狼疮性肾炎治疗进展及感染处理.pptx

狼疮性肾炎诊治进展及狼疮性肾炎诊治进展及感染处理感染处理复旦大学附属华山医院肾脏科复旦大学附属华山医院肾脏科陆福明陆福明2003 ISN/RPS 狼疮性肾炎分型标准狼疮性肾炎分型标准型型 微小病变性微小病变性 LNLN型型 系膜增生性系膜增生性 LNLN型型 局灶性局灶性 LN(LN(累及累及 5090%LN(90%肾小球硬化肾小球硬化)ISN/RPS:International Society of Nephrology/Renal Pathology Society肾脏病理评分肾脏病理评分 活动指数活动指数 慢性指数慢性指数肾小球病变肾小球病变 1.细胞增生细胞增生 1.肾小球硬化肾小球硬化 2.纤维素样坏死、核碎裂纤维素样坏死、核碎裂 2.纤维性新月体纤维性新月体 3.细胞性新月体细胞性新月体 4.透明血栓，铁丝圈透明血栓，铁丝圈 5.炎细胞浸润炎细胞浸润肾小管间质病变肾小管间质病变 1.单核细胞浸润单核细胞浸润 1.间质纤维化间质纤维化 2.肾小管萎缩肾小管萎缩Austinetal.1983肾脏病理肾脏病理 转向严重类型时可出现转向严重类型时可出现:-尿蛋白突然增多尿蛋白突然增多 -肾功能进行性恶化肾功能进行性恶化 强调重复肾活检强调重复肾活检LN的治疗目标的治疗目标达到肾病的完全缓解达到肾病的完全缓解 仅仅81%完全缓解完全缓解防止肾病复发防止肾病复发 1/3复发复发延缓慢性肾功能损害延缓慢性肾功能损害 10-20%在在5-10年后进入年后进入ESRD以尽可能小的副反应达到上述目标以尽可能小的副反应达到上述目标 （一）（一）LN治疗与病理类型的关系治疗与病理类型的关系 -根据临床表现、病理类型制定方案根据临床表现、病理类型制定方案LN-II：系膜细胞增生和基质增宽系膜细胞增生和基质增宽 HE400 LN-II：系膜增宽系膜增宽 Jones400 1、无无LN表现，仅免疫血清学检查异常，肾活表现，仅免疫血清学检查异常，肾活检呈检呈 I 型型 追踪病情变化，追踪病情变化，不需强有力的不需强有力的激素和免疫抑制剂治疗。有皮肤或关节病激素和免疫抑制剂治疗。有皮肤或关节病变时可给予羟氯喹变时可给予羟氯喹200200400400mg/dmg/d。2、临床呈轻型（如尿检异常）伴全身轻度表临床呈轻型（如尿检异常）伴全身轻度表现，病理呈现，病理呈II型型 中、小剂量激素中、小剂量激素（2040mg/d）LN-III：节段性毛细血管内增生节段性毛细血管内增生 HE200 LN-III：节段性毛细血管内增生和坏死节段性毛细血管内增生和坏死 MASSON 200 3、III 型伴型伴SLE临床表现：临床表现：活动病灶较局限活动病灶较局限 中等剂量强的松中等剂量强的松 活动度高，临床表现严重活动度高，临床表现严重 与与型相同的方法型相同的方法 LM：新月体新月体LN-IV：弥漫性毛细血管内增生弥漫性毛细血管内增生 HE200 LN-IV：铁丝圈改变铁丝圈改变 HE400 LN-IV：IF C1q（+）4、IV 型：型：活动性：活动性：甲强龙甲强龙+CTX冲击治疗，或冲击治疗，或 Pred+MMF，或或 Pred+CyA（肾功能正常者）肾功能正常者）如新月体如新月体GNGN，加血浆置换加血浆置换 非活动性：非活动性：向硬化演变向硬化演变 中小剂量激素中小剂量激素5、III 型和型和IV 型在活动指数高时分阶段治疗型在活动指数高时分阶段治疗诱导期方案：诱导期方案：1.甲强龙冲击继以甲强龙冲击继以pred口服口服CTX0.5-0.75g/m2(每月一次每月一次6次次)2.甲强龙冲击继以甲强龙冲击继以pred口服口服+MMF 1.5-2g/d6月月维持期方案：维持期方案：1.Pred 10-15mg/d+MMF0.75-1.5g/d12-18月月2.Pred 10-15mg/d+CTX0.5-1.0g/m2(每三月一次每三月一次至缓解一年至缓解一年)LN-V：免疫复合物在免疫复合物在GBM沉积，形成小的空洞沉积，形成小的空洞 Jones400 LN-V：GBM增厚，增厚，GBM上许多空洞上许多空洞 Jones400 LN-V：IF IgG（+）LN-VI：肾小球球性硬化肾小球球性硬化 MASSON 200 6、V型：型：有争议有争议 单纯单纯V型多不主张大剂量激素，必要时减量；型多不主张大剂量激素，必要时减量；激素量大小根据肾外狼疮活动情况；激素量大小根据肾外狼疮活动情况；V+III型和型和V+IV型难治，按照型难治，按照III型和型和IV型治疗。型治疗。7、VI型：型：病理以硬化为主，活动指标不显者，病理以硬化为主，活动指标不显者，勿盲目加大药量。勿盲目加大药量。免疫抑制剂（免疫抑制剂（ISA）的选择的选择 与激素合用与激素合用 ISA：环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）环孢素环孢素A（CsA)硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA）霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）他克莫司（他克莫司（FK506）Leflunomide(LEF)1、CTX对整个细胞周期均有作用，主要增生对整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。非特异性炎症反应有作用。美国美国NIH总结（总结（1992年）：年）：CTX冲击治疗减冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。衰竭。静脉剂型：国产静脉剂型：国产CTX 进口进口CTX（安道生安道生Endoxan）剂量：剂量：0.51.0g/m2体表面积体表面积 (0.61.2/g/次次)CTX性腺抑制性腺抑制性腺功能衰竭可发生于任何使用烷化剂的男性和女性腺功能衰竭可发生于任何使用烷化剂的男性和女性性持续性闭经与患者开始持续性闭经与患者开始CTX治疗时的年龄及所接受治疗时的年龄及所接受的累积剂量有关的累积剂量有关保护卵巢功能的药物保护卵巢功能的药物复方口服避孕药复方口服避孕药（OCPs）促性腺释放激素促性腺释放激素（GnRH）及其衍生物及其衍生物戈那瑞林戈那瑞林2、硫唑嘌呤（、硫唑嘌呤（AZA)：1 2 mg/kg/d 口服口服 常用于常用于SLE、LN的的维持治疗维持治疗肝毒性、骨髓抑制肝毒性、骨髓抑制NIH Regimen 泼尼松泼尼松 0.8-1.0mg/kg/d逐渐减量逐渐减量CTX 0.75-1.0g/m2体表面积体表面积(每月一次每月一次6次）次）维持：维持：CTX 0.75-1.0g/m2体表面积体表面积(三月一次三月一次 至缓解后一年）至缓解后一年）或或 AZA 2mg/kg/d Lupus,2007;16(3):212-216 Euro-Lupus Regimen 泼尼松泼尼松 0.8-1.0mg/kg/d逐渐减量逐渐减量CTX 500mg/次（每二周一次次（每二周一次6次）次）继以继以AZA 2mg/kg/d 维持维持 随访随访6年年与大剂量与大剂量CTX冲击组比较，进展至冲击组比较，进展至ESRD或肌酐翻倍的比例无差异或肌酐翻倍的比例无差异 Lupus,2007;16(3):212-216 进展至终末期肾病的可能性进展至终末期肾病的可能性:LNLN各治疗方案的比较各治疗方案的比较CYC=环磷酰胺环磷酰胺;AZA=硫唑嘌呤硫唑嘌呤.Steinberg AD,Steinberg SC.Arthritis Rheum.1991;34:945-950.月月进展至进展至终末期肾病终末期肾病的可能性的可能性020406080100220200180160140120100806040200静脉静脉CYC+泼尼松泼尼松口服口服CYC+AZA+泼尼松泼尼松口服口服CYC+泼尼泼尼松松AZA+泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松3、霉酚酸酯钠（、霉酚酸酯钠（MMF）OOOHCH3OCH3NOCH3OO 吗吗替替麦麦考考酚酚酯酯 （MMF）脱脱酯酯后后形形成成具具有有免疫抑制活性的代谢产物免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸麦考酚酸 （MPA）LN与与MMF适应症：适应症：LN 有肾脏活动病变者有肾脏活动病变者弥漫增殖型弥漫增殖型LN（WHO分型分型IV型）型）其他类型（其他类型（III型和型和V型）中有活动性病变者型）中有活动性病变者合并血管病变如血管炎者效果更好合并血管病变如血管炎者效果更好疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻LN 缓解期维持治疗，长达三年耐受性较好缓解期维持治疗，长达三年耐受性较好*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62140120100806040200血清血清C3(mg/dl)病人数病人数第一组第一组21 20 20 20 17第二组第二组21 2021 20 20 20 17 17 16 160 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐血肌酐(mg/dl)月两组病人治疗后的血清两组病人治疗后的血清C3和血肌酐水平动态变化和血肌酐水平动态变化图图第一组第一组MMF与强与强的松治疗组的松治疗组第二组第二组CTX与强的与强的松随后改为松随后改为AZA与强的与强的松治疗组松治疗组MMF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-625.04.03.02.01.00.0血清白蛋白血清白蛋白(g/dl)病人数病人数第一组第一组 21 20 20 20 17第二组第二组 21 20 20 17 160 3 6 9 12121086420月尿蛋白尿蛋白(g/24hr)两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图MMF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效第一组第一组MMF与强与强的松治疗组的松治疗组第二组第二组CTX与强的与强的松随后改为松随后改为AZA与强的与强的松治疗组松治疗组在在12个月个月MMF与强的松的疗程中与强的松的疗程中:81%完全缓解；完全缓解；14%部分缓解部分缓解 在在12个月末，无一人发生肾功能恶化个月末，无一人发生肾功能恶化MMFMMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施对病情较严重的患者，对病情较严重的患者，MMFMMF的疗效与其它传统方法的的疗效与其它传统方法的的疗效与其它传统方法的的疗效与其它传统方法的疗效相同疗效相同疗效相同疗效相同在本试验中，仅在本试验中，仅CTX组出现了脱发组出现了脱发(19%)、闭经、闭经(23%)和和死亡死亡(10%)，提示提示提示提示MMFMMF较环磷酰胺更易耐受较环磷酰胺更易耐受较环磷酰胺更易耐受较环磷酰胺更易耐受*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62MMF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效香港扩展试验香港扩展试验Chan TM,et al，2004 ASN 病例数病例数62（32MMF,30CTX-AZA)年龄（岁）年龄（岁）39.910.0 女女/男男52/10 平均随访时间（月）平均随访时间（月）62.8 血血Cr基础值（基础值（umol/L）112.957.0 血白蛋白（血白蛋白（g/L）27.55.4 蛋白尿（蛋白尿（g/24h）5.323.94 急性指数急性指数8.82.7 慢性指数慢性指数3.22.4Chan TM,et al，2004 ASNMMFCTX-AZAP值值完全缓解完全缓解7577部分缓解部分缓解2523感染感染13400.013需住院感染需住院感染6300.014累积复发率累积复发率3430香港扩展试验香港扩展试验单中心、随机、开放对照单中心、随机、开放对照LN维持治疗维持治疗临床研究临床研究试验方案试验方案诱导治疗：诱导治疗：CTX 0.51.0g/m2，IV/qm57月月+激素激素维持治疗：维持治疗：13 年，均合并糖皮质激素年，均合并糖皮质激素 1.IVC 0.51.0 g/m2，1次次/3月月 2.AZA 口服口服 13 mg/kg/d 3.MMF 口服口服 0.53.0 g/dContreras et al：NEJM 350(10):971,2004迈阿密试验迈阿密试验Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004患患者者累累积积存存活活率率Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004无无复复发发累累积积存存活活率率IV CTX 每月冲击诱导缓解率每月冲击诱导缓解率83缓解期缓解期IV CTX复发率远高于复发率远高于MMF(43%vs 8)MMF及及AZA用于维持治疗比用于维持治疗比IV CTX住院天数、住院天数、感染率、闭经、恶心呕吐明显降低感染率、闭经、恶心呕吐明显降低维持期用维持期用MMF或或AZA对预防对预防ESRD同同IV CTX同同样有效样有效Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004迈阿密试验迈阿密试验MMF与与IVCY重症重症LN诱导诱导多中心对照研究多中心对照研究多中心，随机，非盲，重症活动性多中心，随机，非盲，重症活动性LN诱导治疗诱导治疗MMF组：组：1.0/天起始，加至天起始，加至3.0/天天IVCY组：组：0.51.0/月月/m2如如12周时未达到周时未达到30改善，交叉至另一组改善，交叉至另一组24周随访周随访Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28患者一般情况患者一般情况Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28临床缓解率（临床缓解率（MMF vs IVC）Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28副作用副作用感染率相同，但重度感染均发生在感染率相同，但重度感染均发生在IVC组组IVC组组 3 例死亡例死亡胃肠道反应：胃肠道反应：MMF 14，IVC 21早期撤换：早期撤换：MMF 6，IVC 10完成治疗（完成治疗（24W时）：时）：MMF 52/66，IVC 38/64 P=0.017Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28对照研究结论对照研究结论MMF与标准与标准IVCY方案相比：对重症方案相比：对重症LN诱导缓解诱导缓解更为有效更为有效MMF重症感染率更少，依从性及耐受性更好重症感染率更少，依从性及耐受性更好Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28GinzlerEM,AppelGB.ACR2007UpdateonTreatmentAdvancesforSystemicLupusErythematosusAspreva Lupus Management Study(ALMS)III期国际多中心临床研究期国际多中心临床研究 入选标准：入选标准：12-7512-75岁，岁，LN(Class III-V)治疗方案治疗方案 诱导期诱导期2424周周（open-label）：）：已结束已结束 MMF（3g/d）或或 IV CYC(0.5-1.0 g/m2)合并合并激素激素(0.75-1 mg/kg/d逐渐减量）逐渐减量）维持期维持期144144周（周（double-blind,placebo-controlled）：）：进行中进行中 MMF（2g/d）或或 AZA(2mg/kg/d)合并小剂量合并小剂量激素（激素（1010mg/d)mg/d)Aspreva Lupus Management Study(ALMS)III期国际多中心临床研究期国际多中心临床研究共入组共入组370370例：例：MMF组和组和CTX组各组各185185例例147 例白种人（例白种人（39.7%）123 例亚洲人（例亚洲人（33.2%）100 例其他人种例其他人种（27%）主要为非洲人或混血人种）主要为非洲人或混血人种 诱导期结果：诱导期结果：MMF组组 vs CTX组组缓解率：缓解率：白种人和亚洲人两组无差异白种人和亚洲人两组无差异 其他人种其他人种MMF组组缓解率高缓解率高 （60.4%vs 38.5%,P=0.033）不良反应：不良反应：MMF组发生感染、不良事件、死亡略多，但两组无组发生感染、不良事件、死亡略多，但两组无统计学差异统计学差异 GinzlerEM,AppelGB.ACR2007UpdateonTreatmentAdvancesforSystemicLupusErythematosus MMF与与CTX冲击疗法在冲击疗法在狼疮性肾炎诱导治疗中的对照研究狼疮性肾炎诱导治疗中的对照研究陆福明等，陆福明等，第二军医大学学报，第二军医大学学报，2002，23（6）：）：652-655临床疗效（临床疗效（24周）周）MMF组组CTX组组治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后SLE-DAI 18.40 8.00 19.40 10.10蛋白尿（蛋白尿（g/d）3.50 0.74 4.95 2.38*血清血清Alb（g/L）27.44 35.50 26.47 33.65 *p0.05陆福明等，陆福明等，第二军医大学学报，第二军医大学学报，2002，23（6）：）：652-655副作用副作用陆福明等，陆福明等，第二军医大学学报，第二军医大学学报，2002，23（6）：）：652-655MMF对对LN病人病人 肾内肾内-SMA影响影响匡鼎伟匡鼎伟 陆福明等，肾脏病与透析移植杂志，陆福明等，肾脏病与透析移植杂志，2001，10（1）：）：13-17，P1.0g/24h。排除标准排除标准-妊娠妊娠-重度肾功能不全的重度肾功能不全的LN患者（患者（Scr5mg/dl）-有危急生命的并发症有危急生命的并发症（如未控制的严重感染，（如未控制的严重感染，狼疮脑病，恶性高血狼疮脑病，恶性高血压等）压等）治疗方案治疗方案MMF的剂量为的剂量为1.5g/d（体重（体重50kg）或）或1.0g/d(体体重重70kg 2g/d有不良反应不能耐受者，可减量，但至少是有不良反应不能耐受者，可减量，但至少是1.0g/d。治疗时间至少为治疗时间至少为24周周激素用量激素用量0.8mg/Kg/d。按常规逐步减量。按常规逐步减量。重复肾活检重复肾活检25例病人在例病人在24周重复肾活检周重复肾活检同一名病理医生进行病理分型及评分同一名病理医生进行病理分型及评分狼疮性肾炎缓解标准狼疮性肾炎缓解标准完全缓解定义完全缓解定义24小时尿蛋白小于小时尿蛋白小于0.3g尿沉渣正常尿沉渣正常正常血清白蛋白浓度正常血清白蛋白浓度肾功能改善或保持稳定肾功能改善或保持稳定(血肌酐或肌酐清除率的恶化不超过基线水平的血肌酐或肌酐清除率的恶化不超过基线水平的15)部分缓解定义部分缓解定义肾功能稳定或改善伴蛋白尿降低肾功能稳定或改善伴蛋白尿降低50以上以上24小时尿蛋白在小时尿蛋白在0.32.9g范围内范围内白蛋白大于白蛋白大于30g/L未缓解：未达到上述标准者，为未缓解未缓解：未达到上述标准者，为未缓解 一般资料一般资料总共总共213例。其中男例。其中男30例，女例，女183例例所有病例均经肾活检病理证实。所有病例均经肾活检病理证实。平均年龄：平均年龄：29.711.2初治病例：初治病例：166例例复治病例：复治病例：47例例（41 CTX,4 AZA,1 CsA)病程为病程为3月月-10年，平均约为年，平均约为2年，年，肾病综合症：肾病综合症：152例。例。血肌酐血肌酐133umol/L：45例例 病理类型病理类型III 例：例：42例例IV型例：型例：123例例V+III：21例例 V+IV：27 例例AI 6.913.33 CI 1.91.2主要终点：主要终点：24周时狼疮性肾炎缓解率周时狼疮性肾炎缓解率完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解总缓解率总缓解率73（34.3%）103（48.4）176（82.6%）（N=213）影响缓解的因素影响缓解的因素CR+PR（n=176）NR（n=37）P valueSCr（umol/L）106.974.93150.1121.940.004血血C3（mg/dL）494.8817.89423.5242.300.017 病理分型（含病理分型（含v型）型）33（18.8）15（40.5）0.008尿蛋白（尿蛋白（g/24h）4.780.284.37.610.557 甘油三酯甘油三酯(mmol/L)2.54.1222.83.29 0.049 Hb(g/L)103.531.6998.614.610.262 ANA+（No）170 320.025ds-DNA+（No）127290.542SLEDAI(0 week)22.027.24 19.795.08 0.279 at 12 weeks(%)50.23%32.09%0.006 at 24 weeks(%)70.03%55.94%0.018影响缓解的因素影响缓解的因素升高的基线水平升高的基线水平SCr OR 1.00795%CI 1.002-1.011P 值值 0.001 病理分型病理分型(V+III or V+IV)2.967 1.479-6.332 0.001 Logistic回归分析显示仅有以下两项独立危险因素回归分析显示仅有以下两项独立危险因素不同病理类型不同病理类型LN缓解率（缓解率（24周）周）病例数病例数 缓解率缓解率+和和+48 66.7%(32/48)*+48 66.7%(32/48)*IIIIII型型 和和 IVIV型型 165 87.3%(144/165)165 87.3%(144/165)*P=0.002*P=0.002V型型狼狼疮疮分分析析V型型狼狼疮疮分分析析ACEI/ARB的影响的影响重复肾活检重复肾活检2525例例AIAI：2.841.57 vs 8.203.70,P0.0012.841.57 vs 8.203.70,P0.001CICI：1.601.45 vs 1.521.23,NS1.601.45 vs 1.521.23,NS病理转型：病理转型：2121例。例。9 9，5 5，1 1，+1+1，+2+2未转型：未转型：4 4例。例。2 2，、各各 1 1不良反应不良反应诊断诊断例数例数转归转归重度感染重度感染(肺炎、败血症）肺炎、败血症）4(1.88%)4(1.88%)好转好转轻度感染（上感、支气管轻度感染（上感、支气管炎、尿感）炎、尿感）3(1.41%)3(1.41%)好转好转带状疱疹带状疱疹7(3.29%)7(3.29%)好转好转腹泻腹泻/上腹部不适上腹部不适9(4.22%)9(4.22%)好转好转WBCWBC减少减少1 1好转好转GPTGPT升高升高2 2好转好转 conclusionMMF combined with prednisoloneis effective and well tolerated as induction treatment for patientswith active lupus nephritisand for controlling SLE systemic activity.生物性免疫抑制剂的应用前景生物性免疫抑制剂的应用前景抗抗CD20单抗单抗(利妥昔单抗利妥昔单抗Rituximab)抗共刺激因子治疗抗共刺激因子治疗BLyS(B细胞刺激因子细胞刺激因子)人源化单抗人源化单抗 Belimumab BAFF(B细胞活化因子细胞活化因子)CTLA-4Ig(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞抗原淋巴细胞抗原4Ig,abatacept):抑制抑制B7旁路旁路细胞因子抗体细胞因子抗体 有争议、研究中有争议、研究中TNF抗体抗体 Il-6、Il-10和和Il-18抗体抗体 Drug,2006;66:1933-1948 Rituximab抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体FDA批准用于治疗复发性或难治性批准用于治疗复发性或难治性CD20+的的B细胞细胞性非何杰金氏淋巴瘤性非何杰金氏淋巴瘤在欧洲其与在欧洲其与CHOP联合应用是治疗联合应用是治疗CD20+的的B细胞细胞性非何杰金氏淋巴瘤性非何杰金氏淋巴瘤的首选方案的首选方案鼠鼠/人单克隆抗体人单克隆抗体有较长的血清半衰期有较长的血清半衰期 Rituximab alone t1/2=458 hours Rituximab+CTX t1/2=515 hoursDavies B,Shaw T.Presented at EULAR 2004.Maloney DG,et al.J Clin Oncol.1997;15(10):3266Rituxan治疗治疗SLE的初步研究结果的初步研究结果7项开放性研究，共项开放性研究，共103例例SLE患者接受患者接受Rituxan治疗治疗治疗方案：治疗方案：6项为项为Rituxan 375mg/m2/周周4次次 1项为项为Rituxan 1000mg2次次 其中其中4项研究中项研究中Rituxan 联合联合CTX治疗治疗采用有效监测指标发现采用有效监测指标发现临床改善明显（尤其是皮肤粘膜和临床改善明显（尤其是皮肤粘膜和骨骼肌肉症状）骨骼肌肉症状）在血清学变化不明显时，即可见临床症状改善在血清学变化不明显时，即可见临床症状改善Belimumab B淋巴细胞刺激因子淋巴细胞刺激因子促进促进B细胞生长分化细胞生长分化美国美国II期临床试验期临床试验belimumab治疗组治疗组(n=336)，对照组对照组(n=133)接受接受3次不同剂量静脉用次不同剂量静脉用belimumab 疗效无剂量依赖性疗效无剂量依赖性治疗组治疗组Ig,抗抗ds-DNA,抗抗Sm,抗抗RNP在在52w,128w显著降低显著降低治疗组治疗组C3,C4在在52,76,96,128w显著升高显著升高两组的感染、肿瘤等不良反应无显著差异两组的感染、肿瘤等不良反应无显著差异 ACR2007UpdateonTreatmentAdvancesforSystemicLupusErythematosus小小 结结LN的的病理类型病理类型有助于制定治疗方案和判断预后有助于制定治疗方案和判断预后合理地选择免疫抑制剂，尽可能减少不良反应合理地选择免疫抑制剂，尽可能减少不良反应 需开展需开展大样本随机对照研究大样本随机对照研究和和长期随访研究长期随访研究，对新型免疫抑制剂进行疗效及安全性评价对新型免疫抑制剂进行疗效及安全性评价 感染并发症感染并发症感染是感染是LN常见并发症之一常见并发症之一发生率发生率1639导致导致LN患者死亡及病情进展的重要因素患者死亡及病情进展的重要因素死亡死亡SLE病人中病人中2530由感染所致由感染所致Lupus,2006;15(9):584-589Rheumatology(Oxford),2008;47(9):1352-1357感染主要机制感染主要机制先天因素和免疫缺陷先天因素和免疫缺陷补体缺乏补体缺乏、Fc及及GM-CSF增高等增高等激素和免疫抑制剂应用激素和免疫抑制剂应用 免疫低下免疫低下免疫抑制治疗后免疫抑制治疗后3月左右是严重感染高发期月左右是严重感染高发期尿中丢失大量免疫蛋白和补体成分等尿中丢失大量免疫蛋白和补体成分等常见感染部位常见感染部位呼吸道：肺部呼吸道：肺部泌尿道泌尿道皮肤皮肤菌血症或败血症菌血症或败血症致病原致病原细菌：细菌：金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、粪金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、肺炎克雷白杆菌，结核杆菌等肠球菌、肺炎克雷白杆菌，结核杆菌等真菌：真菌：白色念珠菌、酵母菌、曲霉菌等白色念珠菌、酵母菌、曲霉菌等病毒：病毒：带状疱疹病毒、带状疱疹病毒、CMV、EBV、HBV、HIV等等寄生虫寄生虫：卡氏肺孢子虫等：卡氏肺孢子虫等SLE与与死亡死亡l两个死亡高峰：两个死亡高峰：“早期早期”由于疾病活动、原发病加重和由于疾病活动、原发病加重和感染感染所所致致 “晚期晚期”与冠状动脉疾病有关与冠状动脉疾病有关Am J Epidemiol 1997;145:408-415SLE死亡原因的变化趋势死亡原因的变化趋势移植后移植后CMV感染的危险因素感染的危险因素 肾移植后感染肾移植后感染CMV的危险因素包括的危险因素包括 1 抗淋巴细胞治疗抗淋巴细胞治疗 2 大剂量大剂量MMF 3 使用使用MMF和和FK506方案的同时方案的同时 未予抗病毒预防治疗未予抗病毒预防治疗Am J Health-Syst PharmVol 60 Dec 1,2003 Suppl 8 s5-s8定义定义CMV(巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染)感染：感染：定义为新近定义为新近出现出现CMV-IgM抗体或原抗体或原CMV-IgG抗体滴抗体滴度升高度升高4倍以上或原倍以上或原CMV-IgG抗体阴转阳，抗体阴转阳，或血液中或血液中CMV-DNA阳性阳性 CMV病：病：定义为有上述定义为有上述CMV感染情况合感染情况合并出现临床症状，包括发热或白细胞总并出现临床症状，包括发热或白细胞总数小于数小于4109/L，或血小板计数小于，或血小板计数小于100109/L，或出现肺炎、肝脏损害，或出现肺炎、肝脏损害（GPT较正常值升高较正常值升高2倍以上），消化道倍以上），消化道症状、视网膜炎等症状、视网膜炎等 The prophylactic approach：systematic administration of an antiviral drug to all patients at higher risk for CMV infection.The preemptive approach：periodic monitoring of patients for development of CMV viremia(based on detection by culture,pp65 antigen pp65,or polymerase chain reaction PCR)and therapeutic intervention when the virus is detected.CMV与免疫性肾病与免疫性肾病 免疫性肾病免疫性肾病 大剂量大剂量 MMF/MMF+FK506 CMV感染感染 人肾存活率人肾存活率？/CMV病的预防病的预防药物的选择包括药物的选择包括阿昔洛韦阿昔洛韦和和更昔洛韦更昔洛韦，目前以更昔洛韦为主目前以更昔洛韦为主预防性治疗包括：预防性治疗包括：the prophylactic approach the preemptive approach移植后移植后CMV感染的预防感染的预防术后静滴更昔洛韦术后静滴更昔洛韦 5mg/kg/d 305mg/kg/d 30天天 对术后对术后CMVCMV感染率及发病率感染率及发病率的下降的下降无明显无明显作用作用 但可显著但可显著缩短缩短CMVCMV发病后的临床症状发病后的临床症状缓解缓解时间时间 肾移植术后肾移植术后CMVCMV感染的预防可能需要感染的预防可能需要 更长疗程更长疗程的抗病毒治疗的抗病毒治疗 张明，陆福明等张明，陆福明等.中国器官移植杂志；中国器官移植杂志；2006;27(8):452-455 2006;27(8):452-455 P0.05CMV病病临临床床缓缓解解时时间间更昔洛韦预防肾移植术后巨细胞更昔洛韦预防肾移植术后巨细胞病毒感染的前瞻性随机对照研究病毒感染的前瞻性随机对照研究 移植后抗移植后抗CMV病的国外研究病的国外研究Annals of internal Medicine;2005;12:870-880两种预防方式对两种预防方式对CMV病的影响病的影响Annals of internal Medicine;2005;12:870-880两种预防方式对两种预防方式对CMV病的影响（续）病的影响（续）Annals of internal Medicine;2005;12:870-880预防性治疗对移植后预防性治疗对移植后CMV病死亡率影响病死亡率影响更昔洛韦更昔洛韦更昔洛韦是合成的核苷类抗病毒药物更昔洛韦是合成的核苷类抗病毒药物在体内外均可抑制疱疹病毒的复制，包括在体内外均可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒，单纯疱疹病毒，EB病毒，巨细胞病毒等病毒，巨细胞病毒等更昔洛韦作用机制更昔洛韦作用机制更昔洛韦进入宿主细胞后主要由敏感病毒更昔洛韦进入宿主细胞后主要由敏感病毒诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸洛韦三磷酸两种方式抑制病毒复制：两种方式抑制病毒复制：（1）竞争性抑制病毒）竞争性抑制病毒DNA聚合酶聚合酶 （2）直接渗入病毒）直接渗入病毒DNA，终止病毒，终止病毒 DNA链延长链延长长疗程口服更昔洛韦预防肾移长疗程口服更昔洛韦预防肾移植后植后CMV病对照研究病对照研究赵霞娟，张明，陆福明等赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，内科理论与实践，20072007，2(6)2(6)目的目的:研究长疗程口服更昔洛韦预防肾研究长疗程口服更昔洛韦预防肾 移植术后移植术后CMV病的有效性及安病的有效性及安 全性全性方法方法:单中心单中心(华山医院肾移植中心华山医院肾移植中心)随机随机 对照研究对照研究 入选入选2004.12007.1期间期间57例肾例肾移植患者移植患者赵霞娟，张明，陆福明等赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，内科理论与实践，20072007，2(6)2(6)研究设计：研究设计：预防组：预防组：术后口服更昔洛韦（商品名：丽术后口服更昔洛韦（商品名：丽 科乐）科乐）1g tid 维持三个月维持三个月对照组：对照组：不服用任何抗病毒药物不服用任何抗病毒药物主要终点：主要终点：CMV病的患病率病的患病率次要终点：次要终点：CMV病临床缓解时间病临床缓解时间 急性排异率急性排异率 药物不良反应药物不良反应赵霞娟，张明，陆福明等赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，内科理论与实践，2007，2(6)两组基本情况两组基本情况预防组预防组对照组对照组例数（人）例数（人）2730性别性别 男（人）男（人）22（81.5%）16（53.3%）女（人）女（人）5（18.5%）14（46.7%）年龄分布（岁）年龄分布（岁）41.2 9.640.7 9.9诱导治疗人数诱导治疗人数20（74.1%）15（50）赵霞娟，张明，陆福明等赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，内科理论与实践，2007，2(6)定义定义CMV病：病：有有CMV感染情况合并出现临床感染情况合并出现临床症状，包括发热或白细胞总数小于症状，包括发热或白细胞总数小于4109/L，或血小板计数小于，或血小板计数小于100109/L，或出现肺炎、肝脏损害（，或出现肺炎、肝脏损害（GPT较正常较正常值升高值升高2倍以上），消化道症状、视网膜倍以上），消化道症状、视网膜炎等。炎等。CMV病发病时间：病发病时间：术后到第一次诊断术后到第一次诊断CMV病相隔的天数。病相隔的天数。赵霞娟，张明，陆福明等赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，内科理论与实践，2007，2(6)定义定义CMV病临床缓解时间：病临床缓解时间：从治疗到体温正常从治疗到体温正常及（或）无须呼吸机辅助通气或肝功能、及（或）无须呼吸机辅助通气或肝功能、血液系统等指标恢复正常的天数。血液系统等指标恢复正常的天数。急性排异：急性排异：根据移植肾局部肿胀，尿检异根据移植肾局部肿胀，尿检异常，血肌酐比基础水平升高常，血肌酐比基础水平升高25以上，确以上，确诊均根据肾活检结果，按诊均根据肾活检结果，按Banff