已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则.doc

附件10:
已上市抗肿瘤药品增加新适应症技术指导标准

一、 概述
本指导标准目是指导申请人怎样计划已上市抗肿瘤化学药品和生物制品增加新适应症申请。本指导标准对抗肿瘤药品增加新适应症所需要临床研究要求进行讨论和说明。需明确是, 本指导标准中所指增加适应症应为肿瘤领域新适应症, 而且该适应症应为中国外均未同意新适应症。已经上市抗肿瘤药品增加非肿瘤领域新适应症申请, 不包含在本指导标准范围之内。
二、 背景
对申请人而言, 已上市抗肿瘤药品递交补充申请以增加新适应症存在主动和消极两方面原因。主动原因包含: （1）能够给患者和临床医生提供经科学证实最好和最新诊疗信息; （2）因为能用于更多临床适应症, 可能增加该药品商业利润; （3）增加适应症还有可能取得国家医保／社保部门或第三方保险企业报销。消极原因包含: （1）需要一定资金和人力资源来完成新临床研究以证实新适应症能够使患者获益; （2）需要一定资金和人力资源提交临床新适应症申报资料, 以取得药政管理部门同意; （3）有些情况下即使说明书中增加了新适应症也并不能取得商业利润。比如: 新增加适应症是一个少见疾病或者该药品已不再处于专利保护状态等等。
然而, 药品说明书是为了提供某个药品全方面处方信息, 其内容应包含药品全部含有足够数据证实其安全性和有效性临床适应症等信息。当抗肿瘤药品上市后, 在随即临床实践中往往会出现很多新使用方法和／或用途（新适应症）。尽管这些新使用方法和／或新用途已经有临床研究发表数据支持, 不过这些信息却未被列入药品说明书中。为了更客观、 科学地反应药品处方信息, 在已经有药品说明书中增加这些新适应症是有必需。
三、 新申请需要数据
为了增加已上市抗肿瘤药品说明书中新适应症信息, 申请人必需递交补充申请。补充申请资料中应提供与增加新适应症相关全部临床研究资料, 包含阴性结果、 难以评价结果和阳性结果。申请人必需提供足够数量高质量资料来证实药品对新适应症安全有效性, 提供资料应含有高度可靠性。这是科学要求, 也是法规要求。
（一）临床研究要求
已上市抗肿瘤药品增加新适应症应进行临床研究, 所需要临床研究要求取决于既往研究有效性、 安全性信息和新适应症具体情况。假如增加新适应症在临床上已经含有有效诊疗方法, 即现有诊疗方法能提供获益情况下, 通常应进行对照研究, 并采取临床终点如生存期等, 单臂试验或以替换指标来评价有效性结果通常不能成为同意依据。比如, 某药品被同意用于诊疗晚期乳腺癌, 那么, 申请增加晚期肝癌适应症应开展另一项以生存期为终点充足良好对照临床研究作为其支持依据。假如新增加适应症在临床上尚无有效诊疗方法, 即现有诊疗方法不能提供显著获益情况下, 可考虑采取以抚慰剂为对照组对照研究或单臂临床研究结果作为支持依据。研究终点能够选择生存期、 无进展生存期等和／或者其她替换指标。具体要求参见《抗肿瘤药品临床研究技术指导标准》和《抗肿瘤药品终点指标指导标准》。
相关安全性要求: 因为已上市药品安全性特征在既往临床研究中已明确, 假如新适应症针对用药人群、 给药方案以及合并诊疗等未出现重大变更, 那么支持该药新适应症申请所需要安全性资料能够简化。不过, 假如新适应症针对用药人群、 给药方案以及合并诊疗等出现了重大变更, 可能造成新安全性问题, 则应提供新安全性信息。
增加新适应症申请包含以下情况:
1.增加新瘤种
申请增加新瘤种应进行临床研究以证实其在新患者人群中安全性和有效性。比如, 某药品被同意用于诊疗晚期乳腺癌, 那么, 申请增加晚期肝癌适应症应开展另一项充足良好对照临床研究作为其支持依据。
2.增加新给药方案
新给药方案包含对已同意适应症给药剂量变更和用药时间变更等, 目是改善有效性、 耐受性或依从性。申请增加新给药方案应进行临床研究以证实新给药方案安全性和有效性。比如某药品已经取得三周给药方案同意, 那么, 申请增加每七天给药方案也应以充足良好对照临床研究作为其支持依据。
3.增加早期或晚期用药
某药已显示了用于某一肿瘤晚期诊疗安全有效性, 申请增加该肿瘤早期诊疗应进行临床研究以证实其安全有效性。比如某药品被同意用于诊疗晚期乳腺癌, 那么, 申请增加乳腺癌辅助诊疗也应以充足良好对照临床研究作为其支持依据。
4.增加三/二/一线用药
某药已显示了用于某一肿瘤某线诊疗安全有效性, 申请增加该肿瘤其她分线诊疗应进行临床研究以证实其安全有效性。比如某药品被同意用于诊疗晚期乳腺癌三线诊疗, 那么, 申请增加乳腺癌二线/一线诊疗应以充足良好对照多中心临床研究作为其支持依据。
5.增加单药或联适用药
某药已显示了用于某一肿瘤单药诊疗安全有效性, 申请增加该肿瘤联合诊疗应进行临床研究以证实其安全有效性。比如某药品被同意用于诊疗晚期乳腺癌单药诊疗, 那么, 申请增加乳腺癌联合诊疗应以充足良好对照多中心临床研究作为其支持依据。
6.增加儿童用药或成人用药
因为成人和儿童病理生理有所不一样, 所以, 即使药品在成人患者中已显示了安全性和有效性, 但仍应在儿童中进行临床研究以证实该药在儿童中使用安全有效性。研究结果应能证实儿童和成人药代动力学数据相近, 有效性和安全性研究结果也相同。儿童中进行临床研究要求应视具体情况而定。具体要求参见《抗肿瘤药品临床研究技术指导标准》和《抗肿瘤药品终点指标指导标准》。
同理, 某药品在儿童中已显示了其安全性和有效性, 仍应在成人中进行临床研究以证实该药在成人中使用安全性和有效性。
全部上述例子是支持本指导标准涵盖申请类型所需提供临床研究通常要求, 但依据对药品认识程度和所研究特殊肿瘤适应症, 有时针对不一样情况可能会有很多其她要求。激励申请人和国家食品药品监督管理局进行交流讨论。
（二）临床研究数据起源
申请新适应症所提供临床研究数据能够起源于两部分, 一部分为制药企业提议临床研究, 另一部分为研究者提议临床研究（IIT, Investigator Initiated Trial）。高质量IIT结果也能够作为支持同意增加新适应症关键参考。
对IIT提供数据有以下要求: 临床研究机构应含有国家相关GCP法规要求对应资质并有丰富临床研究经验; 关键研究者(PI, Principal Investigator)也应含有国家相关GCP法规要求对应资质和丰富临床研究经验, 并在同行评议中取得较高学术地位; 提供资料应包含伦理委员会批件、 具体方案、 研究数据（比如: 病例统计表, CRF）、 临床研究汇报和统计分析汇报; 该研究应有严格、 规范质量管理体系, 监查、 稽查程序和统计。
在同行公认、 高水平学术期刊上发表相关临床研究文件可作为IIT资料补充支持信息。这些文件应该是符合国家GCP要求、 规范临床研究汇报, 结果应能一致表明该药品在新肿瘤适应症中安全性和有效性。除了期刊中已经公开信息之外, 申请人假如能补充提供更多信息, 如研究方案、 具体基线情况、 统计数据库、 病例统计表等, 可作为更有力证据来支持该新申请同意。
采取研究者提议临床研究（IIT）申请增加新适应症时, 申请人还应提供在IIT研究和已发表研究文件中研究者与该药品商业利益无关书面证实材料。