线粒体疾病专题知识讲座.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,线粒体疾病专题知识讲座,线粒体疾病专题知识讲座,第1页,线粒体疾病,序言,疾病过程中线粒体改变,线粒体疾病分类,mtDNA,突变引发疾病,线粒体疾病专题知识讲座,第2页,序言,线粒体是一个对环境改变十分敏感细胞器，在许多疾病状态下，线粒体结构和功效都会发生对应改变，并成为疾病病理改变一个别。另首先，线粒体异常也可能成为疾病发生原因，这种以线粒体结构或功效异常为主要病因一大类疾病称为线粒体病。,线粒体疾病专题知识讲座,第3页,疾病过程中线粒体改变,中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。,原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴数目逐步下降而最终成为液泡状线粒体；,缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；,坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大线粒体现象，称为线粒体球；,氰化物、,CO,等可阻断呼吸链上电子传递，造成生物氧化中止、细胞死亡。,线粒体疾病专题知识讲座,第4页,一、生化分类,（,1,）底物转运缺点,肉碱棕榈酰基转移酶（,CPT,）缺点,肉碱缺点（肉碱转运体缺点）,（,2,）底物利用缺点,丙酮酸脱氢酶复合体（,PDHC,）缺点,-,氧化缺点,（,3,）,Krebs,循环缺点,延胡索酸酶缺点,乌头酸酶缺点,-,酮戊二酸脱氢酶缺点,线粒体疾病分类,（,4,）电子传导缺点,复合体,复合体,复合体,复合体,复合体,、,和,联合缺点,（,5,）氧化磷酸化偶联缺点,Lufts,病,复合体,缺点,线粒体疾病专题知识讲座,第5页,二、遗传分类,缺点位置,遗传方式,遗传特征,生化分析,nDNA,缺点,组织特异基因,孟德尔式,组织特异综合征,组织特异单酶病变,非组织特异基因,孟德尔式,多系统疾病,广泛性酶病变,mtDNA,缺点,点突变,母性遗传,多系统、异质性,特异单酶病变,广泛性酶病变,缺失,散发,PEO,KSS,Pearson,广泛性酶病变,nDNA,和,mtDNA,联合缺点,多发性,mtDNA,缺失,AD/AR PEO,广泛性酶病变,mtDNA,缺失,AR,肌病、肝病,组织特异多酶病变,线粒体疾病专题知识讲座,第6页,mtDNA,突变引发疾病,线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。,线粒体疾病专题知识讲座,第7页,mtDNA,点突变引发疾病,突变 相关基因表型,nt-3243 tRNA,Leu(UUR),MELAS,PEO,NIDDM/,耳聋,nt-3256 tRNA,Leu(UUR),PEO,nt-3271 tRNA,Leu(UUR),MELAS,nt-3303 tRNA,Leu(UUR),心肌病,nt-3260 tRNA,Leu(UUR),心肌病,/,肌病,nt-4269 tRNA,Ile,心肌病,nt-5730 tRNA,Asn,肌病,(PEO),nt-8344 tRNA,Lys,MERRF,nt-8356 tRNA,Lys,MERRF/MELAS,nt-15990 tRNA,Pro,肌病,nt-8993 A6 NARP/LEIGH,nt-11778 ND4 LHON,nt-4160 ND1 LHON,nt-3460 ND1 LHON,nt-7444 COX1 LHON,nt-14484 ND6 LHON,nt-15257 Cyt6 LHON,线粒体疾病专题知识讲座,第8页,mtDNA,缺失、重复造成疾病,mtDNA,缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及,一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有,关。,1,Kearns-Sayre,综合征,(,眼肌病,),2,Pearson-,骨髓,/,胰腺综合征,3,线粒体心肌病,4,帕金森病,5,Alzheimer,病,6,非胰岛素依赖型糖尿病,线粒体疾病专题知识讲座,第9页,一、,Leber,遗传性视神经病,（,Leber hereditary optic neuropathy,，,LHON,）,临床症状,主要症状为视神经退行性变，故又称,Leber,视神经萎缩。患者多在,18,20,岁发病，男性较多见，个体细胞中突变,mtDNA,超出,96,时发病，少于,80,时男性病人症状不显著。,临床表现为双侧视神经严重萎缩引发急性或亚急性双侧中中央电视台力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。,线粒体疾病专题知识讲座,第10页,首先报道本病,Leber T,医生,线粒体疾病专题知识讲座,第11页,线粒体疾病专题知识讲座,第12页,线粒体疾病专题知识讲座,第13页,线粒体疾病专题知识讲座,第14页,遗传学,诱发,LHON,mtDNA,突变均为点突变。如：,G11778A,、,G14459A,（,ND6,）、,G3460A,（,ND1,）、,T14484C,（,ND6,）、,G15257A,（,cyt b,）。,线粒体疾病专题知识讲座,第15页,一个,LHON,经典系谱,线粒体疾病专题知识讲座,第16页,mtDNA11778,位点,GA,突变,线粒体疾病专题知识讲座,第17页,二、线粒体脑肌病,线粒体功效缺点引发以中枢神经和肌系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常肌纤维与酶活性缺失肌纤维混合。,线粒体疾病专题知识讲座,第18页,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,(MERRF),临床症状,MM(,破碎肌红纤维和形态异常线粒体,),伴有失控阵挛性癫痫,(,周期性抽搐,),。,患者母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功效障碍等症状。,线粒体疾病专题知识讲座,第19页,MERRF,患者,线粒体疾病专题知识讲座,第20页,遗传学,母系遗传性,80,90%MERRF,患者,mtDNA,tRNA,基因第,8344,位存在,A,G,突变，小个别患者在同一基因,8 356,位存在,T,C,突变。,主要影响线粒体呼吸链酶复合物,和,，该突变使,tRNA,Lys,T,C Loop,区发生改变，蛋白质合成受阻。,线粒体疾病专题知识讲座,第21页,线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征,(MELAS),临床症状,MELAS,常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（,ragged-red fiber,，,RRF,）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。,线粒体疾病专题知识讲座,第22页,遗传学,约,80%,患者,mtDNA,编码,tRNA,基因,3243,位点有,A,到,G,突变，另四种少见突变均出现在该基因,3291,、,3271,、,3256,和,3252,位点。,线粒体疾病专题知识讲座,第23页,MELAS,患者脑部病变,线粒体疾病专题知识讲座,第24页,KSS CPEO,临床症状,患者可表现一系列不一样症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功效障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为,CPEO,，发展成为后一症状时，即称为,KSS,。,线粒体疾病专题知识讲座,第25页,KSS,有以下三个共同特征：,20,岁以前发病，三、四十岁就死亡,;,进行性眼外肌麻痹；,色素视网膜炎。这种病早期诊疗是较困难。,线粒体疾病专题知识讲座,第26页,CPEO,患者眼外肌慢性进行性瘫痪,线粒体疾病专题知识讲座,第27页,神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leigh syndrom）,临床症状,NARP,主要临床表现为主要表现色素性视网膜,炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢,体无力和感觉神经病；,Leigh,综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要,表现进行性脑病，主要侵犯婴儿。,线粒体疾病专题知识讲座,第28页,Leigh,综合征患者,线粒体疾病专题知识讲座,第29页,遗传学,NARP,和,Leigh,综合征主,要与,ATP,复合酶功效,受损相关，当前发觉,该病致病突变主要,是,mtDNA,第,8993,位点,（,ATPase6,基因）,TA,或,TC,，将,ATPase 6,亚基,156,位亮氨酸改,变为精氨酸或脯氨,酸，从而影响,ATP,合酶,质子通路。,线粒体疾病专题知识讲座,第30页,三、线粒体心肌病,临床症状,主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。,遗传学,Ozawa,等,1990,年报道原发型、,肥厚型和扩张型心肌病病人心肌,mtDNA,中存在有,7.5kb,缺失，缺失部位两侧为同向重复序列,CATCAACAACCG,，缺失位于,ATP,合成酶,6,基因和,D,环区之间。,线粒体疾病专题知识讲座,第31页,四、其它与线粒体相关病变,帕金森病,肿瘤,糖尿病,冠心病,氨基糖甙抗生素诱发耳聋,衰老,线粒体疾病专题知识讲座,第32页,巴金和陈景润都是帕金森病患者,线粒体疾病专题知识讲座,第33页,衰老,衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末组织中突变,mtDNA,积累亲密相关,线粒体疾病专题知识讲座,第34页,nDNA,改变引发线粒体功效障碍,呈孟德尔遗传,编码线粒体蛋白基因缺点,线粒体蛋白质转运缺点,基因组间交流缺损,线粒体疾病专题知识讲座,第35页,