深部真菌,),，但毒性大。含脂制剂毒性降低，价格昂贵。,临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌和组织胞浆菌感染,;,静脉给药每天,0.51 mgkg,，开始以,15 mg/d,小剂量给药，每日或隔日增加,5 mg,，注意滴注时间不短于,6,小时和避光。含脂制剂的推荐剂量为,35 mg/kg,，也主张小剂量开始逐渐增加。,45,.,吡咯类 主要有咪唑类和三唑类,吡咯类药物作用的靶酶主要是,14-,去甲基酶。利用咪唑环和三唑环上的第三位和第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素,P-450,蛋白的铁原子上，抑制,14-,去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成,14-,去甲基甾醇，进而阻止麦角甾醇的合成，使真菌的细胞膜合成受阻，真菌细胞破裂死亡。,46,.,氟康唑,(fluconazole),三唑类,抗真菌药，抗菌谱窄，对曲霉菌无效,对酵母和双相真菌好,其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳，但对非白念珠菌耐药率升高,如对克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血脑屏障,可透入眼球。,临床上主要用于预防和治疗白色念珠菌感染,对隐球菌也有效。治疗侵袭性念珠菌感染的常用剂量为第,1,天,800 mg,随后每天,400 mg;,治疗隐球菌的剂量为每日,8001200 mg,。,47,.,伊曲康唑,(itraconazole),三唑类,抗真菌药，抗菌谱广，对曲霉有效,但对毛霉菌无效。耐受性好,其口服溶液制剂生物利用度高。,临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌感染。推荐剂量为第,1,、,2,天,200 mg,次，,2,次,/,天，静脉滴注,;,第,314,天,200 mg,静滴，,1,次,/,天，滴注时间不少于,1,小时，其后口服溶液,200 mg,2,次,/,天。,48,.,伏立康唑,(voriconazole),第二代三唑类,抗真菌药,口服生物利用度可达,90%,经肝脏代谢,不能经透析清除。体内分布广,组织中浓度,血浆浓度，在脑组织中也可达有效浓度。,临床上可用于治疗侵袭性曲霉菌病、,念珠菌病,(,包括氟康唑耐药菌株引起的感染,),、镰刀霉引起的感染。,推荐用法：第一个,24,小时给负荷量，静滴注，每日,2,次，每次,6 mg/kg,；口服每日,2,次，体重,40 kg,者,400mg/,次，,40 kg,者,200 mg/,次，,40 kg,者,100 mg/,次。,49,.,棘白霉素类卡泊芬净是第一个棘白霉素类抗真菌药。,棘白霉素作为,1,，,3-D-,葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制该酶活性的同时，不影响核酸和甘露糖的合成。,1,，,3-D-,葡聚糖是维持真菌细胞壁完整的主要物质。该物质下降，真菌细胞壁通透性增加，胞体溶解而死亡。隐球菌缺乏该物质。人体细胞也无,1,，,3-D-,葡聚糖。,50,.,卡泊芬净,(caspofungin),棘球白素类,抗真菌，对白念珠菌,(,包括,Flu-R),、热带、克柔、光滑作用强,;,对曲菌属、肺孢子菌具有抑菌作用,;,对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。,与其他抗真菌药无交叉耐药。,临床上用于侵袭性,念珠菌病,、念珠菌血症和侵袭性曲霉菌病。首日负荷剂量为,70 mg,第,2,天标准计量,50mg,次，每日,1,次，缓慢静滴,1,小时，不需要前驱给药，在许多病例中,均不需调整剂量,(,如肾功能不全和老年人,),。,51,.,小 结,真菌感染的高危因素；,晕轮征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正规抗细菌感染治疗,4,5,天无效或开始有效,3,5,天后再度升高，等等；,改变诊断观念是成功诊治,IFI,的核心环节；,经验性抗真菌治疗,是临床控制真菌感染，降低重症患者死亡率的重要措施。,52,.,Thank You!,53,.,