药物临床试验方案制订及各专业试验方案设计的SOP.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物临床试验方案制订及各专业试验方案设计的,SOP,试验方案,叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。,科学而适用的试验方案是临床试验成功的关键。,临床试验方案设计与制订的,SOP,题目,编号,制订人（签名、日期）,审核人（签名、日期）,批准人（签名、日期）,颁发日期、生效日期,拷贝号,修订记录（修订人签名、日期）,再颁发日期、生效日期,目的：,建立试验方案设计和制订的,SOP,，确保试验方案的规范性和可操作性。,范围：,适用于所有临床试验方案。,规程：,1.,临床试验开始前必须制订试验方案。,2.,试验方案由研究者与申办者共同商定并签字。,3.,试验方案报伦理委员会审批后实施。,4.,试验过程中，如需修改试验方案，应再报伦理委员会审批。,5.,所有试验方案按统一版式制订，并包括以下内容：,治疗,病（,证）,（或,）期临床试验方案,以,为对照评价,治疗,（,证）的有效性和,安全性的随机、双盲（或双盲双模拟）、多中心临床试验,临床批件号：国家食品药品监督管理局,ZL,试验申办单位：,试验负责单位：,试验参加单位：,试验方案设计者：,统计分析负责者：,方案制定时间：,年,月,日,讨论：,年,月,日本方案经申办者、各试验中心专家讨论修改,方案修订时间：,年,月,日,审签：,国家药品临床研究基地,版本编号：,目 录,摘要,缩略语,讨论,结论,参考文献,附件,方案摘要,试验药物名称：,试验题目：以,为对照评价,治疗,（,证）的有效性,和安全性的随机、双盲（或双盲双模拟）、多中心临床试验,试验目的：,主要目的：,次要目的：,有效性评价指标：,主要指标：,次要指标：,安全性评价指标：,受试者数量：,例，其中试验组,例，对照组,例。,给药方案：,试验组：药品名称，用法用量。,对照组：药品名称，用法用量。,疗程：,周（或天）。,试验进度：试验开始后,个月内完成,缩略语表,缩写中文全称 英文全称,ALT,丙氨酸氨基转换酶,alannine transaminase,RBC,红细胞,red blood cell,WBC,白细胞,white blood cell,N,中性粒细胞,neutrophilic granulocyte,L,淋巴细胞,lymphocyte,PLT,血小板,blood platelet,Hb,血红蛋白,Hemoglobin,BUN,尿素氮,blood urea nitrogen,Cr,肌酐,creatinine,正 文,一、试验背景资料,药物研制的背景,药物的组方：处方组成，药效成分或部位,适应病症：,临床前药理、毒理结论：,国内外临床研究现状：,已知研究结论（有效性、安全性）：,期临床试验结果,期临床试验结果,二、试验目的,（一）主要目的：,（二）次要目的：,三、试验设计,（一）设计方案,要素：设计类型,平行组设计,交叉设计 准备,1,阶段洗脱,2,阶段,随机方法,完全随机分组,分层随机分组,区段随机分组,配对随机分组,盲法形式,单盲,双盲（或双盲双模拟，双盲单模拟）,试验中心,单中心,多中心,如：按中心分层区组随机、双盲双模拟、多中心平行组设计,（二）样本含量,1,、符合法规要求：药品注册管理办法,（试行）,期临床试验试验组病例数不低于,100,例,期临床试验试验组不低于,300,例,脱落率,20,2,、符合统计学要求,基本要素：均数、标准差，率,前提：有规范的预试验结果,标准疗法公认的疗效情况,组间疗效差别与样本量成反比。,（三）阳性对照药选择,原则：公认有效,具有国家标准,功能主治相近（或相同）,给药途径相同（或不同）,剂型相同（或不同）,用法用量相同（或不同）,内容：对照药名称、生产单位、批准文号、标准来源、,药物的组方、功能主治、选择的理由。,安慰剂对照要符合伦理学原则。,（四）随机分组方法,SAS,统计分析软件：,参数：,Seed number(,种子数,),Rand,（段长）,Block,（区段数）,Center(,中心数,),Group,（组数）,结果：,试验中心随机,随机数字表,一级盲底,二级盲底,试验药物包装编码表,优点：,可重复,一次性完成,（五）盲法的要求及设计,盲法选择：,剂型相同：双盲,剂型相同，但用法用量不同：双盲单模拟,剂型不同：双盲双模拟,安慰剂（或模拟剂）：剂型、外观、性状、气味等一致,两级盲法设计：,第一级：两处理组对应的代号（,A,、,B,，,or1,、,2,）,第二级：,A,、,B,，,or1,、,2,对应的组别,两级盲底：密封，妥善保存,应急信件：,一一对应,妥善保存,四、受试者的选择和退出,（一）诊断标准,原则：公认、先进、可行,国际、国内专业学会标准,权威机构颁布标准：,SFDA,、国家中医局,权威教材,权威专著,1,、西医病症诊断标准,2,、西医病症分期、分型、分级标准,3,、中医病名标准：在无西医对应的病症时,4,、中医证候诊断标准,主症：,次症：,舌脉：,5,、症状分级量化标准,（二）入选标准,1,、符合西医病症诊断标准。,2,、符合中医病证候诊断标准。,3,、西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定。,4,、年龄、性别规定。,5,、签署知情同意书。,（三）排除标准,1,、西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定。,2,、容易误纳入的病症。,3,、妊娠或哺乳期妇女。,4,、过敏体质或对本药成分过敏者。,5,、合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性,疾病，精神病患者。,（四）受试者的纳入方式,符合入选标准，且不属于排除标准,导入期（或洗脱期）,（五）受试者退出试验的条件及步骤,1,、过敏反应或严重不良事件者,2,、观察期间病情恶化者,3,、受试者不愿意继续者,（六）终止试验的条件,1,、发生严重安全性问题,2,、药物治疗效果太差，甚至无效,3,、试验方案有重大失误,4,、申办者要求终止,5,、药品监督管理部门要求终止,（七）剔除病例标准,1,、不符合纳入标准而被误纳入者。,2,、虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者，或,无任何随访记录者。,3,、非规定范围内联合用药，特别是合用对试,验结果影响较大的药物，影响有效性和安,全性判断者。,4,、试验过程中非正常破盲的个别病例。,（八）脱落病例标准,1,、发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，,不宜继续接受试验者。,2,、试验过程中自行退出者。,3,、因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访,或死亡的病例。,4,、资料不全，影响有效性和安全性判断者。,五、治疗方案,（一）试验药品,1,、试验用药品的名称和规格,试验药：名称，规格，生产单位，批号：,对照药：名称，规格，生产单位，批号：,2,、药品的包装,（,1,）包装规格：,（,2,）包装标签：,单包装：最小包装单位,中包装：一个随访周期用药,大包装：一个疗程用药,药物编号：临床研究批文号：,期（,期）临床研究用药,适应症：,用法用量：,规格：,批号：,贮存：,有效期：,药物供应单位：,3,、药品编盲,4,、药品分配,统一发放,规范登记,5,、药品清点,6,、药品保存,条件适宜,专人保管,7,、合并用药,合理使用,如实记录,（二）受试者的治疗,1,、一般治疗,基础治疗或标准治疗,2,、分组治疗,试验组：药品名称，用法用量。,对照组：药品名称，用法用量。,（三）疗程：,周。,（四）随访,1,、随访对象：治疗后达到临床控制或显效的患者。,2,、随访周期：停药后,月。,3,、随访指标：,远期疗效,复发的时间、复发次数、复发情况,并发症发生率,死亡率,4,、随访方法：上门、电话、就诊。,六、不良事件的观察,（一）试验用药品有关的安全性背景资料,毒理试验中的毒性反应,含有毒性成分或毒性药材,（二）不良事件的记录,1,、定义,不良事件,严重不良事件 需住院治疗 延长住院时间,伤残 影响工作能力,危及生命或死亡 导致先天畸形,药品不良反应,2,、记录：填写,“,不良事件表,”,3,、因果关系判断,时间关系、是否已知、量效关系、重复出现、能否解释,肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关,（三）严重不良事件的处理,及时、正确的处理或抢救治疗,如实记录,及时填写,严重不良事件报告表,及时报告（,24,小时内）,省、自治区、直辖市药品监督管理局,国家食品药品监督管理局,申办者,及时报告伦理委员会,（四）应急信件的拆阅与处理,拆阅条件：发生严重不良事件,拆阅人：主要研究者,拆阅后的处理：被揭盲，作为脱落病例,详细记录揭盲的理由、日期并签字,通报监查员,（五）随访未缓解的不良事件,及时追踪、处理、记录，直至消失,七、观测指标,（一）人口学资料,1,、年龄、性别、种族、身高、体重、患病史、用药史,2,、一般体格检查：生命体征、系统检查,（二）安全性观测指标,1,、试验过程中出现的不良事件,2,、与安全性判断相关的检测检查,-,三大常规,-,肝功,-,肾功,-,心电图,3,、与预期不良反应相关的检测指标,（二）疗效性观测指标,1,、主要疗效指标,2,、次要疗效指标,重视：,结局性指标或终点指标,死亡率,-,致残率,-,并发症发生率,生存质量量表,肿瘤、,CRF,-,中风、痴呆,-,精神疾病,八、疗效性评价,疗效判定标准：公认、合理、反应试验目的。,疾病疗效,证候疗效,指标疗效,九、安全性评价标准,1,级：无任何不良反应。,2,级：有不良反应，不需做任何处理可继续给药。,3,级：有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。,4,级：因不良反应中止试验。,十、数据管理,（一）数据记录,-,病例报告表填写：,及时、准确、完整、规范,数据修改规定,化验单粘贴要求,-,门诊或住院病历书写：,应与病例报告表内容一致,-,病例报告表及病历的审核,每一受试者观察疗程结束后,3,个工作日内,主要研究者审核、签名,（二）数据监查,实施者：监查员、数据管理员,监查内容：是否遵循试验方案,CRF,填写是否及时、准确、完整、规范,CRF,与病历的内容应是否一致,数据有无错误或遗漏,病例报告表传送流程：,-,研究者填写,-,监查员监查,-,主要研究者审查,-,数据管理员核查,（,三）数据管理,录入前再次核查，形成疑问表,双份录入或校对录入,逻辑检查,数据锁定,一级揭盲：开出,A,、,B,组,统计分析,二级揭盲：开出试验组、对照组,十一、统计分析,（一）统计分析数据的选择,1,、疗效评价数据集,全分析集（,FAS,）,符合方案集（,PP,）,2,、安全性分析数据集（,SAFE,）,所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。,（二）统计分析计划书,由统计分析负责人与主要研究者共同制订。,（三）统计分析内容,-,实际两组受试者入选数量,-,脱落和剔除病例情况,-,人口统计学和其他基线特征,-,依从性,-,疗效分析,-,安全性分析,（四）统计分析方法,（五）统计分析报告书,十二、试验的质量控制,（一）实验室的质控措施,各试验中心实验室要建立实验观测指标的,标准操作规程和质量控制程序。,实验室主要仪器设备、检测方法应一致！,（二）研究者的培训,临床试验开始前，各试验中心负责人应组,织研究者学习试验方案。,（三）提高受试者依从性的措施,1,、研究者应认真执行知情同意，使受试者,充分理解试验要求，配合试验。,免费试验用药、实验室检查、交通补助费（？）,2,、采用药物计数法，监控受试者依从性。,要求患者在随访时必须将剩余试验用药带来。,依从性,=,实际用药量,/,应该用药量,100%,依从性好：,80%,120%,依从性差：,80%or,大于,120%,（四）临床试验的监查,专职监查员,监查计划,十三、伦理学要求,临床试验方案必须在伦理委员会批准后方可实施,试验前必须取得受试者的知情同意,试验结果对受试者利大于弊,十四、资料保存,（一）临床试验准备阶段（,20,）,（二）临床试验进行阶段（,17,）,（三）临床试验完成后（,7,）,研究者：,-,已签名的知情同意书（原件）,-,原始医疗文件（原件）,-,病例报告表（已填写，签名，注明日期）（副本）,申办者：,-,病例报告表（已填写，签名，注明日期）（原件）,-,试验药的药检证明（原件）,-,设盲试验的破盲规程（原件）,-,总随机表（原件）,-,治疗分配与破盲证明（原件）,十五、试验步骤 试验流程图,阶 段,入组,服药后,访 视,第,1,次,第,2,次,第,3,次,第,4,次,时 间,服药前,4,周,8,周,12,周,签署知情同 意 书,采集基本病 史,专科检查,证候评分,各项检查,记录合并用 药,入组审核,随机分组,分发药物,记录不良反 应,疗 效 性,评 价,安 全 性,评 价,十六、试验总结,（一）总结,（二）小结,十七、各方承担职责与论文发表规定,（一）申办者、研究者、监查员职责,（二）论文发表规定,十八、预期进度,1,、试验开始时间,方案经伦理委员会批准,三到位：试验药品、研究文件、研究经费,2,、临床中期协调会,-,根据试验进度及完成情况确定,3,、临床试验完成时间,4,、临床试验资料收集、统计及总结时间：,十九、参考文献,二十、申办者、研究者、监查员声明与签字,（一）申办者声明,我将根据,药品临床试验管理规范,规定，,负责发起、申请、组织、资助和监查本项,临床试验，特别对临床试验中发生与试验,相关的损害或死亡的受试者提供治疗的经,济补偿，向研究者提供法律上与经济上的,担保。,申办者：,法人代表签名：,日 期：,年,月,日,（二）主要研究者声明,我同意按照该方案的设计开展此项临床研究，按照本方案的有关规定报告所有的信息及数据，尤其是方案中所定义的任何严重不良事件。,医院：,试验负责人（签名）：,主要研究者（签名）：,日 期：,年,月,日,医院：,试验负责人（签名）：,主要研究者（签名）：,日 期：,年,月,日,（三）监查员声明,我将根据,药品临床试验管理规范,规定，,认真履行监查员的职责，保证临床试验中受试者,权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完,整无误，保证试验遵循已批准的方案，药品临床,试验管理规范和有关法规。,监查员签名,:,日 期：,年,月,日,6.,方案讨论,一次讨论：组织专业科室所有人员、基地管理人员、,统计人员讨论修改方案草案,二次讨论：组织各试验单位主要研究者、负责人、,统计人员讨论修定方案,7.,方案审核,主要研究者、专业负责人、基地负责人、,申办者代表、监查员签字,。,各专业临床试验方案设计的,SOP,-,确定本专业临床试验方案设计的,SOP,-,确定本专业的优势病种,-,确定各病种临床试验方案的设计要点,确定本专业临床试验方案设计的,SOP,一、确定设计人员,起草者：根据项目要求及医师的专业特长确定。,起草者必备条件：掌握相关病证的诊治进展。,掌握临床科研方法。,熟悉药品临床研究法规。,经过,GCP,培训。,审核者：主要研究者、专业负责人、基地负责人、申办者代表、监查员,讨论者：本专业所有人员、各临床试验单位主要研究者和负责人,二、方案起草的,SOP,1,、研究临床前研究资料及,SFDA,临床研究批件,内容：选题目的、依据、处方分析、药理、毒理等,批件对试验的要求,目的：确定受试对象,确定试验目的：充分征求申办者的意见。,确定观测指标,确定试验药物的用法用量,2,、查阅相关资料和文献，明确：,西医疾病诊断标准、疾病分期标准、病情分级标准,中医证候辨证标准,症状体征分级量化标准,西医疾病疗效评价标准,中医证候疗效评价标准,主要疗效指标疗效评价标准,4,、确定对照方法,查阅标准及市场调研，确定阳性对照药物,合理选择安慰剂对照,5,、确定试验方法,随机：完全 分层 区段,对照：平行 交叉,盲法：双盲 双盲双模拟 双盲单模拟 非盲法,6,、确定疗程,7,、确定统计分析方法,8,、确定试验单位、主要研究者、研究者、,统计负责单位、统计人员、监查员,9,、起草临床试验方案,三、方案讨论,一次讨论：组织专业科室所有人员、基地管理人员、,统计人员讨论修改方案草案,二次讨论：组织各试验单位主要研究者、负责人、,统计人员讨论修定方案,四、方案审核,主要研究者、专业负责人、基地负责人、,申办者代表、监查员签字。,确定本专业的优势病种,呼吸：感冒、支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、,肺心病,心血管：心绞痛、心肌缺血、病毒性心肌炎、高脂血症、,心律失常、心力衰竭、休克,脑血管：缺血性脑血管疾病、老年性痴呆,消化：慢性胃炎、慢性胆囊炎、胆结石、溃疡性结肠炎、,病毒性肝炎、消化性溃疡,肾病：慢性肾炎、慢性肾衰、尿路感染,泌尿外科,/,男科：尿路结石、前列腺肥大、勃起功能障碍、,前列腺炎,内分泌及代谢科：甲亢、糖尿病、痛风,风湿免疫科：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮,神经内科：抑郁症、失眠,妇科：月经不调、阴道炎、盆腔炎、更年期综合征、子宫肌瘤,耳鼻喉科：中耳炎、鼻炎、鼻窦炎、咽炎、喉炎、扁桃体炎,眼科：病毒性结膜炎、眼底出血、糖尿病视网膜病变、近视,皮肤科：痤疮、湿疹、过敏性皮炎、神经性皮炎,性病科：淋病、非淋性尿道炎、尖锐湿疣,肛肠科：痔疮、便秘,针灸科：关节炎、中风后遗症,推拿科：肌肉劳损、颈椎病、腰椎间盘突出,骨科：骨质疏松、骨质增生、骨折、骨关节炎、颈椎病,肿瘤科：肿瘤放化疗增效、肿瘤放化疗减毒,腹部外科：急性阑尾炎、急性胰腺炎、急性胆囊炎、术后腹胀,确定各病种的临床试验方案设计要点（举例）,中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床试验方案设计要点,一、受试对象的选择,（一）西医诊断标准,(,参照中华内科杂志编委会肾脏病专,业组,1993,年拟定标准制定,),1,、慢性肾功能衰竭诊断标准,(1),内生肌酐清除率,(Ccr)133mol/L;,(3),有慢性肾脏疾病或累及肾脏的系统性疾病病史,。,2,、慢性肾功能衰竭临床分期标准,肾功能不全代偿期：,Ccr80-50ml/min,Scr133-177mol/L.,肾功能不全失代偿期：,Ccr50-20ml/min,Scr178,442mol/L.,肾功能衰竭期：,Ccr20,10ml/min,Scr443,707mol/L.,尿毒症期：,Ccr707mol/L.,（二）中医证候诊断标准,(,参照,中药新药治疗慢性肾功能衰竭,的临床研究指导原则,的标准制定,),1,、证候,(1),脾肾气虚证,主症：倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰酸膝软。,次症：脘腹胀满、大便不实、口淡不渴、舌淡有齿痕、脉沉细。,(2),脾肾阳虚证：,主症：畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰酸膝软。,次症：腰部冷痛、脘腹胀满、大便不实、夜尿清长、舌淡有齿痕,、脉沉弱。,(3),脾肾气阴两虚证,主症,:,倦怠乏力、腰酸膝软、口干咽燥、五心烦热。,次症：夜尿清长、舌淡有齿痕、脉沉细。,(4),肝肾阴虚证,主症,:,头晕、头痛、腰酸膝软、口干咽燥、五心烦热。,次症：大便干结、尿少色黄、舌淡红少苔、脉沉细或弦细。,(5),阴阳两虚证,主症,:,畏寒肢冷、五心烦热、口干咽燥、腰酸膝软。,次症：夜尿清长、大便干结、舌淡有齿痕、脉沉细。,(6),湿浊证,主症,:,恶心呕吐、肢体困重、食少纳呆。,次症：脘腹胀满、口中粘腻、舌苔厚腻。,(7),湿热证,主证：恶心呕吐、身重困倦、食少纳呆、口干、口苦。,次证：脘腹胀满、口中粘腻、舌苔黄腻。,(8),水气证,主证：水肿、胸水、腹水。,(9),血瘀证,主证：面色晦暗、腰痛。,次证：肌肤甲错、肢体麻木、,舌质紫暗或有瘀点瘀斑、脉涩或细涩。,(10),风动证,主证：手足搐搦、抽搐痉厥。,2,、症状分级量化,主证：,（,1,）倦怠乏力,轻：,2,分：偶感疲乏，程度轻微，不耐劳力，可坚持轻体力劳动,中：,4,分：一般活动即感乏力，间歇出现，勉强支持日常活动,重：,6,分：休息亦感疲乏无力，持续出现，不能坚持日常活动,（,2,）气短懒言,轻：,2,分：气力不足，多语则觉疲乏,中：,4,分：体虚气短，懒于言语,重：,6,分：语声低微、断续，或无力言语,（,3,）食少纳呆,轻：,2,分：食欲欠佳，口味不香，食量减少不超过,1,4,中：,4,分：食欲不振，口味不香，食量减少,1,4,1,2,重：,6,分：食欲甚差，无饥饿感，食量减少,1,2,以上,（,4,）腰酸膝软,轻：,2,分：晨起腰酸膝软,捶打可止,中：,4,分：腰酸持续,膝软不任重物,重：,6,分：腰酸难忍,膝软不欲行走,（,5,）畏寒肢冷,轻：,2,分：手足有时怕冷，不影响衣着，遇风出现,中：,4,分：经常四肢怕冷，比一般人明显，夜晚出现,重：,6,分：全身明显怕冷，着衣较常人差一季节,（,6,）口干咽燥,轻：,2,分：咽喉微干，稍饮水即可缓解,中：,4,分：咽喉干燥，饮水能解,重：,6,分：咽喉干燥难忍，饮水也难缓解,（,7,）五心烦热,轻：,2,分：手足心发热，偶有心烦,中：,4,分：手足心发热，欲露衣被外，时有心烦,重：,6,分：手足心发烫，欲持冷物，终日心烦不宁,（,8,）头晕,轻：,2,分：头晕轻微，偶尔发生，不影响活动及工作,中：,4,分：头晕较重，活动时出现，休息可安,重：,6,分：头晕重，行走欲仆，终日不缓解，影响活动及工作,（,9,）头痛,轻：,2,分：轻微头痛,时作时止,中：,4,分：头痛持续,重：,6,分：头痛难忍,（,10,）恶心,轻：,2,分：每日泛恶,1,2,次,中：,4,分：每日泛恶,3,4,次,重：,6,分：频频泛恶，每日,4,次以上。,（,11,）呕吐,轻：,2,分：每日呕吐,1,2,次,中：,4,分：每日呕吐,3,4,次,重：,6,分：频频呕吐，每日,4,次以上,（,12,）肢体困重,轻：,2,分：体有困重感，尚未碍及活动,中：,4,分：肢体沉重，活动费力,重：,6,分：肢体沉重如裹，活动困难,（,13,）口干,轻：,2,分：夜间口干,中：,4,分：口干少津,重：,6,分：口干欲饮,（,14,）口苦,轻：,2,分：晨起口苦,中：,4,分：口苦食不知味,重：,6,分：口苦而涩,（,15,）水肿,轻：,2,分：晨起眼睑水肿,中：,4,分：眼睑及双下肢水肿,重：,6,分：全身水肿,（,16,）胸水,轻：,2,分：,B,超检查示少量胸水,中：,4,分：,B,超检查示中等量胸水,重：,6,分：,B,超检查示大量胸水,（,17,）腹水,轻：,2,分：,B,超检查示少量腹水,中：,4,分：,B,超检查示中等量腹水,重：,6,分：,B,超检查示大量腹水,（,18,）面色晦暗,轻：,2,分：面色暗黄而少光泽,中：,4,分：面色暗黄而无光泽,重：,6,分：面色暗黑而无光泽,（,19,）腰痛,轻：,2,分：腰痛隐隐，偶有发作,中：,4,分：腰痛较重，转侧不利,重：,6,分：腰部刺痛难忍,（,20,）手足搐搦,轻：,2,分：偶有手足搐搦,中：,4,分：时有手足搐搦,重：,6,分：频繁手足搐搦,（,21,）抽搐痉厥,轻：,2,分：偶有抽搐痉厥,中：分：时有抽搐痉厥,重：分：频繁抽搐痉厥,次证：,（,1,）脘腹胀满,轻：,1,分：脘腹稍胀，可以忍受，不影响饮食,中：,2,分：脘腹胀满，空腹缓解，饮食减少,重：,3,分：脘腹胀满，终日不解，难以忍受。,（,2,）大便不实,轻：,1,分：大便不成型,一日一次,中：,2,分：大便不成型,一日二次,重：,3,分：大便不成型,一日三次,（,3,）大便干结,轻：,1,分：大便干结,每日一行,中：,2,分：大便秘结,两日一行,重：,3,分：大便秘结,数日一行,（,4,）口淡不渴,轻：,1,分：轻微口淡,不口渴,中：,2,分：口淡无味,不口渴,重：,3,分：口淡不欲饮食,不口渴,（,5,）口中粘腻,轻：,1,分：微感口中粘腻,不影响食欲,中：,2,分：口中粘腻,影响食欲下降,重：,3,分：口中粘腻难受,不欲饮食,（,6,）腰部冷痛,轻：,1,分：微感腰部冷痛,中：,2,分：腰部冷痛明显,可以忍受,重：,3,分：腰部冷痛难忍,（,7,）夜尿清长,轻：,1,分：夜尿量多色白,每夜,2,次,中：,2,分：夜尿量多色白,每夜,3,次,重：,3,分：夜尿量多色白,每夜次以上,（,8,）尿少色黄,轻：,1,分：尿少色稍黄,中：,2,分：尿深黄而少,重：,3,分：尿黄赤不利,（,9,）肌肤甲错,轻：,1,分：肌肤局限性粗糙干燥失润,中：,2,分：肌肤粗糙干燥、角化、脱屑，基底潮红，可融成片,重：,3,分：肌肤广泛性粗糙干燥、角化，形如蛇皮,（,10,）肢体麻木,轻：,1,分：手足麻木,中：,2,分：四肢麻木,重：,3,分：全身麻木,(,三,),试验病例的入选标准,1,、符合慢性肾功能衰竭的诊断标准及其适应证候的辨证,标准，辨病与辨证相结合。,2,、感染、酸中毒、电解质紊乱、高血压等可逆加重因素,得到有效控制。,3,、年龄,18,岁,65,岁。,4,、根据试验目的，可考虑原发病因、临床分期、治疗史,(,如腹膜透析、血液透析、肾移植,),等因素具体制定。,5,、受试者签署知情同意书。,(,四,),试验病例的排除标准,1,、妊娠或哺乳期妇女。,2,、合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病。,3,、无法合作者，如精神病患者。,4,、根据试验目的，可考虑原发病因、临床分期、治疗史,(,如腹膜,透析、血液透析、肾移植,),等因素具体制定。,(,五,),试验病例的剔除标准,1,、符合入选标准而被误纳入者。,2,、符合入选标准，但纳入后未曾用药者，,或无任何随访记录者。,3,、规定范围内合并用药，特别适合用对试验结果影响较大的,药物，影响有效性和安全性判断者。,4,、试验中非正常破盲的病例。,（六）试验病例的脱落标准,1,、发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受,试验者。,2,、试验过程中自行退出者。,3,、试验过程中失访的病例。,4,、资料不全，影响有效性和安全性判断者。,(,六,),中止试验标准,1,、试验中发生严重不良反应者，应及时中止临床试验。,2,、试验中发现试验药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床,价值，应及时中止临床试验。,二、观测指标,(,一,),安全性观测,1,、一般体检项目检查。,2,、血、尿、便常规。,3,、心功能、肝、肾功能。,4,、可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现，,检测指标异常、严重程度、消除方法，以客观评价其安全性。,（二）疗效性观测,1,、中医证候的观察：包括相关的症状、体征、舌象、脉象，,于治疗前及治疗后每周观察记录,1,次。,2,、肾功能,(,血肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率、二氧化碳结合,率,),：于治疗前及治疗后每,1,个月各检查记录,1,次。,3,、血浆总蛋白及白蛋白：于治疗前、后各检查记录,1,次。,4,、血常规：于治疗前及治疗后每,1,个月各检查记录,1,次。,5,、尿常规：于治疗前及治疗后每,1,个月各检查记录,1,次。,6,、电解质：于治疗前及治疗结束后各检查记录,1,次。,7,、肾脏,B,超：于治疗前检查,1,次。,8,、其他指标：如免疫功能、血液流变学、生存质量等，,有条件者可选做，于治疗前及治疗结束后各检查记录,1,次。,（一）慢性肾功能衰竭疗效判定标准,1,、显效,（,1,）临床症状积分减少,60,；,（,2,）内生肌酐清除率增加,20,；,（,3,）血肌酐降低,20,。,以上,(1),项必备，,(2),、,(3),具备,1,项，即可判定。,2,、有效,（,1,）临床症状积分减少,30,；,（,2,）内生肌酐清除率增加,10,；,（,3,）血肌酐降低,10,；,（,4,）治疗前后以血肌酐的对数或倒数，,直线回归方程分析，其斜率有明显意义者。,以上,(1),项必备，其他具备,1,项，即可判定。,3,、稳定：,（,1,）临床症状有所改善，积分减少,30,；,（,2,）内生肌酐清除率无降低，或增加,10,；,（,3,）血肌酐无增加，或降低,10,。,以上,(1),项必备，,(2),、,(3),具备,1,项，即可判定。,4,、无效：,（,1,）临床症状无改善或加重；,（,2,）内生肌酐清除率降低；,（,3,）血肌酐增加。,以上,(1),项必备，,(2),、,(3),具备,1,项，即可判定。,（二）证候疗效判定标准,1,、临床控制：临床症状积分减少,95,2,、显效：临床症状积分减少,60,。,3,、有效：临床症状积分减少,30,。,4,、无效：未达到以上标准者。,谢谢,!,