ANCA相关小血管炎的研究和治疗的几个问题.pptx

ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎诊断和治疗的几个问题诊断和治疗的几个问题血管炎的含义血管炎的含义血管壁的血管壁的炎症炎症和和纤维素样坏死纤维素样坏死ANCA 相关小血管炎相关小血管炎我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62.Wang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数 60天 23.2%为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192如何处理重叠？如何处理重叠？只要有小血管受累，一律按小血管炎命名合并中等血管受累的小血管炎易发生ARF肾小球既可表现为局灶坏死和新月体，也可表现为缺血及时治疗恢复快Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192Zhao et al.Renal Failure 2003;25(6):989-995 小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？ANCA及其靶抗原及其靶抗原蛋白酶3（PR3)：韦格纳肉芽肿病髓过氧化物酶（MPO)：显微镜下型多血管炎ANCA阳性才能诊断小血管炎？阳性才能诊断小血管炎？美国美国1990年年WG分类诊断标准分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG 1990年美国年美国PAN及及MPA诊断标准诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断如何诊断ANCA相关小血管炎相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合分类诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%ANCA阴性的小血管炎阴性的小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准并非并非100%为为ANCA阳性阳性小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？已知的已知的ANCA靶抗原靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶其它其它ANCA阳性疾病阳性疾病SLE慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病自身免疫性肝炎药物引起的ANCA阳性小血管炎SLE-ANCA（北大医院）（北大医院）21/95（22%）为单纯）为单纯IIF-ANCA阳性阳性抗原特异性抗原特异性ELISA法法59/95（62.1%）抗组蛋白酶）抗组蛋白酶G抗体阳性抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性）抗乳铁蛋白抗体阳性仅仅1例抗例抗BPI抗体阳性抗体阳性无无1例识别例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶和弹力蛋白酶SLE患者不仅有患者不仅有ANA，也有，也有ANCA，而且，而且其其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎靶抗原不同于原发性小血管炎Zhao et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等赵明辉等 中华内科杂志中华内科杂志 1998；37：829-832罗婷等罗婷等 中华皮肤科杂志中华皮肤科杂志 1999；32：20-21 慢性肺部炎症性疾病慢性肺部炎症性疾病BPI（杀菌/通透性增高蛋白）-ANCA阳性阳性囊性纤维化（囊性纤维化（cystic fibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症（支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPB合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高Zhao et al.Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al.Chest 1997;112:1699-1701Mahadeva et al.Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孙奇志等孙奇志等 中国实用内科学中国实用内科学 2001；21（9）：）：529-530炎症性肠病炎症性肠病ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs 37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Western blot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47kD者居多新抗原分离纯化新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白-烯醇酶（-enolase）57kD蛋白催化酶（catalase）Roozendaal C et al.Clin Exp Immunol 1998;112:10-16刘新光等刘新光等 中华内科杂志中华内科杂志 1999；38（7）：）：451-454 药物诱发的药物诱发的ANCA阳性小血管炎阳性小血管炎丙基硫氧嘧啶肼苯哒嗪何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L,5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病以来体重下降4kg2002-12-12 入院入院2002-12-82002-12-11，入院前，入院前1天天肾活检：局灶坏死性新月体肾炎2002-12-13，入院后，入院后1天天2002-12-16，入院后，入院后4天天2002-12-8，入院前，入院前4天天治疗前后胸片的变化治疗前后胸片的变化李李x，F/76，PTU引起的引起的ANCA阳性血管炎，肺间质阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后纤维化。治疗前后CT的变化的变化PTU-诱发的诱发的 ANCA 阳性血管阳性血管炎炎甲亢：ANCA（-）MMI不诱发ANCAPTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）Gao Y,et al.Endocr Res 2004;30:205-213PTU-ANCA患者的治疗原患者的治疗原则则血管炎：不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术如何诊断如何诊断原发性原发性ANCA相关小血管炎？相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合分类诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%ANCA阳性而不识别阳性而不识别MPO或或PR3者，者，既可是小血管炎，也可是其他疾病既可是小血管炎，也可是其他疾病小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？判断病情活动情况判断病情活动情况临床病理表现BVAS积分注意局限性WG高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）BVAS积分系统积分系统分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎2声门下受累 6判断复发？判断复发？缓解期再次出现症状症状与首次发病一致：70%ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chen et al.J Rheumatol Revised 小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？ANCA相关小血管炎的治相关小血管炎的治疗策略疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗：糖皮质激素和诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX：治疗WG的里程碑口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two yearsUpToDate一线治疗方案诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗诱导缓解治疗总结诱导缓解治疗总结激素和CTX仍为一线方案不推荐单独使用激素静脉CTX可替代口服血浆置换有助于ARF患者脱离透析诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗维持缓解治疗总结维持缓解治疗总结激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上不合并使用别嘌呤醇MMF交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？诱导缓解：3月-1-2年维持缓解：2-4年？能否完全停药？临床完全缓解多长时间？先停用那种？密切随访是改善预后的关键之一小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗？缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date复发的治疗