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纳米药物阅读材料（1）
阳离子脂质体通常由一种阳离子亲水脂分子和二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）组成，DOPE作为“脂质伴侣”是形成稳定的单脂双层阳离子脂质体所必需的。阳离子亲水脂分子主要有阳离子去垢剂、带正电的脂质衍生物和天然碱性脂三种类型[37]。阳离子去垢剂主要有N-[1-(2，3)-二油烯氧基]丙基-N，N，N-三甲基氯化铵（DOTMA）、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)、N- (α-三甲基乙酰基) -双十二烷基-D-谷氨酸、1，2-二油烯氧基-3-三甲胺基丙烷(DOTAP)等。这类阳离子去垢剂都含有疏水的碳氢链尾部和一个含胺类基团的极性头部。脂质衍生物主要是由磷脂酰乙醇胺、胆固醇、二酰基甘油等通过一个可降解的酯链接上一个阳离子基团而形成，带正电。如脂质多聚-L-赖氨酸(LPLL)、1，2-二油酰基-3-琥珀酰甘油胆碱酯等。天然碱性脂目前主要为十八烷胺(SA)。从功能来分，阳离子脂质体含有4种结构区域形式：带正电荷的极性头、能改变长度的隔离区、连接链和疏水的锚着区。含胺类基团的极性头部起着脂质体与DNA、脂质体-DNA复合物与细胞膜或细胞内其它组分相互结合的作用；隔离区的链长和键长则影响阳离子脂质体与粘膜表面的相互作用，进一步影响转染效率；连接键决定了阳离子脂质体的化学和生物稳定性，一般要求阳离子脂质体既有一定的化学稳定性，又易在体内被生物降解、减少细胞毒性。因此常使用含酰胺键和氨甲酰键为连接键的阳离子脂质。阳离子脂质的疏水锚着区的主要功能是既为脂质双层提供足够的流动性，又能使脂质双层膜维持一定的刚性，以便为阳离子脂质体与体内的脂质融合创造条件。
阳离子脂质体由于以下原因而容易受体内环境的影响：
1、阳离子脂质体结合酸性分子，电荷转中性，降低和细胞膜接触机会；
2、阳离子脂质体和体内各类酸性分子静电结合，易聚合，降低转染效率；
阳离子聚合物的优点如下：
1）体内化学惰性 和 生物相容性
（2）基因转移效率较高
（3）基质降解速率可控
（4）粒径和表面性质可控
阳离子聚合物与核酸(包括质粒、线性双链DNA、反义寡核苷酸及RNAi)的复合物形成、该复合物跨细胞膜，以及研究核酸在胞内的运输和释放等基础上，研发出最新一代基因转染试剂(transfection reagent)，用于真核细胞的基因转染，并命名为梭华-SofastTM基因转染试剂。阳离子聚合物基因转染试剂是目前国际上最新型的基因转染试剂，具有转染效率高，细胞毒性低，稳定，不被血清清除，转染程序简单等特点，可广泛应用于众多原代培养细胞和转化细胞株的基因转染。该技术国际先进，填补了我国基因转染试剂产品空白。基因转染技术已广泛应用于基因组功能研究和基因治疗研究，是这一领域研究所必备的技术平台，而基因转染试剂则是这些研究所需的工具。
纳米药物阅读材料（2）
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)将水、磷脂和蛋白质等人体组织中的氢原子的磁学特性用于人体非介入性扫描的三维成像，是目前最重要的医学诊断方法之一。
MRI原理：原子核总是绕着自身的轴旋转－－自旋 ，H在外加磁场内，就会重新排列，在保持自旋的同时还顺着外加磁场的中轴旋转，这种运动称进动，在磁场中，给低能的氢质子能量，氢质子获得能量进入高能状态，称为核磁共振。高能状态的质子将能量释放，产生信号，这个信号由一个围绕在人体四周的接受线圈探测，通过计算机处理，形成图像。
MR对比剂有几种分类方法，其中较常用的有按MR图像信号的改变划分为阳性、阴性对比剂；依据对比剂主要影响T1或T2，简单分为T1增强剂和T2增强剂；根据磁学特性分为顺磁性、铁磁性和超顺磁性对比剂
由于临床上用来增强MRI的主要对比剂——二乙二胺五醋酸钆(Gd-DTPA)存在着明显的不足，而超顺磁性氧化铁(Superparamagnetic Iron Oxide，SPIO)具有体内组织特异性高、安全性好、放射线不透过性等优点，人们将其用于临床MRI，对肿瘤进行诊断。
SPIO的基本结构为亲水性大分子(如：葡聚糖、淀粉、肝磷脂和蛋白质等)包裹铁氧化物的纳米颗粒(如：Fe3O4、Fe2O3或其它不溶的铁酸盐)。在大分子溶液中碱性共沉淀Fe(Ⅱ)和Fe(Ⅲ)，可一步制得SPIO。而新一代的SPIO则较多采用多步法制备，并可通过控制体系的稳定性、葡聚糖的分子量等条件来调节SPIO的颗粒大小。根据SPIO的颗粒大小，可将它分为普通的超顺磁性氧化铁(直径一般在40-400nm)和超微型超顺磁性氧化铁(最大直径不超过30nm)两大类。普通的超顺磁性氧化铁可用作肝脏、脾脏等部位的MRI，而超微型超顺磁性氧化铁可用作血管成像及磁共振淋巴成像。
肝癌是危害人类健康与生命的恶性疾病之一，其患者在早期没有明显的症状，而一旦发现通常已到晚期，难以治愈，死亡率很高。根据肝肿瘤与正常肝组织所表现的MRI信号差异，以SPIO作MRI的对比剂，可用来诊断良性肝肿瘤、恶性肝肿瘤及肝硬化、肝炎等肝脏疾病。而超微型超顺磁性氧化铁更有助于肝血管瘤的检出和定性诊断，国外很早就将这种造影剂用于临床诊断，但由于它的制作工艺复杂，而且价格昂贵，在我国很难广泛使用。为此，中国医科大学的陈丽英教授与中科院金属研究所合作，研究超微型超顺磁性氧化铁脂质体，该物质可用于发现直径小于３mm的肝肿瘤，对于肝癌的早期诊断与治疗具有十分重要的意义[123]。结合SPIO的MRI技术除用于肝病的诊断外，还可用于心肌缺血、脑血流灌注等心、脑梗阻疾病的定位和诊断。
纳米药物阅读材料（3）纳米诊断试剂是利用纳米材料所特有的声、光、电、热、磁等特性，将其转化成可测量的检测信号，并用于疾病的体内外诊断的试剂
用于疾病早期诊断的纳米试剂很多，如半导体量子点、纳米金及磁性纳米粒子纳米诊断试剂等。
量子点：纳米尺度的CdSe等半导体材料具有特殊的荧光性质；量子点可作为荧光标记用用于抗原/抗体标记；使用量子点标记的免疫检测试剂，可用于多种疾病的体外免疫分析。
与传统的有机荧光染料相比，荧光量子点具有极其优良的光谱特性：(1)发射波长可通过控制它的粒径大小和组成来“调谐”，大小均匀的量子点谱峰为对称高斯分布，谱峰的半峰宽在30nm左右，且斯托克斯位移较大，因而几种不同发射波长的量子点用于不同靶点的同时监测时，可避免光谱干扰；(2)激发光谱范围宽，因而采用单个激发波长可同时激发不同发射波长的荧光量子点，而激发不同荧光染料，通常需不同的激发波长；(3)具有荧光量子产率高、光稳定性好等优点，适合于对标记对象进行高灵敏、长时间、实时动态观测；(4)具有空间兼容性，一个量子点可以偶联两种或两种以上的生物分子或配体。自1998年Chan，Bruchez等人首次将量子点用于生物体系研究以来，量子点作为一种新型荧光诊断试剂，在生物、药物以及生物医学等领域显示出巨大的优势，并且得到了越来越广泛的应用。到目前为止，人们已经发展了多种量子点表面修饰及偶联方法，可以将量子点与一些生物识别分子如蛋白质、多肽、核酸、小分子等偶联。同时，以量子点为基础的多功能材料的制备也得到了长足的发展。
纳米金是指金的微小颗粒(直径1-100nm)，一般为分散在水中的水溶胶，又称胶体金。受电子能级跃迁和表面等离子体共振的影响，纳米金的颜色随其粒径大小的不同而呈现红色到紫色的变化。利用还原剂(如：白磷、抗坏血酸、硼氢化钠、柠檬酸钠等)可将氯金酸还原，制得纳米金。其中，柠檬酸钠还原法因制备简单而应用较多。
纳米金诊断试剂涉及：DNA功能化的纳米金诊断试剂； 蛋白质功能化的纳米金诊断试剂；糖功能化的纳米金诊断试剂。
基于纳米金自身所特有的光学和电化学性质，结合生物技术和现代仪器分析方法，纳米金已用于DNA分析、免疫标记、疾病的早期诊断等诸多研究领域。不过，到目前为至，纳米金真正用于临床诊断的实例并不是很多，大多数还仅限于基础研究和试验阶段，但随着人们对生命健康需求的不断提高，可以预见纳米金在生物分子检测及疾病诊断等方面将发挥更加重要的作用。
胶体金：纳米尺度的胶体金具有良好的光学特性和特殊的双电导结构，易于与生物大分子结合并保持其活性；利用其肉眼可观测特性，广泛用于快速层析法，制备不同检测对象的胶体金快速检测试纸条，用于疾病的快速检测。
磁性纳米粒具有核-壳式结构，通常由铁、钴、镍等金属的氧化物组成磁性核，高分子材料组成壳。由于磁性纳米粒具有良好的磁导向性、生物相容性、药物缓释性、能定期排出体外等特性，将其与DNA、蛋白质、糖类等生物分子偶联，在靶向药物、免疫测定、细胞分离等领域有着广泛的应用价值磁性纳米粒：
纳米级的四氧化三铁等具有特殊的超顺磁性；利用超顺磁性纳米粒特殊的磁性，可用于体内MRI的造影剂
纳米药物阅读材料(4)
介孔二氧化硅纳米材料是一种具有高比表面积、大孔容、形貌和尺寸可控的新型无机生物材料，近年来它在生物医药领域的应用研究引起了广泛关注，特别是作为抗癌药物传输体系有望实现临床应用，纳米介孔硅颗粒作为载药系统的优势有1）比表面积大；2）孔径均一；3）合成简单；4）易于修饰。但是，介孔二氧化硅纳米材料真正使用前必须全面深入了解其包括毒性、降解性等在内的一系列生物相容性问题。然而，在这方面国际上的基础研究工作的报道还十分有限。
自从1992 年Kresge等在阳离子表面活性剂溶液中进行自组装合成了多孔的二氧化硅材料以来，利用有机表面活性剂作为模板制备这种带有可控的孔径三维有序无机材料的工作已经得到了很大程度的发展。这种材料通常被制成粉末，但近来也有合成带有开放介孔纳米尺度的胶体微粒的工作报道。例如，在管状反应器中通过升高温度，利用气溶胶沉积技术，获得了平均粒径是200nm的带有介孔的微粒。利用简单的淬火技术，更小尺寸的MCM-41氧化硅类的有序介孔分子筛材料也被合成出来。在这一过程中，悬浮体系的稀释和pH 值的中和对于降低共沉积的速度，最后获得稳定的介孔纳米微粒的悬浮体系起到了重要的作用，并且在540℃热处理二氧化硅的框架结构除去有机模板不会损坏介孔结构的完整。这种据称按液晶模板（1iquid crystaltemplate，LCT）机理形成的分子筛材料，具有比表面积大、孔道大小均匀、六方有序、孔径在1.5～ 10 am 范围内连续可调以及较好的热稳定性和水热稳定性等特点，在介孔分子筛，催化领域，色层分析，表面磨光，纳米载药和药物缓释等方面都有着广泛的应用。在室温条件下，研究了采用带电模板十六甲基溴化铵的水溶液条件下和以乙醇/水为共溶剂条件下，及在中性模板十二烷基胺的乙醇/水共溶剂条件下合成的不同介孔的球形二氧化硅微球，并对合成产物进行了透射电镜扫。
最近，中科院上海硅酸盐研究所施剑林研究员带领的课题组与中科院上海药物研究所药物制剂研究中心李亚平研究员的课题组以及上海血液中心朱自严教授的课题组紧密合作，在介孔二氧化硅纳米材料的生物相容性基础研究和生物医学应用研究方面取得了一系列创新性研究成果。他们从体外到体内、从细胞到活体组织和血液，系统考察了介孔二氧化硅纳米材料的生物降解性、细胞毒性、血液相容性、药代动力学和组织相容性，证明了介孔二氧化硅纳米材料具有良好的生物相容性，为其在生物医药领域的应用研究提供了重要的生物安全性参考资料。
在此基础上，他们针对当今重大疾病之一——癌症，基于介孔二氧化硅载体构建了多种纳米抗癌药物传输体系。具有代表性的工作是，他们首次提出在合成纳米药物传输体系的过程中，将具有抗癌作用的广谱抗菌性表面活性剂原位装载在介孔二氧化硅纳米颗粒的介孔孔道中，构建了一种新型的介孔二氧化硅纳米抗癌药物传输体系。这种新型的纳米抗癌药物传输体系展现出接近于理论值的非常高的药物装载量（600mg/g）、独特的药物缓释能力以及高的体外抗癌效率，因而具有重要的临床研究价值。
通常可用于纳米介孔硅颗粒的表征手段有：1） 扫描电镜—微观形貌2） 透射电镜—内部结构；3） 红外光谱—官能化确定；4） XRD—晶态确认；5） 比表面吸附—比表面积，孔径大小，吸附容量；6） 固态核磁—杂化硅的表征
纳米药物阅读材料(5)
纳米结晶具有比表面积大、饱和溶解度高以及溶出速度快等优点，因此，可以将难溶性药物制成纳米结晶以增加药效、降低副作用；可以采用自组装技术、破碎技术或联合应用多种技术制备纳米结晶，也可以应用超临界流体技术制备纳米结晶；纳米结晶是一种制剂中间体，可以制备成适合静脉注射、口服、肺部吸入、局部注射、透皮以及眼用等给药途径的多种剂型。 虽然纳米结晶的制备方法多样，但仍需开发更为高效的新方法，难溶性药物可以采用纳米结晶技术制备成适合不同给药途径的制剂，该技术将在未来的药物传递领域中将起到重要作用。 
纳米结晶技术作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。
药物纳米结晶仅由药物组成，微粒粒径小于 1 μm。不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳米粒 (SLN)、纳米胶束和聚合物纳米粒，纳米结晶不含基质材料，只含有少量表面活性剂作为稳定剂，具有载药量高、易实现静脉注射的特点 。
纳米结晶与无定形纳米混悬液也有区别，无定形纳米混悬液粒径更小，溶解度和溶出速度更高，但稳定性较差，易发生Ostwald熟化使粒子平均粒径增大；当混悬液中含有少量晶形粒子时，由于两者溶解度差异更大，熟化更快 。无定形混悬液适当处理后制成纳米结晶，不仅更稳定，且有利于后续处理。因此，纳米结晶独特的粒径大小和组成决定了其更高的生物利用度、稳定性和安全性，应用更为广泛。
表征和评价
药物纳米结晶粒径小、表面积巨大，因此具有很高的表面自由能。另外，由于疏水药物对水的排斥作用，纳米结晶易聚集以减小表面自由能。因此，需加入适当表面活性剂抑制Ostwald熟化，通过空间排斥和静电排斥维持纳米混悬液的稳定。根据Bragg-Williams理论，只有表征分子间作用的参数χ＜ 2，即药物 - 稳定剂形成均相时才能抑制Ostwald作用 。Langguth等 用螺内酯为模型化合物研究纳米混悬液的药动学，结果表明粒子粒径的减小并非生物利用度提高的主要决定因素，作为稳定剂的表面活性剂类型对生物利用度的影响更
大。粒子粒径及其分布是纳米混悬液的重要性质，决定了饱和溶解度、溶解速度、物理稳定性等性质。光子相关光谱(photon correlation spectroscopy，PCS) 可测定平均粒径和粒径分布，后者通常用多分散指数(polydispersity index，PI)表示。混悬液稳定性越高，PI 应越低。PCS 的测量范围较窄 (3 ～3 000 nm)，分析微米级颗粒或纳米粒子聚合物时需使用激光衍射法(laser diffractometry，LD)。PCS 和 LD 分析原理不同，前者是根据光密度确定粒子大小，后者是根据体积，因此同一样品的PCS和 LD 结果可能并不一致。纳米结晶的形状和多形
性可通过透射电镜 (TEM) 或扫描电镜 (SEM)表征，差示扫描量热 (DSC)和 X 衍射分析可评价药物纳米晶体的晶体结构 。
作用原理
理化因素：化合物的饱和浓度通常只与温度和溶解介质有关，但在粒子粒径小于 2 μm时，饱和浓度也是粒径的函数。根据 Ostwald-Freundlich、Kelvin和 Noyes-Whitney 方程，纳米颗粒半径减小可增加饱和溶解度(cs)、比表面积及溶出速度 。Prandtl方程表明纳米颗粒扩散层厚度减小，也可加快溶出 。如Nanocrystal 西洛他唑(cilostazol)喷雾干燥粉末粒径约为 220 nm，其 cs 比流能磨粉碎制备的晶体高 6％，同时纳米混悬粒子的模拟 50％溶解时间 ( 指达到 50％饱和溶解度的时间 ) 仅为流能磨粉碎制备的晶体 1/144，说明粒径小，饱和溶解度和溶出速度都有所增加 。
生理因素：由于纳米颗粒表面积大，与腔道表面的相互作用力增大，比普通粒径的粒子更倾向于与肠壁黏附，药物在吸附处释放，同时药物饱和溶解度增大，在肠壁和血流中浓度梯度增大 ，使吸收速度加快，吸收量增加。纳米结晶药物的饱和溶解度大、溶解速度快，相当于提高了局部剂量，因此能通过改变肠壁通透性，提高生物利用度。研究表明，低浓度西罗莫司(sirolimus)和西罗莫司- 环孢素(cyclosporine)对空肠和回肠的电生理参数影响不大，而接受高剂量Rapamune ( 西罗莫司 ) 的动物空肠导电率和短路电流均比正常生理状态增加 1.6 ～ 2.5 倍，说明肠壁通透性增加，有利于药物吸收转运 。 西罗莫司临床用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。该药溶解性差，易经小肠黏膜上皮细胞中的药物代谢酶细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)脱甲基化和羟化。西罗莫司同时也是 P 糖蛋白 (P-gp)的底物，P-gp 不仅会泵出西罗莫司，还有可能将泵出的底物重新泵进，增大了西罗莫司被CYP 3A4代谢的可能性 。西罗莫司制成纳米结晶后，增加了药物颗粒的溶解程度和溶解速度，提高了吸收部位和血流中的药物浓度梯度，能快速饱和 CYP 3A4 和P-gp，改变药物代谢途径。但该代谢机制仍不清楚 。固体脂质纳米粒和聚合物纳米粒能经胞吞作用穿过小肠上皮细胞或 Peyer 淋巴结表面的 M 细胞。但纳米结晶技术没有应用聚合物载体或修饰聚合物作为纳米载体，故推测其不能经胞吞或胞饮的方式将药物摄入上皮细胞形成内涵体，药物暴露于胞质中，不能避开酶和 P 蛋白的作用。因此纳米结晶提高生物利用度原理与其它纳米制剂存在差异。综上所述，提高生物吸收的根本原因还是在于纳米结晶对药物溶出速度和溶解度的增加作用。
临床优点
提高生物利用度 ：Rapamune 作为美国首个应用Nanocrystal 技术的上市药物，其片剂的生物利用度为 27％，而未采用Nanocrystal 技术的该药口服溶液给药后生物利用度约为 14％ 。以螺内酯作为模型药物，用 Dissocubes 技术制得的纳米混悬液的 AUC 和cmax 比普通混悬液增加2.3倍和2倍 。
减小食物效应 ： 西罗莫司口服溶液 ( 未采用 Nanocrystal 技术)在高脂饮食后的 tmax 和 AUC 比禁食状态增加 350％和 35％；高脂饮食使 Rapamune 片剂tmax、AUC 分别增加了32％和23％。可见对于应用Nanocrystal 的Rapamune 片剂，食物的影响较小。
Par Pharm公司应用Nanocrystal 技术研发的乙酸甲地孕酮(Megace ES)口服纳米混悬液可治疗恶病质 (cachexia，指体重不断减轻及肌肉逐渐耗损的症候群 )、体重减轻和 AIDS 相关的厌食服Megace ES 时，进食后比禁食状态的cmax 仅增加 54％；而口服传统制剂时，进食后 cmax 比禁食高600％以上 。
载药率高和顺应性好
纳米结晶不需要添加高比例的表面活性剂用以增大溶解度，且单位体积载药量更高，对于肌注和眼部给药或需大剂量的药物有较大优势 。纳米结晶干燥或冻干后可进一步加工，制成片剂或胶囊，如Rapamune 片剂、Emend 胶囊剂等，比溶液剂更易贮存、运输和服用，提高了患者的顺应性。
其它应用
难溶性药物注射液通常需调节 pH 或加入潜溶剂。由于体内 pH 变化或体液稀释效应，可能产生沉淀，过量的潜溶剂可能引发过敏和注射部位疼痛。纳米结晶可克服上述不良反应。还可以利用纳米颗粒被循环系统中巨噬细胞吞噬后的 pH 变化，实现缓释和控释，特别适合于AUC决定药效，cmax决定不良反应的药物 。纳米结晶还能用于呼吸道给药，不仅提高了载药率，且比微粉经喉部沉积引起的系统吸收减少，减小了引发全身不良反应的可能性 。Sigfridsson等 比较了难溶药物AZ68(AZ68 是血管激肽 NK 受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症 ) 不同剂型的差异，纳米结晶混悬液的稳定性比溶液和无定形纳米混悬液增加，吸收速度减慢，减少了与血药峰浓度过高引起的不良反应，但吸收程度相同保证了疗效一致。
纳米结晶技术可广泛用于溶解度差、渗透性较好的药物，改造原有剂型，提高生物利用度和患者顺应性。随着大分子和多肽蛋白类活性物质在新药研发中日益重要，其低溶解度和易变性失活成为该类药物进一步研发利用的瓶颈，而纳米结晶技术有可能解决这一难题。在对影响纳米颗粒吸收因素的研究更深入以后，可望通过适当修饰纳米颗粒，提高吸收率和靶向性。但纳米结晶技术的应用仍受到设备能耗高、易磨损等因素的制约。另外，药物本身的性质如脆碎性和热敏感性也限制了纳米结晶技术的应用，需要进一步研究相关制备技术和设备才能克服。
纳米药物阅读材料（6）
药物通过纳米化，其理化性质如溶出度、饱和溶解度、晶型、溶出速度、亲水亲脂性等界面化学性质发生了改变，进而影响其生物药剂学及药物动力学行为，如生物粘附性、在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓控释特性和靶向特性等，最终达到增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等目的。
纳米药物相对于传统制剂有着更为复杂的体内过程,如：药物载体从体循环（血液）中的消除过程，药物在非靶部位的释放过程，药物载体向靶部位的传输过程，药物在靶部位的释放过程， 游离药物从靶部位的消除过程，药物载体和游离药物从体内的消除过程。
纳米药物进入体内后，以游离药物、血浆蛋白结合药物、包裹药物三种形式存在；
药物载体（纳米粒）自身在体内就有分布过程，纳米粒的（粒径、电荷、 表面特性、形貌等特性将影响药物的体内动力学行为。
1 纳米药物的吸收
吸收是药物从用药部位进入体内的过程。药物非血管内给药方式都有吸收过程。药物的吸收大多通过被动过程，仅少数药物为主动吸收。药物因理化性质不同和用药部位不同，生物利用度存在较大的差异。同一药物因剂型或粒径的不同，生物利用度也可发生很大变化。一些难溶性药物、不稳定药物或大分子药物进行纳米化技术处理，能明显提高药物的生物利用度，从而提高药物治疗效果。
药物的水溶性差影响药物的稳定性和生物利用度。将水溶性差的药物纳米化，制备的纳米悬浮液，生物利用度优于胶束溶液，所用表面活性剂的量大大减小，而且使药物缓释，易于靶向作用于肺脏、肝脏和脾脏 。神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦（aprepitant）在小肠碱性环境中水溶性低，难以吸收。阿瑞吡坦纳米化制剂，可增加药物的表面积，从而增加药物的溶解性，与胶束剂相比，纳米制剂不仅能提高生物利用度，还可消除食物对吸收的影响。用纳米粒载带水溶性差的药物亦可改善吸收。环孢素A化学结构为环状11肽，不同助溶剂对环孢素A羟丙甲纤维素酞酸酯纳米粒在体内相对生物利用度的影响不同 。制备酸敏感纳米粒也可提高生物利用度。用溶剂分散法制备环孢素A酸敏感纳米粒CyA-HPMCP，与环孢素A微乳进行相对生物利用度比较，相对生物利用度提高19.6%。用聚甲基丙烯酸树脂—甲基丙烯酸复合体制备环孢素A酸敏感纳米粒，与环孢素A微乳的相对生物利用度比较能提高13.6%～32.5%。纳米粒经修饰后可进一步提高其从肠道的吸收，采用Caco-2细胞作为体外模型评价口服生物降解聚合物纳米粒的摄入。细胞对维生素E和维生素E的衍生物（TPGS）包裹的聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）纳米粒的摄入量为聚乙烯乙醇（PVA）包裹的PLGA纳米粒的1.4倍，为裸聚乙烯苯纳米粒的4～6倍 。
2 纳米药物的组织分布
纳米药物重要的生物特性为靶向性分布，靶向的形成主要是由于生物体对纳米粒转运方式的改变。纳米粒具有尺寸效应，可以透过血管内皮细胞进入器官或组织。纳米粒的表面修饰可提高靶细胞对纳米粒的识别。
纳米药物靶向性根据层次可分为：①组织与器官靶向，即药物对某一特殊器官或组织具有靶向性，如对肝脏、大脑或肿瘤组织具有靶向性；②细胞靶向，即药物对机体某类细胞或某种器官、组织中的某类细胞具有靶向性；③细胞器靶向，即对特异性细胞内某种细胞器具有靶向性。纳米药物靶向性根据转运方式可分为3种：①被动靶向，即自然靶向，纳米药物通过生理过程从毛细血管内渗透进入器官或组织。被动靶向主要通过网状内皮系统的吞噬作用而实现。肝脏、脾脏、肺和骨髓等组织富含吞噬细胞，是纳米粒的主要靶向组织。静脉给药后，粒径小于50nm的粒子，能过过肝内皮细胞、淋巴系统到达脾脏和骨髓，或能进入肿瘤细胞。粒径50～100nm的粒子，进入肝实质细胞。粒径100～200nm的粒子，被吞噬细胞吞噬进入肝星形细胞。粒径大于是1000nm的粒子，被毛细血管网摄取或肺内毛细血管机械截留而被动靶向于肺。②主动靶向，纳米药物通过靶细胞膜特异性转载系统进入靶细胞内。纳米粒表面经特殊修饰，可防止网状内皮细胞的吞噬，经靶向细胞表面特异性转载系统的作用而进入靶组织或器官。③物理靶向，利用磁力、温度、pH等条件将药物输送至靶细胞内。
（1）组织与器官的靶向性
药物的脑靶向输送是一种重要的靶向药物输送方式。一般药物不能自由地通过血脑屏障（BBB）进入脑内，需要通过脑毛细血管内皮细胞上特异性受体进行运输。聚乙二醇（mPEG）-聚乳酸（PLA）/聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）具有良好的安全性和缓释作用，制成特异靶向性免疫纳米粒，通过连接细胞表面受体可将包裹的药物输送到脑内，且不改变血脑屏障的通透性。用表面活性剂吐温和泊洛沙姆修饰聚氰基丙烯酸酯纳米粒后能将多种药物转运通过血脑屏障，包括阿霉素（doxorubicin）、洛哌丁胺（loperamide）、箭毒碱（tubocurarine）、肽类药物dalargin和kytorphin等。这些药物进入脑内可通过被动扩散或细胞主动转运[9]。用非离子表面活性剂、胆固醇和二乙酰磷酸制成的含甲氨蝶呤（MTX）的多层大囊泡（100～125nm）经静脉注射后，尽管大量药物被肝脏摄取，但脑内MTX的水平更高，可能是由于大囊泡的组成对血－脑屏障通透性的影响。紫杉醇因其低的血脑通透性和溶剂的多种严重不良反应而限制其用于临床脑瘤治疗，药物血脑屏障通透性低可能与紫杉醇和P-糖蛋白作用有关。将紫杉醇包裹于十六烷酯乙醇或吐温-80中制成纳米粒，用脑灌流模型评价紫杉醇的脑摄入能力,结果表明纳米粒能明显增加紫杉醇的脑摄入量，增加对表达药物外排泵P-糖蛋白的肿瘤细胞的毒性。紫杉醇纳米粒可能阻止了紫杉醇与P-糖蛋白的结合，从而提高药物脑和肿瘤细胞的摄入率。用维生素B1连接聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE），并用微乳化技术制备纳米粒。维生素B1修饰的纳米粒更易粘附在血脑屏障的维生素B1转运体上而被脑组织摄取，从而改进脑对纳米粒的摄取[。Cu(Ⅰ)螯合剂D-青霉素胺能有效溶解铜β-淀粉样蛋白结合物（Cu-Aβ），但D-青霉素胺因其亲水性而难以透过血脑屏障。D-青霉素胺通过二硫键或硫醚键与纳米粒结合后能通过血脑屏障而在大脑发挥作用，防止Cu -Aβ结合物的蓄积，减少中枢系统金属离子蓄积，防治阿尔兹海默氏病及其它中枢神经系统疾病。
药物的肿瘤靶向输送是另一种重要的靶向药物输送方式。
胶体型纳米具有粒径小、释药缓慢特点，在胃肠道内可通过派伊氏旁路转运。当直径小于200nm的粒子进入体内后，可被淋巴网状内皮系统作为异物吞噬，尤其是肝脏枯否氏细胞摄入最高，从而形成被动靶向性。阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁酯（BCA）纳米粒（ABZ-PBCA-NP）的肝和脾中的靶向指数分别为11.4和3.9，肝和脾放射性之和占体内药物总量的46.5%，显示出对淋巴系统的靶向特性。脑中相对摄入量为阿苯达唑混悬液的44.0%，也可降低了药物的中枢毒性作用。
在荷Lewis肺癌的C57BL/6J小鼠比较明胶纳米粒和用PEG修饰的明胶纳米粒的分布。大多PEG修饰的明胶纳米粒存在于血液或被实体瘤、肝脏摄入，在血液中存留时间也较明胶纳米粒时间长，表明PEG能使纳米粒具有长循环的特性并能优先分布在肿瘤组织中。Walker-256肝癌荷瘤大鼠肝动脉内注射阿霉素纳米粒较普通制剂在肝脏、脾脏和肿瘤中浓度明显升高，而其它组织中浓度则明显降低[17]。明胶和聚氰基丙烯酸正丁酯两种纳米粒用乳糖作为载体进行喷雾干燥，纳米粒可通过载体粒子输送至肺部， 当接触肺内皮水性环境时载体粒子发生溶解，可作为肺部释药和肺病诊断的新靶向系统。
（2）细胞靶向性
在肿瘤血管内皮细胞表面表达特异性分子是用血管生成抑制剂进行抗癌治疗的关键。一些肿瘤特异性分子可通过噬菌体库（基因文库）方法判别。这些基因操作噬菌体表面修饰有随机产生的短肽，静注这些短肽在噬菌体基因表面表达，并粘附到内皮细胞相应结构上，作为配体与它的受体结合。噬菌体上产生多肽系列的DNA序列。这种血管定位寻找方法可用于诊断和肿瘤定向治疗。细胞毒药物可配对于纳米表面多肽，产生定位作用，降低全身性毒性。阿霉素（dox）包裹在聚氰基丙烯酸烷酯（PIHCA）中制得PIHCA-dox纳米球，能防止P-糖蛋白介导的人肿瘤细胞株产生多药耐药性，明显改变或延迟其耐药过程。纳米粒与核酸分子（aptamer）的复合物，具有明显的前列腺癌细胞靶向性，能被前列腺癌细胞株（LNCaP）表皮细胞占据，表达前列腺特异性膜抗原蛋白 。明胶纳米粒通过抗生物素-生物素复合物的形式与生物素化（biotinylated）抗CD3抗体粘附，这种抗体修饰的纳米粒对T-淋巴细胞具有特异性靶向。血管内皮细胞生长因子（VEGFR）-脂质体可特异性识别肿瘤血管内皮细胞，结合率为非特异性脂质体的2倍，载药的VEGFR-脂质体可特异性杀伤肿瘤血管内皮细胞。
3 纳米药物的代谢与排泄
药物与纳米载体形成复合物后，可减少生物体内环境包括酸碱、酶及体液因子的破坏，防止药物在进入靶器官或组织前被代谢或破坏。纳米粒的吸附特性和释放特性可使纳米药物具有缓释作用。纳米粒生物吸附力强，可延长在体内滞留时间。通过增强纳米粒对肠道粘膜的附着力，可延长药物在肠道的吸收时间，从而减少直接排出体外的比例。药物被纳米材料包裹后，逐步从纳米粒中释放，从而达到缓释作用。
聚乳酸-聚乙醇酸（PLGA）/蒙脱石（MMT）纳米粒是一种新型的生物粘附药物输送系统。用乳化/溶剂蒸发法制备紫杉醇PLGA/MMT纳米粒（平均粒径为310nm），为双相释药过程，包括快速相和缓慢相。与PLGA纳米粒比较，PLGA/MMT纳米粒在Caco-2细胞的细胞摄入能力提高57%～177%，在HT-29细胞的摄入能力提高11%-55%。PLGA/MMT纳米制剂在胃肠道有较长的滞留时间，从而促进紫杉醇的释放。用Caco-2细胞模型比较甲壳素与PEG修饰的脂质纳米粒作为降钙素口服输送载体的潜力。PEG包裹纳米粒不影响单层Caco-2细胞的渗透性，甲壳素包裹纳米粒则呈剂量相关的转载能力提高。与口服降钙素制剂比较，降钙素聚甲壳素纳米粒明显并持续降低血清钙水平。相反，降钙素PEG纳米粒与口服降钙素制剂比较在降低血钙作用无区别。表明甲壳素纳米粒具有作为多肽药物载体的潜力 。转铁蛋白（transferrin）连接的紫杉醇PEG纳米粒具有主动靶向性，并能明显延迟紫杉醇从小鼠血液中的清除，24h内的药物浓度明显高于游离的紫杉醇注射液。纳米在体内肿瘤中分布呈蓄积性增加，给药后6h肿瘤中紫杉醇浓度为紫杉醇注射液或PEG纳米粒的4.8倍和2.1倍。拓朴异构酶抑制剂喜树碱类药物水溶性差，并有不稳定的内酯环。用喜树碱、磷脂和聚乙二醇制备的纳米粒，性质稳定，半衰期长，抗瘤疗效优于伊立替康。
体外药物释放研究的主要方法及各方法的特点有以下几点：
① 人工膜（生物膜）隔离的扩散池法；由于接收池体积有限，不容易满足漏槽条件，对于难溶性药物常需要加入有机试剂增容来满足漏槽条件。
② 透析法；药物通过透析带的速度可能明显慢于药物从纳米粒中的释放速度而成为限速步骤，测定的药物释放浓度就不是真是释放出的药物浓度。有时不易满足槽条件。
③ 反透析法；将待研究的载药系统直接分散在大体积的接收介质中，容易满足漏槽条件。
④ 超速离心法；需根据具体的纳米载药系统选择合适的转速与离心时间。引入了外部的能量，可能纳米载药系统的不稳定，而使结果不真实。
⑤ 超滤技术或离心超滤法。需根据载体和药物的性质选择合适的超滤管。
纳米药物阅读材料（8）
目前，制备磁性纳米粒的方法很多，现就较常使用的方法列举如下：
1．辐射聚合法：
利用前述制备的超细磁流体作为磁性介质，采用辐射聚合法制备磁性纳米粒。具体操作步骤如下：向0.4g磁流体中加入0.1g十二烷基硫酸钠、0.7g丙烯酰胺、0.05g甲叉双丙烯酰胺，搅匀通氮气后进行照射，总辐射剂量达8000Gy后向反应体系中补加0.3g丙烯酰胺、0.02g甲叉双丙烯酰胺和0.2mL烯丙胺，继续照射8000Gy，用水反复洗涤。控制实验条件，可得到直径不同的磁性纳米粒或磁性微球。
2．热固化法
载阿霉素磁性白蛋白纳米粒是由阿霉素、磁性物质（Fe3O4）和白蛋白组成的平均粒径为100nm~1000nm的球形颗粒。其制备工艺流程如下：取人血清白蛋白125mg，Fe3O4（颗粒直径在10nm~20nm之间）36mg，纯化盐酸阿霉素10mg，加入0.5mL蒸馏水充分混匀，然后将这三种物质的混合液加入30mL棉籽油中，在125w的功率，4℃条件下超声混合2min。取棉籽油100mL并加热至100℃~150℃之间，加热后置于1500rpm的加热振荡器上，维持温度进行振荡，将超声后的混悬液以（100±1）滴/min的速度滴入预热振荡的棉籽油中，振荡加热维持10min，然后置于冰块中冷却至25℃, 用60mL无水乙醚洗涤4次，磁性纳米粒经冻干，在4℃储存备用。
3．共沉淀法
石可瑜和常津等采用共沉淀法制备葡聚糖磁性纳米粒（Dextran MNPs）。 将Dextran T-40水溶液和含有FeCl3•6H2O及 FeCl2•4H2O的水溶液混合均匀，搅拌下加入氨水溶液，加热至70℃反应1h。反应产物冷却后经离心除去体系中的大粒子和聚集物，用Sephacryl S-300凝胶柱进行分离，弃去非磁性部分，磁性组分即Dextran MNPs，用去离子水透析后冻干封存。还可以将所制得的Dextran MNPs进行羧甲基化处理制备羧甲基葡聚糖磁性纳米粒（CDM MNPs）。而后可以采用高碘酸钠氧化Dextran MNPs和CDM MNPs，然后与ADR（阿霉素）药物分子通过Schiffs’反应偶联，制备ADR-CDM MNPs和ADR-CDM MNPs，得到的载药纳米粒的平均直径分别为67nm 和56nm。
CDM MNPs和Dextran MNPs相比，粒子表面的羧甲基较羟基而言具有更好的亲水性能，而通过羧甲基化处理，磁性纳米粒表面带有一定的负电性，有利于抑制血液组分对它的调理作用，从而减少RES的被动靶向作用，因而作为磁导向药物载体，具有更好的表面性能。
此外制备普通纳米粒的方法也可以借鉴用以制备磁性纳米粒，只是在适当的时候加入磁性纳米粒。这些方法包括：
① 胶束聚合法（Micell polymerization method）：就是将聚合物水溶性单体及药物溶解于水中，与表面活性剂存在下经搅拌分散至大量疏水介质中（如正己烷），然后加入引发剂或在γ-射线、X-射线、紫外光或可见光照射下发生聚合而得。
② 乳化聚合法（Emulsion polymerization method）：就是将含有葡聚糖或表面活性剂的酸性溶液中，机械搅拌下加入水不溶性单体如氰基丙烯酸烷烃酯（Cyanoacrylate）而制得，其聚合机理是水中OH—与氰基丙烯酸烷烃酯发生亲核反应而聚合。
③ 接口聚合（Interfacial polymerization method）：就是将药物与氰基丙烯酸烷烃酯溶于乙醚中，在搅拌下慢慢滴入含有表面活性剂的水溶液中而制得。
④ 盐析固化法（Salting out coagulation method