腹腔热灌注新进展PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,腹腔热灌注进展,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,临 床 研 究,4,研 究 背 景,1,疾病,腹腔转移率,5,年生存率,胃 癌,60,20,结直肠癌,40,44,卵 巢 癌,70,30,腹膜假性黏液瘤,95,50,胆管癌,70%,10%,胰腺癌,80%,5%,常见肿瘤腹腔种植转移发生率,研 究 背 景,1,胃 癌,大 肠 癌,黏 液 瘤,卵 巢 癌,肝 胆 系 癌,恶 性 腹 水,早、多、重、差！,研 究 背 景,1,侵犯浆膜,+,手术创伤,淋巴受侵,+,淋巴清扫,血管受侵,+,术中出血,腹腔内游离癌栓,纤维包裹,炎症细胞渗透,生长因子激发,肿瘤种植,胃癌种植机制,研 究 背 景,1,研 究 背 景,1,研 究 背 景,1,种子-土壤学说,癌细胞,脱落,形成适合癌细胞种植的,“土壤环境”,血凝块,血液残留物,种子,创面,愈合,术后机体,免疫力降低,腹膜损伤,间皮组织,裸露,纤维素沉着,生长因子,炎性细胞,广州保瑞医疗技术有限公司,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,临 床 研 究,4,概念：将,含有,化疗药物的灌注液,经过精确控温,，恒温,充盈腹腔并,循环灌注一定时间。,目的：用于容量清除,游离癌细胞、,亚临床病灶和3mm以下微,小癌结节，预,防和治疗腹膜,种植转移。,H,yperthermic,I,ntra,pe,ritoneal,C,hemotherapy,HIPEC,理 论 基 础,2,精准控温：测温精度：0.1，,控温精度：0.1，,流量精度：,400-600 ml,5%。,精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔，,不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。,精准清除：超微过滤精度：15,-20,m,，容量清除游离癌细,胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。,三大理念,理 论 基 础,2,广州保瑞医疗技术有限公司,手术,放疗,化疗,生物治疗,热 疗,五大治疗方式,理 论 基 础,2,理 论 基 础,2,理 论 基 础,2,细胞水平,：,激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜,直接杀灭,S,期和,M,期肿瘤细胞,组织水平：,干扰糖无氧酵解，造成酸性环境,癌组织散热下降,/,微小血管栓塞,造成癌,细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死,增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜,或浆膜下层的癌细胞,分子,水平：,癌细胞膜上的蛋白质变性,使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调,干扰蛋白质的合成,上调,E-Cad,、,gamma-cat,的表达,下调,beta-cat,的表达,下调,P53,、,Bcl-2,的表达；上调,Bax,的表达,HIPEC,机理,-1,理 论 基 础,2,HIPEC,机理,-,2,腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。,温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的,敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用,而是倍增关系。在,43,条件下肿瘤细胞对,MMC,的摄取量可增加至,78%,，药物的细胞毒,作用从,30%,提高到,50%,左右。,理 论 基 础,2,在相同时间、浓度下，5-,FU,、,DDP,、,THP,进行,HIPEC,，,癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。,4042：增敏作用,4345：协同作用,CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443,EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,（1+12）,热,化疗增敏-1,理 论 基 础,2,热,化疗增敏-2,热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；,对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后11.5 h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在体内。,热可增强卡铂细胞毒作用，当以8001200 mg/m,2,进行,HIPEC,时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的815倍,Kunisaki C,et a,l,.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-,47,8.,Kim JY,et a,l,.Gastric Cancer.2001;4(1):27-33.,Yonemura Y,et a,l,.Hepatogastroenterol 2001;48:1776,17,82.,Panteix G,et a,l,.Anticancer Res,.,2002,;,22(2)：1329,-,1336,理 论 基 础,2,CDDP和,PTX,按,100 mg/m,2,和,175 mg/m,2,剂量，根据体表面积计算实际剂量。,入体温度在43到,48,之间,，,使腹腔温度达到4143。,HIPEC进行90分钟。,药代动力学,-1,理 论 基 础,2,药代动力学,-2,CDDP和,PTX,在腹腔灌注液药物浓度分别为,24.8,10.4,g/ml,和,69.8,14.3,g/ml,；,血浆中的平均最大药物浓度分别是,1.87,0.4,g/ml,和,0.055,0.009,g/ml,。,灌注,结束后腹膜中,CDDP,和,PTX,的平均药物浓度分别是,23.3,8.0,g,/g 和,30.1,18.3,g,/g。,质谱成像测定,PTX,渗透,理 论 基 础,2,腹膜-血浆屏障,腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。,Levi-Polyachenko:The Open Nanomedicine Journal,2011,3,24-37,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,HIPEC,可,有效清除,FCC,FCC(+),患者(39)根治性手术后生存率比较：,FCC(-),患者(190)根治性手术后生存率比较：,对照组,HIPEC,组,5,年生存率,:,4.2%33.3%,Kaibara,等报告234例,FCC(-)/(+),的,AGC,对照组,HIPEC,组,5,年生存率,:,47.4%52.6%,Kaibara N.Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,理 论 基 础,2,治疗性：,肿瘤侵犯浆膜；,游离癌细胞阳性。,预防性：,经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,HIPEC对直径,5mm,以下病灶有效,主要对象：游离癌细胞和,5mm,以下病灶,应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷,HIPEC穿透深度,Yonemura Y,eds.Japan,Maeda Shoten Co,Ltd Kanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.,Hirese K,Katayama K,lida A,et al.Oncology,1999,57:106-114.,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,降低73%胃癌肝转移,（,OR=0.27,P0.01,）,广州保瑞医疗技术有限公司,徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-1,理 论 基 础,2,肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后,直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-2,理 论 基 础,2,胃癌腹膜转移,行,CRS+,HIPEC疗效,腹膜转移癌,四次治疗一周后,理 论 基 础,2,45,-90,严重热损伤,安全性动物实验,崔书中等,.,中国比较医学杂志.,2009,;,19,（,10,）:,27-31,45,-90,严重热损伤,43,-90,无粘连,44,-90,轻度粘连,测温位置差异,国外：,测温点位于腹腔内,优点：,直接监测腹腔内温度,缺点：,为了追求,41-43,的平均温度，入体温度有时可高达,48,甚至,50,！,国内：,测温点在,入体前和出体后,优点：,腹腔内任何时段温度都不会超过入体温度，保证了治疗的安全性！,缺点：,治疗温度相对较低（治疗有效）,思考：为什么国外报道并发症高达,27-56%,，,美国死亡率,0-11%,？而国内六万余例次,治疗没有发现严重并发症？,理 论 基 础,2,HIPEC,的,安全性,结果,：,对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！,理 论 基 础,2,安全有效最大化,主动性自动降温系统,测温精度：,0.1,控温精度：,0.1,超微过滤系统,有效清除游离癌细胞,BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统,Gomperz曲线-,机会窗,NSABP首席专家Fisher：,原发肿瘤切除后，24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化，由G,0,期进入S期。,首先彻底减瘤，,抓住肿瘤对药物最敏感的机会,，,争取术后,三天内开始化疗,。,NSABP：,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组,理 论 基 础,2,理 论 基 础,2,热耐受与热休克蛋白,Expression of HSP70 and P-glycoprotein(P-gp)in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them.Ai Zheng,2003,22(9):954-958.,再,次,受,热,时，,生物,对热所产生的耐受性,称为热耐受。,热休克蛋白,(heat shock protein,HSP),：,当,机体,暴露于高温时，激发合成,热休克蛋白,自我保护，,可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。,HSP,形成时间：受热,1,小时内，,24,-72,小时降解。,24,小时,降解,80%，,治疗间隔时间,24小时。,理 论 基 础,2,肿瘤标记物,癌胚抗原（CEA）,甲胎蛋白（AFP）,糖类抗原 125（CA125）,糖类抗原19-9（CA19-9）,糖类抗原72-4（CA72-4）,建议：手术前后、,HIPEC,后检测，对比肿瘤标记物变化,广州保瑞医疗技术有限公司,理 论 基 础,2,1、,2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会,：来自,美国和欧洲,15个国家,的,72,位,专家对,“,结肠癌腹膜癌,”,形成,共识,：CRS+HIPEC,3、2011年，Paul H.Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准,2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC,4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗,5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗,腹膜转移癌的专家共识,2016,年，多位专家共同发表,HIPEC,专家共识,2016,版,6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入,专家共识,癌细胞根治,理 论 基 础,2,肿瘤根治术：,对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。,组织学根治。,细胞减灭术,(,CRS,C,yto,r,eductive,S,urgery,),：,完整的细胞减灭术要求达到,CC-0,或,CC-1,切除。,组织学根治。,癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用,HIPEC,清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。,细胞学根治。,腹膜癌指数（PCI）,理 论 基 础,2,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,临 床 研 究,4,治疗性：,肿瘤侵犯浆膜；,游离癌细胞阳性。,预防性：,经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,适应症,胃肠外科：,胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；,肝胆胰外科：,胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；,妇科：,卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；,胸外科：,恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色,素瘤、淋巴结清扫破裂等；,泌尿外科：,膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。,临 床 应 用,3,禁忌症,腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量1000 ml；,有明显肾功能不全者；,严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；,晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；,肠梗阻患者；,高热患者等。,临 床 应 用,3,灌注方法,1、术中开放式灌注：,优点：加热均匀，不会堵管,缺点：不易保温，操作复杂,2、手术或腹腔镜后闭合式灌注：,优点：置管容易，加压下使腹腔温度比较均匀，,无化疗药物暴露风险，可多次灌注,缺点：容易堵管，规范操作基本都可解决。,3、穿刺或小切口置管灌注：,适合恶性胸、腹水患者。,临 床 应 用,3,置管方法,1、取腋前线水平置管；,2、上腹向下至同侧盆底（紧贴腹壁）；,3、下腹向上至膈下（紧贴腹壁）；,4、避免引流管置于肠管间；,5、有较大创面，引流管末端越过创面；,6、同色为一组做出水或入水。,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,治疗参数,胸腔灌注（,HITHOC,）：,45-48,，,60min,，流量：,400-600ml/min,，容量,1500-2000ml,；,腹腔灌注（,HIPEC,）：,43,，,60-90min,；,流量：,400-600ml/min,，容量,2000-4000ml,；,膀胱灌注（,HIVEC,）：,45,，,45min,，流量,150ml/min,，容量,150-300ml,。,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,确保疗效三要素,完整的减灭：细胞减灭达,CC-0,或,CC-1,切除；,通畅,的,循环,：温度均匀、充分吸收热量；,适当的化疗：充分利用热增敏和协同作用。,灌注前准备,1、给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；,2、麻醉下腹部充盈较好，有条件可全麻或静滴丙泊酚；,3,、在病房灌注前,30min,给予镇静、镇痛药物。一般给非那根,50,mg、杜冷丁,100,mg（可先肌注半量，剩余半量视情况,酌情给予）；,4,、禁食，下胃管；如有必要，留置导尿管。,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,用药原则,1,、参考静脉化疗：,按体表面积计算,一次给药量,；,2,、顺铂使用必须,水化；,（,单次剂量不超过100mg,）,；,3,、不推荐单药，建议联合化疗，并,按化疗药物作用性质依次给药；,4,、每次只用一种化疗药,。,5、每种药物只需使用一次量！,临 床 应 用,3,药物选择,临 床 应 用,3,胃癌：,紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂、表柔比星,肠癌：,奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素,（慎用，且在,20mg,以内）,妇科肿瘤：,紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星,腹膜,假性,黏液,瘤：,奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星,肝胆胰腺癌：,紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、,表柔比星、吉西他滨,灌注液选择,临 床 应 用,3,1、恶性胸腹水患者：采用低渗液灭菌注射用水作为灌注液；,腹水可直接参与循环，不必放出；,2、有吻合口的患者：采用等渗液生理盐水作为灌注液；,3、奥沙利铂、卡铂和吡柔比星必须用糖水作灌注液。,有腹水可以直接用,5%,葡萄糖溶解后注入；无腹水患者，采,用,5%,葡萄糖和等量的蒸馏水作为灌注液（,2.5%,葡萄糖）。,注意监测血糖变化！,临 床 应 用,3,临 床 应 用,3,堵管处理,1,、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈状,态即出现腹痛、腹胀。给予镇静、止痛药物，并,耐心与患者沟通配合治疗，使腹腔灌注量至少在,2000ml,以上；,2、凝血块、坏死组织堵塞：反复挤压引流管或测温,管处，利用负压将堵塞物冲出；,3、纤维蛋白凝结：一般会形成长条索状物漂浮于引,流管内。消毒后，将引流管拔出至引流管侧孔处，,再还纳腹腔。重复一两次后，基本都可以解决。,常见并发症,临 床 应 用,3,低蛋白血症：,首次HIPEC治疗因腹膜通透性增加，会丢失多,量的蛋白。应加强营养支持。,水电解质平衡失调：,HIPEC过程中，患者体温会升高0.5-1，,排汗较多。注意补充液体和电解质。,一般比正常补液增加,500-1000ml,。,吻合口与,HIPEC,临 床 应 用,3,吻合口瘘：多因吻合不严密、局部供血不良、吻合口有张力或应,用吻合器失误等所致，早期瘘概率1-5%。即使在治疗,技术及理念都属于顶尖的医疗中心，吻合口瘘的发生,也不可避免地保持在一定比例。,大量临床数据表明：,HIPEC,不增加吻合口瘘的几率。,建议：,1,、吻合前抗生素液灌洗肠道；,2,、持续胃肠减压；,3,、HIPEC后放完灌注液，避免化疗药物浸泡吻合口；,4,、经引流,管灌,入生理盐水再次冲洗腹腔；,5,、有结直肠吻合口的患者不超过三次，首次灌注后观察三天。,质量控制,控制对象：,时间,-,温度曲线，主要监测出体温度。,质量特性值：,出体温度控制在,39.5,-41之间。,临 床 应 用,3,质量控制,临 床 应 用,3,临床应用,-,典型病例,胆囊癌伴腹腔广泛转移,2015年1月 胆囊及邻近胆囊床肝组织切除+腹腔各转移灶活检术。,术中发现淋巴结广泛转移并融合成团，大网膜、肠系膜多枚粟粒样种植灶，后腹膜淋巴结肿大。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临 床 应 用,3,临床应用,-,典型病例,术后第,1,、,3,、,5,天给予,三,次腹腔热灌注化疗,，入体温度,43,。,恢复良好出院。,目前存活、生存时间,10,个月,（,2015,年,10,月）。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临 床 应 用,3,临床应用,-,经验分享,进展期的生存时间通过热疗可以获益,；,肿瘤突破浆膜面，可考虑行热灌注化疗,；,严重并发症发生率少,；,可能延长,肠道,通气时间,；,住院天数无明显影响,；,胆道肿瘤术后血清总胆红素虽然较高，仍可行腹腔热灌注,化疗,，慎重选择化疗药物,；,化疗方案还需进一步的探索,。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临 床 应 用,3,临床应用,-,典型病例,刘,，男，,67,岁，晚期胃癌约,6,4cm，,行姑息性全胃切除术，腹腔种植性转移，病理：低分化腺癌，,LNM 10/13，,术后分期,pT,3,N,2,M,1,行,HIPEC,，43-90,分钟-,3,次,5-FU 4.0，,奥沙利铂 200,mg,HIPEC,前血清：,CA199（u/ml）365 AFP（ug/ml）19.4,HIPEC,后2周血清：,CA199（u/ml）60,AFP（ug/ml,）,7.6,5个月后,：,CA199,正常,“IV期”胃癌姑息切除术后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,临 床 应 用,3,临床应用,-,典型病例,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,胃癌腹膜转移，行,CRS+,HIPEC疗效,临 床 应 用,3,临床应用,-,典型病例,腹膜转移癌：四次,HIPEC,治疗一周后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,临 床 应 用,3,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,质 量 控 制,4,研 究 背 景,1,理 论 基 础,2,临 床 应 用,3,学 术 研 究,4,谢谢！,