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糖尿病的发生机制降血糖药的药理作用及研究进展
一、前言
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺少，及不同限度的胰岛素抵抗，引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。连续高血糖是其基本生化特点，久病可致多系统慢性进行性病变，涉及广泛血管病变引起心、脑、肾、眼、神经损害，功能不全。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。
2023年估测，2023年世界发病率2.8%，患者1.71亿；预测2030年世界发病率4.4%，患者3.66亿；其中发达国家患者增长42%由0.51亿增至0.72亿，发展中国家患者增长170%由0.84亿增至2.28亿。
我国原是糖尿病的低发区，1995年全国糖尿病协作组调查发现1994的发病率是1980年的3倍。中国每年新增患者约为12万，天天约有3000个新增患者。由于其发病与环境因素改变的关系十分密切，所以还会升高，加之人口基数大，患病人数还会增高。30年内患病率将达成5~10%。届时全国糖尿病患者总数将愈1亿。
（一）糖尿病的病因学分类
1、 1型糖尿病
（1）.免疫介导
（2）.特发性
2、 2型糖尿病
3、 其他特殊类型糖尿病
（1）.β细胞功能遗传性缺陷MODY等
（2）.胰岛素作用遗传性缺陷
（3）.胰腺外分泌疾病
（4）.内分泌疾病
（5）.药物或化学药品所致糖尿病
（6）.感染（先天性风疹、巨细胞病毒、其他）
（7）.不常见的免疫介导糖尿病
（8）.有时伴有糖尿病的其他遗传综合征
4、 妊娠糖尿病（GDM）
（二）胰岛素的合成和释放
胰岛素(Ins)由胰岛β细胞（占胰岛细胞总数60-70%）分泌，胰岛α细胞（占胰岛细胞总数20-25%）分泌胰高血糖素（Ggn）；胰岛δ细胞（占胰岛细胞总数2-8%）分泌生长抑素(ss)；胰岛PP细胞（占胰岛细胞总数5-10%）分泌胰多肽(pp)。其中高血糖素与生长抑素通过旁分泌作用对胰岛素的释放有调节作用。
胰岛素（Ins）是由两条肽链组成的多肽。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基，由两个二硫键连接起来。
胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原通过蛋白水解作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原（Proinsulin）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到B细胞外，进入血液循环中。未通过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%。
胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。
胰岛β细胞中储备胰岛素约200U，天天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增长5～10倍。
胰岛素是与C肽以相等分子分泌进入血液的。临床上使用胰岛素治疗的病人，血清中存在胰岛素抗体，影响放射免疫方法测定血胰岛素水平，在这种情况下可通过测定血浆C肽水平，来了解内源性胰岛素分泌状态。
胰岛素分泌的生理模式有基础分泌和负荷后的胰岛素分泌两种。胰岛素的基础分泌维持血浆中胰岛素的基础水平。静脉葡萄糖负荷：胰岛素分泌分两个时相：第1相(快速)胰岛素分泌(AIR)维持时间数分钟，b细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，连续5-10分钟后减弱；第2相(慢速)胰岛素分泌：与血糖水平有关，快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。
（三）胰岛素分泌的调节
1．血糖的作用
血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增长，从而促进血糖减少。当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。
2．氨基酸和脂肪酸的作用
许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增长，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但假如在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。脂肪酸和酮体大量增长时，也可促进胰岛素分泌。
3．神经调节
胰岛受迷走神经与交感神经支配。刺激迷起神经，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素的分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，则通过去甲肾上腺素作用于α2受体，克制胰岛素的分泌。
4．激素的作用
影响胰岛素分泌的激素重要有：
①生长激素、促皮质素和促甲状腺素：能直接或间接刺激胰岛素分泌
②甲状腺素：对胰岛素分泌无即时影响，但切除甲状腺后β细胞对葡萄糖的反映减弱
③糖皮质激素：切除肾上腺后β细胞对葡萄糖反映减弱，药理剂量糖皮质激素短期内加强β细胞对葡萄糖和磺酰脲类的反映，长期用反映下降。
④性激素与避孕药：孕激素使胰岛素反映增强。>1年反映减弱
⑤生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素告示可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，因此长期大剂量应用这些激素，有也许使B细胞衰竭而导致糖尿病；
⑥胰岛D细胞分泌的生长抑至少可通过旁分泌作用，克制胰岛素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B细胞分泌胰岛素。
⑦胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和抑胃肽都有促胰岛素分泌的作用，但前三者是在药理剂量时才有促胰岛素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP）或称依赖葡萄糖的促胰岛素多肽（glucose-dependentinsulin-stimulatingpolypeptide）才也许对胰岛素的分泌起调节作用。GIP是由十二指肠和空肠粘膜分泌的多肽。实验证明，GIP刺激胰岛素分泌的作用品有依赖葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，这种平行关系导致胰岛素的迅速而明显的分泌，超过了静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌反映。有人给大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，结果使血中葡萄浓度升高，而胰岛素水平却没有明显升高，因此可以认为，在肠内吸取葡萄糖期间，GIP是小肠粘膜分泌的一种重要的肠促胰岛素因子。除了葡萄糖外，小肠吸取氨基酸、脂肪酸及盐酸等也能刺激GIP的释放。有人将胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为“肠-胰岛轴”，这一调节作用品有重要的生理意义，使食物尚在肠道中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸取的糖、氨基酸和脂肪酸的运用做好准备；
（四）胰岛素受体介导的信号传递
胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，仅可与胰岛素或具有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛。受体是一种糖蛋白，每个受体由α、β各两个亚单位组成，并由各两条亚基组成四聚体型受体。α亚单位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。胰岛素与亚单位结合后，β亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。
胰岛素最显着的功能是提高组织摄取葡萄糖的能力，促进肝脏、肌肉和脂肪组织中的合成代谢.另一方面，促进RNA，DNA合成，刺激细胞的生长分化.这些功能通过两条重要的信号传递途径得以实现.一条由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)控制;另一条由GTP结合蛋白Ras控制.PI3K一方面与IRS-1结合，从而接近IR并被锚定在细胞膜上.PI3K被IR磷酸化活化后，催化PIP2(4，5-二磷酸-磷脂酰肌醇)的形成，启动肌醇磷脂信号系统，引发细胞的Ca2+动员及蛋白激酶C的连续活化，提供了细胞生长的内动力，从而促进细胞的分裂和分化.这一效应也可以通过IR直接磷酸化磷脂酶C-γ型(PLCγ)达成.胰岛素通过控制翻译起始及延伸因子的磷酸化限度来调节细胞内蛋白质的合成，此外，PI3K亦可活化葡萄糖转运蛋白GluT4，使之转移到细胞膜附近，负责葡萄糖的运送。
（五）胰岛素生理作用
胰岛素是机体内唯一减少血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。
1．调节糖代谢
胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和运用，并克制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有减少血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌局限性或胰岛素受体缺少常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(具有过量的葡萄糖)，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果：
（１）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。
（２）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、减少cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增长、磷酸化酶活性减少，加速糖原合成、克制糖原分解。
（３）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。
（４）通过克制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，克制糖异生。
（５）克制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织运用葡萄糖增长。
2．调节脂肪代谢
胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时克制脂肪的分解氧化。胰岛素缺少可导致脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。
3．调节蛋白质代谢
胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面克制蛋白质的分解，因而有助于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才干表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。
4．其它功能
胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。
（六）糖尿病临床表现
典型表现：“三多一少”加乏力
非典型表现：无症状、初期肥胖，皮肤瘙痒，反映性低血糖和并发症表现
并发症
急性并发症：
急性代谢紊乱：高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病酮症酸中毒
感染：疖痈、真菌、结核等
慢性并发症为最重要危害，可累及全身
大血管病变：无特性性，高发、病重、进展快，累及积极脉、冠脉、脑、肾、肢体动脉。机制：LDL、VLDL正相关，HDL负相关，胰岛素、性激素、CA、GH、高血糖、内皮功能紊乱、血小板功能异常有关
微血管病变：累及肾、视网膜、心肌等，特性性改变，在管腔直径100um以下的毛细血管及微血管网出现微血管瘤、基底膜增厚和微循环障碍。机制：山梨醇旁路代谢增强，GH过多，血液流变学改变，凝血机制失调，血小板功能异常，红细胞2，3-DPG、HbA1c增高致组织缺氧有关。
糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病心肌病变、神经病变、糖尿病足。
（七）糖尿病实验室检查
1、尿糖阳性
2、血糖升高
3、葡萄糖耐量实验
4、糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白
5、血浆胰岛素和C肽测定
6、ICA、IAA、GAD-Ab
7、血脂，离子，肾功，血、尿酮体，血气分析，血浆渗透压，眼底检查，心脏和神经的相关检查等
（八）诊断标准
糖尿病：空腹血糖>或=6.7mmol/L，口服75克G2h后血糖>=11.1mmol/L。
葡萄糖耐量受损：空腹血糖>或=6.7mmol/L，口服75克G2h后血糖>=6.7mmol/L但<11.1mmol/L。
二、1型糖尿病病因与发病机制
（一）遗传因素
遗传易感性：人类第六对染色体短臂上的人类白细胞抗原(HLA)-D基因与1型糖尿病发病有关。近年随新技术的应用，又陆续发现了许多位点与1型糖尿病有关联，但并未明确相关基因的结构和功能。
（二）环境因素
病毒感染是中药的环境因素，感染后直接损伤胰岛β细胞或作用于免疫系统诱发自身免疫。
（三）自身免疫
90%1型DM，血循环中有多种β细胞免疫性损伤标志物
（四）化学物质
有些药品可直接损伤胰岛β细胞引起1型糖尿病。有报道缺少母乳喂养，使用牛奶与1型糖尿病高发有关（抗牛血清白蛋白抗体，牛奶蛋白IgA与IgM抗体及B乳球蛋白抗体激发1型糖尿病的免疫反映而发病）
1型糖尿病病因的病理生理基础是胰岛素绝对缺少：
1、葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的运用减少，肝糖输出增多，使血糖升高。
2、脂肪代谢紊乱，脂肪合成减少，脂蛋白酯酶活性低下，血游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高，血中酮体增多，可引起酮症。
3、蛋白质合成减弱，分解加速，负氮平衡，可使患者消瘦、组织修复能力减少，抵抗力减少，青少年发育迟缓或延迟。
三、2型糖尿病病因与发病机制
最为常见，占糖尿病患者的90%---95%，多见40岁以上；起病隐匿：临床症状相对较轻或缺如；口服降血糖有效：不依赖胰岛素；有胰岛素抵抗；胰岛素分泌高峰延迟，对葡萄糖的刺激反映减少。
2型糖尿病病因与发病机制仍然有许多未知因素，其发病与遗传、环境、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷等多种因素有关。在上述因素下，病人出现胰岛素抵抗，伴或不伴有胰岛素分泌局限性，进而以高血糖为重要特性的一系列糖、蛋白、脂肪、水和电解质代谢紊乱以及多种急慢性并发症。
（一）遗传因素
种族易感性：欧美较高，亚非拉相对较低，东非及南美一些地区局限性1%，或0；以美国Pima部落的印第安人，太平洋岛国的瑙鲁人最高，35岁以上发病率50%
不同种群的2-DM家系中的发病率显着不同：瑙鲁人的2-DM家系中阳性率达72%（ChouP，1992）；美国白人中为64%（HarrisMI，1991）；美国黑人为60%（HarrisMI，1991）；日本人为40%（MatasudaA，1984）；我国仅为14%（全国糖尿病防治协作组，1998）
家族易感性：2型糖尿病患者亲属中患病率比正常人群高4-10倍；糖尿病患者有家族史的占25~50%；糖尿病患者子女一生中有40%患病也许，双亲都是糖尿病子女一生中患病几率可达70%。
2型糖尿重要发病机制是同时存在B细胞胰岛素分泌缺陷和外周组织对胰岛素敏感性减少。因此在胰岛素合成、分泌调节、实现生物效应的整个过程中出现任一遗传缺陷均可导致2型糖尿病。
1．胰岛素基因突变
引起Ins一级结构改变；导致Ins生物活性减少
目前已发现5种：
1、芝加哥Ins原（pheLeuB52）
2、洛杉矶Ins原(pheLeuB24)
3、哥山Ins原（ValLeuA3）
4、普多维登斯Ins原（HisAspB10)
5、东京Ins原(ArgHis65)
表现：空腹血糖正常，其血清中提取的Ins活性减少，对外源性Ins反映正常；体内无抗体。
2．胰岛素受体缺陷
发现30种以上胰岛素受体基因点状突变、片状缺失。
1、受体的生物合成率下降致数目减少
2、受体向细胞膜插入过程异常
3、Ins与受体的亲和力下降
4、酪氨酸激酶活性下降
5、受体的降解加速
6、受体再运用障碍
3．胰岛素受体后或信号传导系统的缺陷
1、胰岛素受体β亚基酪氨酸激酶异常：影响胰岛素信号传导。
2、葡萄糖激酶（GK）异常：分布于胰岛β细胞是胰岛β细胞的葡萄糖感受器，调节胰岛素释放，GK异常将导致胰岛素分泌障碍。
3、载脂蛋白E（ApoE）异常：与糖尿病血管并发症的发生有关联。
4．胰岛素作用的靶组织的遗传缺陷
胰岛素对葡萄糖的转运需要胰岛素依赖性葡萄糖运载体。Glut具有组织特异性，已发现5种Glut编码的基因：Glut1(红细胞)、Glut2(肝、胰岛b细胞)、Glut3(大脑)、Glut4(肌肉、脂肪)、Glut5(小肠)。葡萄糖运载体（Glut）基因突变可导致IR。
由于遗传或后天因素引起升糖激素分泌异常（胰高血糖素，生长素，生长抑素下降，皮质醇、胰淀粉素）导致糖元或胰淀粉素沉积，研究发现2DM患者胰岛B细胞及分泌生长抑素的A细胞数量和分泌能力下降，而分泌胰高血糖素的A细胞数量和分泌能力增长，90%患者胰岛有胰淀粉素沉积。
（二）环境因素
目前普遍认为2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病。但大量资料表白，普通型2型糖尿病的遗传背景非常复杂，他的遗传表现具有很大的异质性，其遗传模式与单基因遗传病显然不同（基本上不符合孟德尔定律），并且环境因素在2型糖尿病的发病上起着十分重要的作用，有时是决定作用。
当前糖尿病高发就与高糖、高饱和脂肪酸、高蛋白等高热量食品摄入多，体力活动减少，生活节奏加快，精神心理压力过大有关。
同一个民族在不同地区发病率不同，提醒了环境因素的重要性。
不同地区糖尿病华人发病率：大陆：2.5%，台湾：9%，香港、新加坡：10%，毛里求斯华人：15%。
我国的发病率随经济的发展，环境因素的变化而快速增长，1980：0.67%，1994：2.5%
（三）胰岛素抵抗（IR）
胰岛素抵抗作为人类多种代谢疾病的病理生理基础、发病机制中的重要环节，备受关注。20世纪30年代，有学者在治疗不同糖尿病患者时发现，患者对外源性胰岛素的降糖反映存在差别，一方面使用IR这一概念。20世纪60年代，在应用放免技术测定血浆胰岛素浓度，证实血浆胰岛素水平较低的患者对胰岛素的敏感度较高，而血浆胰岛素水平较高的患者对胰岛素不敏感。1979年，建立了正常血糖高胰岛素钳夹技术，评估体内的IR性。1988年，初次宣称IR是代谢综合征多种疾病（涉及萄葡糖耐量异常、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压等）代谢紊乱的基础。
IR是指胰岛素维持正常血糖的能力下降，其产生的生物学效应低于正常水平，或组织对胰岛素的反映性下降。机体为了保持内在的环境稳定和血糖正常，代偿性地增长胰岛素分泌，临床表现高胰岛素血症。
IR和高胰素血症常共存，但其含义不一致，由于血中胰岛素水平除与IR限度有关外，还与胰岛B细胞分泌功能和胰岛素代谢清除率有关。当这两方面因素正常时，血胰岛素水平才反映IR的限度。
数年来普遍认为胰岛素抵抗和胰岛素B细胞功能衰退是2型糖尿病的重要因素，胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心。近年的研究对此提出了挑战。有学者认为，腹部脂肪堆积和脂肪细胞的慢性低水平炎性反映是多种心血管危险因素的始动因子，也是导致胰岛素抵抗的因素之一。
2型糖尿病患者常伴有肥胖。在营养物和代谢过剩的情况下，机体存在一种“低度”或“慢性”炎症，称为“代谢触发的炎症”；脂肪细胞会分泌一系列细胞因子，阻断胰岛素的信号传导通路，从而引起胰岛素抵抗。
1．IR相关的脂肪细胞因子
（1）肿瘤坏死因子a：肿瘤坏死因子a是一种多功能的细胞因子，它可通过多种途径参与IR的发生、发展。可克制胰岛素受体酪氨酸身磷酸化，减少胰岛素B亚单位酪氨酸活性，阻碍胰岛素信号下传（受体后的信号转导）；使GLUT4mRNA表达减低及向细胞膜转位受克制，致胰岛素刺激时细胞摄取葡萄糖能力下降，可引起胰岛内巨噬细胞活化，释放IL-1诱导一氧化氮合酶在胰岛B细胞内表达，从而克制胰岛素作用。增长激素敏感性脂蛋白酶的活性，促进脂肪分解，产生游离脂肪酸，使肝糖输出增长，外周葡萄糖运用减少；增长脂肪细胞中IL-6的表达。上调血单核细胞中抵抗素基因的表达，克制脂联素的表达，间接导致IR。
（2）IL-6：可减少胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化限度，使胰岛素信号传导受阻，下调GLUT4和PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）基因转录，使胰岛素的葡萄糖转运能力下降，直接参与IR。
PPAR是调节目的基因表达的核内受体转录因子超家族成员，是一种甾体激素受体，能被脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖物和脂肪酸代谢物激活的转录因子。目前已知有3种亚型：PPARa、PPARβ、PPARγ。PPARa通过促进肝内脂肪酸的分解，使合成的脂肪酸和局部脂肪酸水平减少，减少血浆三酰甘油含量，调节脂类代谢及糖代谢，改善IR；减少某些脂肪因子如肿瘤坏死因子a、IL-6合成，下调IL-6，受体和信号转导蛋白gpl30表达，改善IR。PPARβ/δ的特异激动剂能显着改善代谢综合征动物的葡萄糖耐量和IR，提醒PPARβ/δ也许与胰岛素敏感度调节有关。PPARγ能克制脂代谢—促进脂肪组织中脂肪酸的吸取和储存，减少循环中三酰甘油和游离脂肪酸水平，减少对胰岛细胞的脂毒性，减少肿瘤坏死因子a和瘦素水平；能调节胰岛素的敏感度，促进胰岛素信号转导经典途径中磷脂酰肌醇-3-激酶途径亚单位p85的表达，在转录水平增长信号蛋白（非磷脂酰肌醇-3-激酶）途径中介导c-Cb1和胰岛素受体互相作用的信号蛋白），从而促进信号转导，改善IR。活性的PPARγ能促进葡萄糖转运载体GLUT1、GLUT2、GLUT4的表达；在转录水平克制胰高血糖素的基因表达，削弱其对胰岛素的拮抗作用，从而改善IR。
（3）脂联素：是由脂肪细胞分泌的惟一负性调节激素，是脂肪细胞分泌最多的蛋白激素。脂联素有2种受体（受体1和受体2），受体1重要存在于骨骼肌，受体2则在肝脏含量丰富。近来发现在人和小鼠的B细胞上有大量的脂联素受体，脂联素受体表达水平与胰岛素敏感性呈正相关。它能增强胰岛素敏感性，可通过肝和骨骼肌细胞中存在的受体促进糖吸取，增强肌肉对葡萄糖的摄取和克制葡萄糖生成及肝糖输出，刺激脂肪的氧化运用，从而直接改善糖脂代谢，抗动脉硬化、抗炎抗免疫等。
脂联素血浆水平随体质量的增长和肥胖的发生而下降，与IL-6和肿瘤坏死因子a呈明显负相关。
（4）瘦素：重要功能是能量平衡的调节器，是调控饱食与饥饿的“开关”。当体脂储存增长时，通过血循环反馈至中枢，作用下丘脑的受体和弓状核，通过下调神经肽Y克制食欲，减少进食的同时兴奋交感神经，增长能量的消耗，减轻体质量。又可促进脂肪的分解，使血浆游离脂肪酸浓度增长，高水平的游离脂肪酸通过葡萄糖-脂肪酸循环干扰肌肉对胰岛素的敏感性，再通过其在肝脏的B氧化途径刺激糖异生，诱导肝糖输出，并减少肝脏对胰岛素的灭活能力，同时游离脂肪酸可刺激!细胞分泌胰岛素，从而形成高胰岛素血症及IR。
（5）抵抗素：是2023年由在研究抗糖尿病的新药噻唑烷二酮类药下调基因时发现的一种新的mRNA，是一种富含半胱氨酸和丝氨酸残基、由二硫键连接成三聚体的蛋白分子。抵抗素重要在白色脂肪细胞中表达。抵抗素可以诱导动物模型的脂肪细胞增长细胞因子信号转导克制因子3表达，促进其与胰岛素受体竞争性结合；使酪氨酸残基磷酸化水平减少、蛋白激酶B激活减少及腺苷酸活化蛋白激酶的激活减少等，也许影响其信号转导途径及代谢相关酶的转录，而广泛作用于胰岛素的靶器官（脂肪、肝脏和骨骼肌等），对抗胰岛素，增长肝糖异生，使血糖升高、脂肪细胞增生而致肥胖和IR。目前对其与IR相关性研究还在不断进一步。
2．磷酸化酪氨酸磷酸酶（PTP）
PTP是一种非受体的膜糖蛋白家族，可使胰岛素受体及其底物的脱磷酸化，克制胰岛素信号传导。蛋白酪氨酸磷酸酶1β（PTP-1β）是其中一员。胰岛素抵抗人中的PTP-1β水平和活性增高。
3．葡萄糖
高血糖自身也减少组织对胰岛素的敏感性；葡萄糖摄取后2~4%进入糖胺通路。组织中二磷酸葡萄糖胺增长，引起丝氨酸、苏氨酸残基的蛋白形成O-位糖化。通过这一途径高血糖干扰由丝氨酸、苏氨酸磷酸化调节的胰岛素信号传导通路，产生胰岛素抵抗。
4．脂肪酸
增高的游离脂肪酸，可克制葡萄糖刺激β细胞引起的胰岛素分泌；克制肝细胞与胰岛素结合，促进肝糖异生及肝糖输出增多；克制肌细胞葡萄糖转运蛋白4的活性及胰岛素介导的葡萄糖转运和运用（葡萄糖氧化及肌糖原结合）。有报道表白，给正常人注入脂肪1-2小时表现对糖氧化的克制，4小时减少了胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取。
5．高胰岛素血症
是胰岛素抵抗的一个典型表现，但自身也参与了2型糖尿病和肥胖者的胰岛素抵抗的发生。与胰岛素受体水平下调有关
6．线粒体功能障碍
线粒体除了产生ATP外，另一项重要功能是通过B-氧化清除脂肪酸。因此，线粒体清除非酯化脂肪酸(NEFA)可使机体对抗脂肪酸所诱导的胰岛素抵抗和胰岛B细胞脂毒性。B-氧化可发生在肌肉、肝脏和脂肪细胞。在B-氧化过程中，在线粒体内脂肪酸被NAD和FAD氧化，生成乙酰辅酶A，然后通过三羧酸循环生成二氧化碳和水。
2型糖尿病患者线粒体功能障碍和线粒体数量减少、氧化磷酸化受损是导致骨骼肌胰岛素抵抗的重要因素之一。
有很多研究证实，长期体力活动显着增长线粒体的合成，增长脂质氧化和转换。骨骼肌收缩使细胞内钙离子和AMP的浓度增长，依次激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)的信号转导，一系列的级联反映增长核转录因子如过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ协同刺激因子-1a(PGC-1a)和核呼吸因子(NRF-1)的表达。这些核因子继而诱发线粒体的蛋白转录和线粒体的生物合成，使骨骼肌线粒体的密度增长，从而增长了肌肉的氧化能力，允许脂酰辅酶A穿梭进入线粒体氧化，以阻止其他损害胰岛素信号转导和葡萄糖摄取作用的脂肪酸如二酰基甘油和肉碱棕榈酰转移酶I的积聚。减少体力活动可使胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取减少，胰岛素信号转导受损和葡萄糖转运蛋白4减少。该过程揭示了体育锻炼在糖尿病治疗中不可忽视的作用。
在脂肪细胞，由脂肪酸所诱导的线粒体解耦联可使细胞对抗脂肪酸所致的胰岛素抵抗和脂毒性。脂肪细胞胞浆中脂肪酸浓度升高，导致线粒体氧化磷酸化的解耦联，从而允许线粒体清除大量脂肪酸，由此阻止了脂肪酸从脂肪细胞进入血循环。当脂肪酸释放进入胞浆的速率超过B氧化的能力，胞浆脂肪酸浓度增长诱发线粒体的毒性，从而使B-氧化能力下降，进而脂肪酸进入血液循环的数量增长，导致一系列的病理过程，最终引起糖尿病。
（四）胰岛素分泌缺陷
β细胞功能的丧失触发血浆葡萄糖水平异常升高，引起糖耐量受损和空腹血糖受损，最终导致糖尿病。事实上，早在糖调节受损期就已经出现胰岛素释放缺陷，当诊断为２型糖尿病时，β细胞功能已经减少50％～60％。
长期慢性的高血糖（糖毒性），游离脂肪酸水平的升高会导致β细胞功能受损，进而影响胰岛素信号传导，克制胰岛素分泌。β细胞上的胰岛素信号转导通路对于β细胞胰岛素分泌有重要意义。导致外周胰岛素信号转导障碍的机制也有也许导致β细胞分泌功能障碍。此外胰岛β细胞的氧化应激、炎症反映、内质网应激也可导致β细胞分泌功能障碍。
1．氧化应激（OS）
近来研究表白，在胰岛素抵抗状态下机体氧化-抗氧化失衡，大量氧自由基在血清及组织中堆积。胰腺由于缺少抗氧化酶类，是所有组织中对氧化应激最为敏感的。研究发现，β细胞短期暴露于H2O2中，激活OS，可以使β细胞胰岛素mRNA减少，胞质和线粒体内钙离子流减少。胰岛细胞PI3K活性减少，胰岛素信号通路受阻，进而导致胰岛细胞分泌功能障碍。同时线粒体内膜上广泛存在的解耦联蛋白2（UCP2）基因表达的增长，使线粒体的氧化磷酸化过程解耦联，ATP产生减少，影响胰岛素分泌。
2．炎症反映
近年来的研究显示：IR后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS／PI3K信号通路，是炎症导致胰岛素抵抗的重要分子机制。研究发现肿瘤坏死因子α（TNFα）、游离脂肪酸（FFA）等可引起细胞胰岛素抵抗，在胰岛素抵抗状态下血TNFα、FFA等升高同样也许导致胰岛细胞NF-κB激活，克制IRS-2／IRS-1的丝氨酸磷酸化，导致胰岛素信号转导系统受阻。有关在胰岛素抵抗状态下血TNFα、FFA介导的炎症反映与胰岛细胞胰岛素信号通路之间更多的潜在机制尚有待进一步研究。
3．内质网应激
内质网是哺乳动物细胞重要的CA2＋贮存器，同时也是蛋白质合成与翻译后修饰，多肽链对的折叠与装配的重要场合。多种因素如高血糖低氧、化学毒物等使内质网腔Ca2＋耗竭、内质网蛋白质糖基化克制、二硫键错配、内质网蛋白质向高尔基体转运减少，导致未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔蓄积等，均可使内质网功能发生改变，统称内质网应激（ERS）。ERS可促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠或未折叠蛋白质的解决，从而有助于维持细胞的正常功能并使之存活；但是，时间过长的ERS可引起细胞凋亡。胰岛β细胞具有极其丰富的内质网，并且相应激有高度的敏感性，因此内质网应激调节的细胞凋亡在胰岛β细胞衰退中起重要作用，也是1型和2型糖尿病发病的重要因素之一。
四、常用药物的药理作用及现状
（一）胰岛素的制剂及其特点
胰岛素有多种分类方法：按来源分:动物胰岛素、合成人胰岛素、胰岛素类似物。按起效作用快慢和维持作用时间分:超短效、短效、中效和长效胰岛素。按制剂PH值不同分:酸性和中性胰岛素。其他尚有纯度不同，如单峰胰岛素
目前我国临床常用的胰岛素制剂有：
1、短效胰岛素：普通胰岛素或正规胰岛素（regularinsulinRI）国产：有中性胰岛素和单峰胰岛素，基因重组人胰岛素为高纯度胰岛素（诺和灵R、优必林R和甘舒霖R）。皮下注射后30分钟开始降糖，2~4（1~3）小时作用高峰，作用连续5~7小时，可用于皮下、肌肉注射和静脉注射。
2、中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素：有动物和人胰岛素，皮下注射起效1.5~2小时，作用高峰4~12小时，连续18~24小时。可以单独，也可与短效胰岛素以所需比例混合注射，每日1~2次。中效胰岛素是混悬液，抽取前要摇匀，只可皮下或肌肉注射，不可静脉点滴。
3、长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素：起效3~6小时，作用高峰12~20小时，作用连续24~36小时，亦为混悬液，不可静滴。长效胰岛素可与短效胰岛素混合使用，一般短效胰岛素∶长效胰岛素约为2~4∶1使用，如短效胰岛素∶长效胰岛素=1∶1作用连续时间相称于中效胰岛素，可按病情需要皮下注射每日1~2次。
4、预混胰岛素：短效和中效胰岛素预先混合，短效30%，中效胰岛素70%(30/70)的制剂，称为“30R”；短效与中效各占50%（50/50）的称为“50R”短效重要控制1餐后血糖；中效重要控制2餐后血糖。长效胰岛素无明显作用高峰，重要提供基础水平胰岛素。预混胰岛素相称于两种胰岛素作用的叠加。
适应证
1、1型糖尿病，必须终身替代治疗
2、2型糖尿病，发生下列情况时：
（1）.糖尿病非酮症性高渗昏迷、乳酸性酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症者
（2）.应激状态，如严重感染、创伤、手术、发热、心肌梗死、脑血管意外等
（3）.严重慢性并发症，如增殖性视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变、心脏病变
（4）.严重的慢性消耗性疾病
（5）.肝功能及肾功能不全
（6）.妊娠期和哺乳期
（7）.口服降糖药失效或经饮食和口服降糖药物治疗未获得良好控制
3、妊娠糖尿病
4、各种继发性糖尿病（胰腺切除、皮质醇增多症等）
胰岛素的副作用与解决：
1、低血糖：与胰岛素剂量过大和（或）饮食不妥有关，如进食局限性、延迟进餐、运动未加餐等低血糖一般表现为交感神经兴奋的症状和脑功能障碍，部分无症状（化学性低血糖）低血糖危害极大
2、胰岛素水肿：胰岛素治疗初期可因钠水潴留作用发生轻度水肿，一般可自行缓解无需停药，严重水肿者可用利尿剂
3、视物模糊：为晶状体曲光改变，常于数周内自然恢复
4、脂肪营养不良：在注射部位呈皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射胰岛素后可缓慢自然恢复；使用高纯度或人胰岛素制剂较少发生，经常更换注射部位可防止其发生
5、过敏反映：通常为局部反映，注射部位瘙痒，继而出现荨麻疹样皮疹，可伴有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重过敏反映罕见（如血清病、过敏性休克等）。解决：更换胰岛素制剂种属，使用抗组织胺药和糖皮质激素，以及脱敏疗法
（二）磺脲类
磺脲类1969年前上市的氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲等为第一代磺脲类，尔后问世的为第二代磺脲类。由于第一代磺脲类药物存在作用强度弱、作用时间短等缺陷，不及第二代药物，故目前在临床上已基本不用。有学者将格列美脲（glimepiride，亚莫利，迪北，安尼平）归类为第三代磺脲类。
在2023年美国２型糖尿病患者口服用药中，磺脲类药物用量占50％以上，提醒近年来尽管有许多新型口服降血糖药物问世，但本类药物仍是目前２型糖尿病治疗的首选药物和重要药物。
降糖机制
兴奋胰岛b-细胞膜上磺脲受体（SUR）
1、SUR兴奋，促使ATP敏感性钾通道关闭，阻K外流，膜去极化，电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流，Ins释放
2、增强胰岛素的作用
（1）.克制胰岛α细胞释放胰高血糖素
（2）.减少胰岛素的降解灭活
（3）.增强细胞膜上葡萄糖的转运
（4）.提高外周组织对胰岛素的敏感性
（5）.提高胰岛素受体的密度
3、促进糖运用
4、克制糖异生
耐药性
大约10%的２型糖尿病患者在开始使用本类药物时，疗效较差，称为磺脲类药物原发性耐药。部分患者长期（数月或数年）使用本类药物后，疗效下降，称为磺脲类药物继发性耐药，每年发生率为5％～10％。许多专家认为，本类药物因刺激胰岛β细胞释放胰岛素，长期使用导致胰岛β细胞功能减退，疗效下降；与双胍类、格列酮类和胰岛素等药物联用，可减少继发性耐药的发生率。
最近英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，糖尿病患者用饮食、二甲双胍或磺脲类药物治疗，胰岛β细胞功能减退的速度无明显差异。
临床评价
磺脲类药物较适宜于非肥胖２型糖尿病患者，最严重的不良反映为低糖血症，持久的低糖血症可导致死亡和永久性脑神经损害，故使用前应向患者说明有关注意事项。特别要注意的是，初次服用磺脲类时，宜用较小剂量。２型糖尿病患者对磺脲类药物中各品种的敏感性差异较大，与本类药物刺激胰岛素一相和二相分泌作用强度不同有关，故当疗效不佳时可试用另一品种。
值得注意的是，磺脲类药物之间不宜联用，否则会引起低血糖等严重不良反映，临床上所见到的格列吡嗪、格列本脲或格列齐特与消渴丸合用是错误的。很多医生误认为消渴丸是中成药，其实消渴丸中的重要成分是格列本脲，每粒消渴丸含0.25mg格列本脲，10粒消渴丸相称于1片（2.5mg）格列本脲。本类药物应在餐前30min服用，以控制餐后高糖血症。
格列本脲能积聚在胰岛β细胞内，不仅降血糖作用强大，对其他磺脲类药物继发耐药的患者仍有效。格列本脲对心血管系统的SUR亦有激动作用，可引起外周阻力增长，对合并有心血管疾病的患者也许不利。此外，因格列本脲作用时间较长，老年人易发生持久的低糖血症，故老年人应避免使用胳列本脲。
格列吡嗪和格列齐特于上世纪80年代末进入国内市场，在国内宣传力度较大，故在国内医院中使用较为广泛。格列齐特降血糖作用较强，还可减少胆固醇积聚，减少三酰甘油和脂肪酸的血浆浓度及血小板的黏附
格列美脲于1996年被美国FDA批准上市，其兼有胰岛素增敏作用，已于最近在国内上市，临床疗效和不良反映尚待进一步评价。
格列喹酮在肝脏内代谢灭活后，95％经胆道从粪中排出，是磺脲类药物中唯一不受肾功能影响的品种。糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者应用格列喹酮的安全性明显优于其他磺脲类药物，故重要用于合并肾功能不全的患者，但对于重度肾功能不全者仍应慎用。
最近一项大规模临床研究显示，3992例因初次心肌梗死住院的２型糖尿病患者，其中1438例使用格列齐特或格列美脲，2554例使用格列本脲、格列吡嗪或甲苯磺丁脲，随访观测发现，前组30d死亡率（19.0％）较后组（25.9％）的显着减少（P=0.009）。提醒格列齐特和格列美脲对心血管系统的影响明显低于格列吡嗪和格列本脲。
药物的互相作用
协同作用：
1、和血浆蛋白结合率高的药物合用（+）：水杨酸类、丙磺舒、保泰松、消炎痛、双香豆素类、甲氨蝶呤等
2、β受体阻断剂：心得安（+）
3、肝药酶克制剂：氯霉素、保泰松（+）
4、大剂量阿司匹林刺激肌肉摄取和运用葡萄糖（+）
5、增强乙醇毒性，本类药克制乙醛脱氢酶，不耐酒精现象
胰高血糖素、糖皮质激素、噻嗪类及速尿、口服避孕药、大