临床研究的原则.pptx

流流行病学教学组行病学教学组流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室临床研究的原则临床研究的原则第第 3 3 章章主要内容临床医学研究的特点临床医学研究的特点临床流行病学实验性研究的基本要素临床流行病学实验性研究的基本要素临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则临床流行病学实验设计的基本原则临床流行病学实验设计的基本原则医学伦理及其在临床研究中的应用医学伦理及其在临床研究中的应用12临床医学研究的特点临床医学研究的特点研究对象特征的复杂性研究对象特征的复杂性病情病情病型病型心理情感心理情感社会环境社会环境 3临床科研的干预措施要安全有效临床科研的干预措施要安全有效药物化学成分药物化学成分药效学药效学药理学药理学毒理学试验毒理学试验药物代谢动力学药物代谢动力学临床医学研究的特点临床医学研究的特点4研究的场所的特殊性研究的场所的特殊性医院内、外综合性群体研究医院内、外综合性群体研究临床医学研究的特点临床医学研究的特点5涉及医德问题涉及医德问题有益无害有益无害知情同意知情同意公平公正公平公正临床医学研究的特点临床医学研究的特点6临床流行病学实验性研究的基本要素研究因素研究因素分类分类第一类：治疗和预防干预措施第一类：治疗和预防干预措施第二类：影响疗效和预后的因素第二类：影响疗效和预后的因素第三类：影响发病的危险因素或病因第三类：影响发病的危险因素或病因7研究因素研究因素强度：强度：是指临床试验所使用的药物或措施的总量、是指临床试验所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。次数、每次的剂量、疗程的数量等。药物剂量：药物剂量：最小有效剂量和最小中毒剂量范围之内。最小有效剂量和最小中毒剂量范围之内。用药途径、用药时间间隔用药途径、用药时间间隔临床流行病学实验性研究的基本要素临床流行病学实验性研究的基本要素8研究因素研究因素数量：单因素数量：单因素单因素单因素-多水平多水平多因素多因素-多水平多水平临床流行病学实验性研究的基本要素9研究对象研究对象有关概念：有关概念：目标人群目标人群源人群源人群合格人群合格人群研究对象研究对象临床流行病学实验性研究的基本要素10样本来源社区人群社区人群医院和专门的防治机构医院和专门的防治机构11q社区人群社区人群传染病报告传染病报告疾病报告登记疾病报告登记疾病监测疾病监测普查和筛检普查和筛检现场现场1213传染病报告 依据中华人民共和国传染病防治法，国家对传染病防治实行预防为主的方针，防治结合、分类管理、依靠科学、依靠群众。甲类传染病是指：鼠疫、霍乱。鼠疫、霍乱。乙类传染病是指：乙类传染病是指：传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热、炭疽、细菌性和阿米巴性痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、猩红热、布鲁氏菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病、血吸虫病、疟疾。丙类传染病是指：丙类传染病是指：流行性感冒、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎、麻风病、流行性和地方性斑疹伤寒、黑热病、包虫病、丝虫病，除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病、手足口病。14q医院和专门的防治机构医院和专门的防治机构门诊病人门诊病人住院病人住院病人结核病、性病、地方病等结核病、性病、地方病等15样本的抽样方法q随机抽样随机抽样q个体随机抽样个体随机抽样q群组随机抽样群组随机抽样q系列样本系列样本q非随机抽样非随机抽样q应急调查时加以限制的抽样应急调查时加以限制的抽样q志愿者志愿者q某特定类型的病例研究某特定类型的病例研究合理的抽样方法是研究对象对总体具有代表性的关键！合理的抽样方法是研究对象对总体具有代表性的关键！16样本的抽样方法随机抽样随机抽样个体随机抽样个体随机抽样U入选个体的随机抽样：合格的对象多，所需样本量少入选个体的随机抽样：合格的对象多，所需样本量少单纯随机抽样即可单纯随机抽样即可U入入选选病病例例的的随随机机抽抽样样：以以医医院院内内的的病病历历资资料料或或应应用用病病例例登登记记册册选选择择病病例例时时，研研究究的的病病种种病例较多，所需样本量有限时病例较多，所需样本量有限时单纯随机抽样或系统抽样均可单纯随机抽样或系统抽样均可U分分层层随随机机抽抽样样：所所需需样样本本量量不不大大，所所研研究究疾疾病病的的某某些些特特征征可可能能影影响响到到所所得得结结局局，为为保保证证组间可比性组间可比性分层随机抽样分层随机抽样群群组组随随机机抽抽样样：所所需需样样本本量量很很大大，一一般般是是在在大大型型的的涉涉及及到到社社区区人人群群健健康康问问题题的的研研究中，可按群组作为抽样单位进行抽样究中，可按群组作为抽样单位进行抽样整群抽样或多级抽样整群抽样或多级抽样系系列列样样本本：较较小小的的临临床床研研究究中中，所所需需样样本本量量不不大大，或或者者病病例例本本身身也也较较少少按按病病人就诊的时间先后顺序纳入合格的样本人就诊的时间先后顺序纳入合格的样本17诊断标准（diagnosis standard)诊断与疾病诊断诊断与疾病诊断诊断诊断(diagnosis)：是将一个事物与另一个事物区分开来。是将一个事物与另一个事物区分开来。疾疾病病诊诊断断（disease diagnosis):是是将将有有病病者者和和无无病病者者区区分分开开；是是认认识识疾疾病病达达到到确确定定疾疾病病具具有有独独立立性性质质的的一一个个过过程程，包包括括：病病因学诊断、病理组织学诊断和病理生理学诊断等。因学诊断、病理组织学诊断和病理生理学诊断等。18疾病诊断标准的制定疾病诊断标准的制定制定的依据制定的依据参与国际疾病分类；结合临床工作实践；考虑到病例收集的可及性等参与国际疾病分类；结合临床工作实践；考虑到病例收集的可及性等注意：受到科学及认识水平的限制；发展与变化，趋于合理注意：受到科学及认识水平的限制；发展与变化，趋于合理类型：类型：金标准（金标准（gold standard)：特异性强的且被解剖、病理以及生物学研究所肯定的疾病制定的诊断标准：特异性强的且被解剖、病理以及生物学研究所肯定的疾病制定的诊断标准临床诊断标准：对缺乏金标准的疾病，按照临床特点及有关实验室检查等制定诊断标准临床诊断标准：对缺乏金标准的疾病，按照临床特点及有关实验室检查等制定诊断标准国国际际疾疾病病分分类类：国国际际疾疾病病分分类类（International Classfication of Diseases,ICD)我我国国自自20世世纪纪80年代开始采用。年代开始采用。ICD10（1991）诊断标准是确定研究对象的首要条件！诊断标准是确定研究对象的首要条件！诊断标准（diagnosis standard)19纳入与排除标准纳入标准的制定纳入标准的制定纳纳入入标标准准(inclusion criteria)：从从复复杂杂的的供供选选群群体体中中选选择择相相对对单单一一临临床床特特点点的的对对象象进进行研究。行研究。纳入标准的制定应简明扼要，不应制定过多的条件。纳入标准的制定应简明扼要，不应制定过多的条件。排出标准排出标准排排除除标标准准(exclusion criteria):在在符符合合研研究究条条件件的的对对象象中中，考考虑虑到到研研究究的的可可行行性性、研研究究对对象象的的可可控控性性及及病病人人有有益益无无害害的的原原则则，需需要要排排除除一一定定的的研研究究对对象象，但但排排除除标标准准要要事事先确定。可以提高研究结果的可靠性。先确定。可以提高研究结果的可靠性。明确的纳入与排除标准提高了临床研究的临床实用价值！明确的纳入与排除标准提高了临床研究的临床实用价值！20纳入与排除标准在在制制订订纳纳入入和和排排除除标标准准时时，在在保保证证研研究究质质量量的的前前题题下下，一一定定要要考考虑研究成果的代表性和研究结果推广的受益面。虑研究成果的代表性和研究结果推广的受益面。例例:有一重点课题仅考虑入组病例诊断的严格性有一重点课题仅考虑入组病例诊断的严格性排除标准竟设计了排除标准竟设计了17项项合格的纳入对象约占整个患该病人群的合格的纳入对象约占整个患该病人群的10%左右左右90%左右的患者被排除掉。左右的患者被排除掉。即即使使该该研研究究的的结结果果有有高高度度的的内内在在真真实实性性（internal validity）,其其代代表表性也仅为性也仅为10%左右。左右。21 过度严格的选择会有轻型病人被排除,使研究结果出现偏差。例：冠心病与胰岛素的关系仅用冠脉造影资料作为诊断标准结果发现冠脉造影（-）者：FINS 22 mm/ml冠脉造影（+）者：FINS 23 mm/ml结论是冠心病与胰岛素无关问题出在什么地方？22问题出在“诊断标准”:冠脉造影（-）的人为什么能接受这种不无危险的检查？因为这些人已有许多危险因素！或有轻度狭窄但达不到“狭窄的定义”的切点没达到“狭窄”切点,只是时间尚短。这并不能说明胰岛素与冠心病无关。23影响样本对总体代表性的因素(1)样本含量：样本含量样本含量：样本含量“适当适当”的原则，即最适样本量的原则，即最适样本量样本过小，达不到所要检验效能；样本过小，达不到所要检验效能；样样本本过过大大，造造成成巨巨大大浪浪费费，尽尽管管统统计计效效能能较较高高，但但临临床可行性差，不易实施。床可行性差，不易实施。24影响样本对总体代表性的因素(2)随随机机原原则则：使使研研究究对对象象的的样样本本能能反反映映总总体体的的性性质质与与特特征征，结果的推广性好结果的推广性好随随机机抽抽样样(random sampling):总总体体内内每每个个单单元元进进入入样样本本的的机机率率相等，保证抽样框架符合总体构成。相等，保证抽样框架符合总体构成。随随机机分分组组（random allocation):每每个个研研究究对对象象有有同同等等的的机机会会进进入不同组别，保证组间可比性入不同组别，保证组间可比性25无应答和失访：无应答和失访：无无应应答答(non-response)：是是指指来来自自研研究究对对象象或或研研究究者者的的种种种种原原因因而而造造成成研研究究对对调调查查问问题题的的不不予予回回答答，因因而而丢丢失失一一部部分分研研究究信信息息，直直接接影影响响研研究究结结果果对对总总体体的的代代表表性性。一一般般认认为为应应答答率率应应控控制在制在80%以上。以上。失失访访(withdrawal):种种种种原原因因造造成成的的无无法法访访问问到到研研究究对对象象，造造成成的样本损失。常见于前瞻性研究，一般失访率控制在的样本损失。常见于前瞻性研究，一般失访率控制在10%以内。以内。影响样本对总体代表性的因素(3)26依依从从性性(compliance)：是是指指受受试试者者对对治治疗疗方方案案、干干预预措措施施和和需需要要控控制制的的其其他他因因素素的的依依从从和和执执行行的的程程度度。直直接接影影响响研研究或试验的真实性。究或试验的真实性。如果依从性不好，降低了样本对总体的代表性如果依从性不好，降低了样本对总体的代表性防止的关键是研究设计时对研究对象来源与标准的确定。防止的关键是研究设计时对研究对象来源与标准的确定。影响样本对总体代表性的因素(4)27不依从性的原因不依从性的原因病情恶化，改变病情恶化，改变治疗方案治疗方案死亡死亡迁居迁居未按处方取药未按处方取药效果不明显，缺乏信心效果不明显，缺乏信心痊愈后停药痊愈后停药忘记服药忘记服药主动退出主动退出医嘱复杂医嘱复杂影响样本对总体代表性的因素(4)28提高依从性的措施提高依从性的措施研究方案研究方案包装包装说明书说明书随访间隔随访间隔剂量、剂型剂量、剂型预试验预试验血尿监测血尿监测副作用分析副作用分析影响样本对总体代表性的因素(4)29评价依从性的方法评价依从性的方法体内药物水平测定体内药物水平测定治疗效果评价治疗效果评价直接询问直接询问预约和随访预约和随访药片计数药片计数影响样本对总体代表性的因素(4)30选择性偏倚选择性偏倚入院率偏倚入院率偏倚现患现患-新发病例偏倚新发病例偏倚检出征候偏倚检出征候偏倚影响样本对总体代表性的因素(5)31选择研究对象的重要原则研究对象能从临床试验中受益研究对象能从临床试验中受益研究对象的代表性研究对象的代表性研究疾病的发病率研究疾病的发病率研究对象的依从性研究对象的依从性32研究对象的样本含量研究结局或疾病的发生率研究结局或疾病的发生率比较组之间结局的差异比较组之间结局的差异第一类错误的概率（第一类错误的概率（）把握度（把握度（1-）双侧检验与单侧检验双侧检验与单侧检验33临床流行病学实验性研究的基本要素效应指标效应指标原则原则关联性关联性特异性特异性客观性客观性真实性真实性可靠性可靠性34临床流行病学实验性研究的基本要素效应指标效应指标分类分类计数指标计数指标计量指标计量指标等级指标等级指标临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则36临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q选择疾病负担重大的选择疾病负担重大的疾病疾病37临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q研究问题要明确具体研究问题要明确具体例例：艾艾滋滋病病的的防防治治涉涉及及危危险险因因素素、诊诊断断、治治疗疗、预预后后及及预预防防等等研究研究38临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q要有创新性要有创新性科学研究的科学研究的科学研究的科学研究的“灵魂灵魂灵魂灵魂”1.1.1.1.创新是一个过程：提出实验结果验证创新是一个过程：提出实验结果验证创新是一个过程：提出实验结果验证创新是一个过程：提出实验结果验证2.2.2.2.创新的主体是人：创新人才，创新群体创新的主体是人：创新人才，创新群体创新的主体是人：创新人才，创新群体创新的主体是人：创新人才，创新群体3.3.3.3.创新必须以科学性为基础：创新必须以科学性为基础：创新必须以科学性为基础：创新必须以科学性为基础：4.4.4.4.创新的种类：创新的种类：创新的种类：创新的种类：源头创新源头创新源头创新源头创新 理论创新理论创新理论创新理论创新方法创新方法创新方法创新方法创新技术创新技术创新技术创新技术创新39临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q医学研究的公正性医学研究的公正性 不同地区、不同人群的健康问题同样重要不同地区、不同人群的健康问题同样重要 例：国家自然科学基金的地区基金例：国家自然科学基金的地区基金40临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q选择足够的研究对象选择足够的研究对象41临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q选择合理的研究方案选择合理的研究方案研究的性质研究的性质 备选方案备选方案论证强度论证强度可行性可行性病因、危险因素研究病因、危险因素研究随机对照试验随机对照试验队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究+-+诊断性试验诊断性试验金标准方法对照，系列诊断指标评价金标准方法对照，系列诊断指标评价+防治性研究防治性研究随机对照试验随机对照试验交叉试验交叉试验前后对照试验前后对照试验病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究+预后研究预后研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究疾病的现况调查疾病的现况调查叙述性研究叙述性研究+42临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q干预措施要安全有效干预措施要安全有效43q研究措施执行的可行性研究措施执行的可行性梯队和实验室条件：梯队和实验室条件：技术能力技术能力/设备条件设备条件 关键材料关键材料/时间安排时间安排配套人才配套人才测量指标的数量不宜过多测量指标的数量不宜过多研究对象的依从性研究对象的依从性临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则44临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q经费支持经费支持45临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q伦理学原则伦理学原则尊重的原则尊重的原则有利的原则有利的原则公正的原则公正的原则46临床研究中选题与立题的原则临床研究中选题与立题的原则q预测研究成果的价值预测研究成果的价值47随机化的原则对照的原则盲法的原则均衡性原则临床流行病学实验设计的基本原则48随机化原则随机化分组随机化分组随机抽样随机抽样49随机化原则FisherFisher在在19351935年年首首先先提提出出随随机机化化概概念念并并应应用用在在农农业业实实验中。验中。随机化的目的：随机化的目的：通通过过随随机机，均均衡衡干干扰扰因因素素的的影影响响，使使试试验验组组和和对对照照组组具具有有可比性，避免主观安排带来的偏性；可比性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础随机化是统计分析的基础总总体体的的每每一一个个观观察察单单位位都都有有同同等等的的机机会会被被选选入入样样本本中中来来，并并有有同同等等的的机机会会进进行行分分组组。（这这里里的的总总体体是是符符合合根据假设规定的入选标准的有限总体）根据假设规定的入选标准的有限总体）50随机化原则随机化原则随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后后果果：影影响响疗疗效效的的判判断断；由由于于不不随随机机，各各组组差差异异不不符符合合概概率率论论和和统统计计学学原原理理，使使统统计计学学检检验验结结果果无效无效51随机对照试验英英国国临临床床医医学学研研究究理理事事会会于于1946年年开开始始进进行行第第一一项项具具有有随随机机化对照组的临床试验化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核链霉素治疗肺结核支支持持者者认认为为:随随机机化化有有对对照照的的临临床床试试验验可可以以使使医医生生选选择择真真正正好好的治疗方法的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法防止过分热衷于一些较新的治疗方法1954年年,美美国国实实施施的的人人类类历历史史上上最最大大规规模模的的临临床床试试验验:评评价价Salk疫疫苗苗预预防防小小儿儿麻麻痹痹或或死死于于脊脊髓髓灰灰质质炎炎的的效效果果-尽尽管管有有阻阻力力,仍有仍有1/4的人得到了随机化的人得到了随机化1960年年,反反应应停停事事件件促促使使药药物物修修正正法法案案的的诞诞生生,将将FDA转转变变为为药药物物的的最最终终仲仲裁裁者者,它它为为临临床床试试验验制制定定了了一一套套制制度度，使使之之成成为为确定药物疗效的标准方法确定药物疗效的标准方法52随机化准备病人的代表性：明确诊断病人的代表性：明确诊断纳入和排除标准纳入和排除标准征得医师和病人同意随机化征得医师和病人同意随机化在临床试验中的一些要求：在临床试验中的一些要求：试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）随机安排表应可以重现随机安排表应可以重现必须严格遵照随机安排表必须严格遵照随机安排表53常用的随机化方法-简单随机化抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向方法方法1欲分为几组，就除以几，根据余数分组：欲分为几组，就除以几，根据余数分组：54常用的随机化方法-简单随机化方法方法2:2:排序排序将随机数字排序后分组，如下例：将随机数字排序后分组，如下例：欲将欲将9 9个对象分到个对象分到3 3组组中，将随机数字按大小排序中，将随机数字按大小排序,重复的和重复的和0 0去掉去掉,第第1-3 1-3 位为甲位为甲组组,4-6,4-6 为乙组为乙组,7-9,7-9为丙组为丙组55常用的随机化方法-区组随机化同一区组（同一区组（block）中各组病人数相等）中各组病人数相等区组大小（长度）是处理数的倍数区组大小（长度）是处理数的倍数区组大小可变：过小区组大小可变：过小-容易预测；过大容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂中期分析时造成区组断裂中心间病例调整时，应以区组为单位调整中心间病例调整时，应以区组为单位调整561 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例：以三种处理为例：方法方法1 1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字机数字1-61-6分别代表不同的区组排列，分别代表不同的区组排列，7-97-9和和0 0 舍弃舍弃常用的随机化方法-区组随机化57常用的随机化方法-区组随机化方法方法2 2）除数法：按余数分组除数法：按余数分组58常用的随机化方法-分层随机化分分分分层层层层目目目目的的的的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：分层因素选择：分层因素选择：分层因素选择：根据不同疾病分分分分层层层层因因因因素素素素的的的的数数数数量量量量和和和和分分分分级级级级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分中心随机也可看成是一种分层随机分中心随机也可看成是一种分层随机分中心随机也可看成是一种分层随机分中心随机也可看成是一种分层随机分分分分层层层层随随随随机机机机化化化化安安安安排排排排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。59常用的随机化方法-分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABB60半随机法根根据据被被纳纳入入研研究究对对象象的的生生日日、入入院院日日期期、住住院院号号或或门门诊诊号号，分分为为奇奇数数和和偶偶数数，各分为一组。各分为一组。61随机化原则优点优点保证组间均衡保证组间均衡结合盲法，结果更客观、真实结合盲法，结果更客观、真实缺点缺点代表性降低代表性降低需要一定的样本数量需要一定的样本数量可能存在医德问题可能存在医德问题62随机抽样简单随机抽样简单随机抽样系统抽样系统抽样分层抽样分层抽样整群抽样整群抽样多阶段抽样多阶段抽样63对照的原则对照是比较的基础对照是比较的基础,说明假设是否正确：说明假设是否正确：有人研究假药镇痛的效果达有人研究假药镇痛的效果达60%-70%-没有比较就没有鉴别没有比较就没有鉴别64对照的原则控制实验过程中存在非研究因素的影响：控制实验过程中存在非研究因素的影响：不能预知的结局：个体差异和影响因素不同不能预知的结局：个体差异和影响因素不同白细胞计数在一天中的波动白细胞计数在一天中的波动5-FU快速注射治疗晚期肠癌的快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效率个临床试验：有效率8%-85%病例选择：病情发展程度、好转标准病例选择：病情发展程度、好转标准65对照的原则控制实验过程中存在非研究因素的影响：控制实验过程中存在非研究因素的影响：霍桑效应霍桑效应66对照的原则控制实验过程中存在非研究因素的影响：控制实验过程中存在非研究因素的影响：安慰剂效应安慰剂效应67对照的原则控制实验过程中存在非研究因素的影响：控制实验过程中存在非研究因素的影响：向均数回归向均数回归潜在未知因素的影响潜在未知因素的影响68对照的原则疾病的自愈倾向疾病的自愈倾向感冒、哮喘等感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况69对比组的例数分配试验组和对照组的最佳分配比例试验组和对照组的最佳分配比例1:1不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。把把握握度度 ：如如果果两两种种疗疗法法确确有有不不同同，对对两两样样本本进行检验时得到差别有统计学意义的概率。进行检验时得到差别有统计学意义的概率。70常用的对照按照设计方案分类按照设计方案分类同期随机对照（含配对对照）同期随机对照（含配对对照）非随机同期对照非随机同期对照自身对照：自身对照：前后：时间问题；交叉对照交叉对照历史对照历史对照71常用的对照按照处理措施分类按照处理措施分类空空白白对对照照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异安安慰慰剂剂对对照照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）其其他他有有效效药药物物对对照照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法72盲法试验临床试验的研究者(观察者，数据收集者)或受试对象不知道试验对象的分组情况、不知道接受的是试验措施还是对照措施称为blind trial。73临床试验中设盲的必要性医生方面：医生方面：知道病人用的是新药或旧药会影响：知道病人用的是新药或旧药会影响：评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；检查病人的频度；辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；护士的关心程度；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响暗示的程度对病人病情的影响。74临床试验中设盲的必要性病人方面：病人方面：主要是心理作用，知道自己用的是主要是心理作用，知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对治疗的态度；对研究的配合；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。影响病情。75博君一笑：双盲实验76单盲单盲(single blind)仅仅是是受受试试者者不不知知道道自自己己接接受受哪哪种种处处理理的的试试验。验。可可以以避避免免来来自自受受试试对对象的偏倚。象的偏倚。而而研研究究者者知知道道分分组组情情况况，可可根根据据病病人人对对试试验验的的反反应应，及及时时作作出出用用药药调调整整，这这对对患患者者有利有利但但不不能能避避免免来来自自研研究究者者一一方方对对试试验验结结果果的的干扰。干扰。77双盲双盲(double blind)p受受试试者者和和研研究究者者均均不不知知道道分分组组情况和接受的何种处理措施。情况和接受的何种处理措施。p当当评评价价疗疗效效和和安安全全性性指指标标受受主主观观影影响响较较大大时时，如如生生命命质质量量量量表表、精精神神科科抑抑郁郁症症评评价价量量表表等等的的应应用用，就必须使用双盲法。就必须使用双盲法。p有效控制数据收集中的偏倚有效控制数据收集中的偏倚p管管理理上上缺缺乏乏灵灵活活性性，特特殊殊药药物物易破盲，危重患者不能用易破盲，危重患者不能用78三盲三盲(triple blind)p受受试试者者、观观察察者者及及数数据据收收集集分分析析者者不不知知道道分分组组情情况况和和接接受的何种处理措施。受的何种处理措施。p偏倚最小，符合客观情况偏倚最小，符合客观情况p设设计计复复杂杂，执执行行困困难难，紧紧急急情况处理问题受限情况处理问题受限79三盲研究三盲研究80开放试验开放试验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育81我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验82安慰剂的应用要求在各方面和试验药相同要求在各方面和试验药相同要符合伦理的要求要符合伦理的要求如果已有有效的药物，宜做阳性对照如果已有有效的药物，宜做阳性对照83安慰剂对照为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。致的试验药物。外型外型 颜色颜色 味道味道胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊，内容为淀粉或乳糖。84注意的问题编盲比较复杂，注意药物的分配编盲比较复杂，注意药物的分配编盲比较复杂，注意药物的分配编盲比较复杂，注意药物的分配注意盲底的保存注意盲底的保存注意盲底的保存注意盲底的保存紧急破盲：紧急破盲：紧急破盲：紧急破盲：为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。盲态审核盲态审核盲态审核盲态审核揭盲：揭盲：揭盲：揭盲：一般分为两次揭盲85均衡性原则基线基线基线基线(baseline)(baseline)(baseline)(baseline)：是指研究措施执行之前，被研究对象的临床基本是指研究措施执行之前，被研究对象的临床基本是指研究措施执行之前，被研究对象的临床基本是指研究措施执行之前，被研究对象的临床基本特征。特征。特征。特征。随机分组一般可以保证随机分组一般可以保证随机分组一般可以保证随机分组一般可以保证组间基线均衡可比组间基线均衡可比组间基线均衡可比组间基线均衡可比项项 目目治疗组治疗组 n=2429对照组对照组 n=2441P值值 性别性别男男女女1996(82.17%)433(17.83%)1990（81.52%）451(18.48%)NS 年龄（岁）年龄（岁）男男女女58.1 9.962.9 6.758.0 9.762.6 7.4 BMI 24.8 2.924.7 2.8 血压血压（mmHg）收缩压收缩压舒张压舒张压129.0 17.480.1 10.4128.6 17.679.9 10.1 心率（次心率（次/分）分）74.5 9.374.3 9.0某研究的基本资料某研究的基本资料某研究的基本资料某研究的基本资料86保证基线资料的均衡可比研究设计阶段：研究设计阶段：限制受试对象的入选条件限制受试对象的入选条件匹配设计匹配设计分层随机化分组分层随机化分组制定统一的检验标准制定统一的检验标准实施阶段：实施阶段：防止向均数回归现象防止向均数回归现象减少基线资料的变异减少基线资料的变异资料处理阶段：资料处理阶段：分层分析分层分析多因素分析多因素分析医学伦理及其在临床研究中的应用88伦理伦理:指人与人之间的道理和规则。指人与人之间的道理和规则。伦伦理理学学（ethics):是是研研究究人人与与人人之之间间、人人与与社社会会之之间间行行为为规规范范和和原原则则的的一一门门科科学学。主主要要是是为为了了培培养养人人们们自自觉觉地地按按照照一一定定的的规规范范来来支支配配自己的行动。自己的行动。医医学学伦伦理理学学（medical ethics)：是是运运用用伦伦理理学学的的理理论论、方方法法研研究究医医学学领领域域中中人人与与人人、人人与与社社会会、人人与与自自然然关关系系的的道道德德问问题题的的一一门门学学问问。医医学学本本身身就就含含有有伦伦理理因因素素，医医学学临临床床实实践践、医医学学科科学学研研究究和和其其它它医医学学活活动动过过程程中中都都体体现现了了伦伦理理价价值值和和道道德德追追求求，因因此此，医医学学伦伦理理学学是是伦理学与医学的一门相互交融的学科。伦理学与医学的一门相互交融的学科。89主要内容主要内容涉及人体研究的国内外伦理法规涉及人体研究的国内外伦理法规涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意知情同意90案例案例据据星星期期日日泰泰晤晤士士报报披披露露，世世界界最最大大的的化化学学公公司司巨巨头头之之一一、总总部部位位于于德德国国西西南南部部曼曼海海姆姆市市的的贝贝尔尔农农作作物物科科学学公公司司日日前前惊惊曝曝丑丑闻闻，为为了了试试验验该该公公司司生生产产的的一一种种杀杀虫虫剂剂对对人人到到底底有有没没有有危危害害性性，该该公公司司竟竟委委托托英英国国爱爱丁丁堡堡另另一一家家私私人人科科学学公公司司出出重重金金秘秘密密诱诱聘聘爱爱丁丁堡堡海海里里特特沃沃特特大大学学的的1616名名大大学学生喝下这种具有生喝下这种具有“高危险性高危险性”的农药进行药物反应试验。的农药进行药物反应试验。91纽伦堡法典纽伦堡法典由由于于人人体体实实验验中中存存在在诸诸多多内内在在复复杂杂伦伦理理矛矛盾盾，必必须须确确立立医学道德解决这些矛盾，对人体实验行为加以规范。医学道德解决这些矛盾，对人体实验行为加以规范。19461946年年纽伦堡法典纽伦堡法典19641964年颁布的年颁布的赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言19731973年美国年美国病人权利典章病人权利典章92中国的相关规范中国的相关规范19981998年年科科技技部部和和卫卫生生部部联联合合颁颁发发人人类类遗遗传传资资源源管管理理暂暂行行办办法法；19991999年年原原国国家家药药品品监监督督管管理理局局，颁颁布布了了药药品品临临床床试试验验管管理理规规范范（GCPGCP），20032003年年更更明明为为SFDASFDA后后重重新新颁颁布布修修订订的的GCPGCP，第第三三章章“受受试试者者的的权权益益保保障障”全全面面系系统统地地规规范范了了药药物物临临床床试试验的相关伦理问题；验的相关伦理问题；20072007年年卫卫生生部部颁颁发发了了涉涉及及人人的的生生物物医医学学研研究究伦伦理理审审查查办办法法（试试行行），对对我我国国生生物物医医学学研研究究中中的的伦伦理理审审查查提提出出了了具具体体和管理要求。和管理要求。93涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则维护受试者利益的原则维护受试者利益的原则科学性原则科学性原则合理使用双盲法和安慰剂合理使用双盲法和安慰剂有利于医学和社会发展的原则有利于医学和社会发展的原则公正原则公正原则知情同意的原则知情同意的原则94维护受试者利益的原则维护受试者利益的原则必须坚持安全第一的原则必须坚持安全第一的原则对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求第第一一，以以病病人人为为受受试试者者，研研究究人人员员必必须须以以更更加加负负责责的的态态度度对对待待实实验验和和受受试试病病人人，要要将将实实验验严严格格限限制制在在病病人人所所患患疾疾病病的范围，任何离开或扩大实验的做法都是不道德的。的范围，任何离开或扩大实验的做法都是不道德的。第第二二，关关于于以以犯犯人人为为受受试试者者。在在某某些些国国家家，研研制制新新药药通通常常是是在在囚囚犯犯中中物物色色受受试试者者，许许多多医医药药公公司司与与囚囚犯犯还还订订有有实实验验合合同同；在在毒毒理理学学实实验验当当中中，犯犯人人约约占占受受试试者者的的808090%90%。以以犯犯人人为为受受试试者者，因因其其所所处处的的依依附附地地位位，很很难难说说是是自自愿愿的的，其健康权利势必受到侵犯。其健康权利势必受到侵犯。涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则95维护受试者利益的原则维护受试者利益的原则必须坚持安全第一的原则必须坚持安全第一的原则对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求第第三三，关关于于以以儿儿童童为为受受试试者者。国国外外以以儿儿科科医医师师巴巴索索洛洛米米（BartholomeBartholome）为代表提出以下伦理准则：为代表提出以下伦理准则：实验方案经有关部门审核批准；实验方案经有关部门审核批准；实验有重要价值或提供有用知识；实验有重要价值或提供有用知识；只有在儿童身上实验才能取得有意义的结果；只有在儿童身上实验才能取得有意义的结果；不会有危害性或使其家庭生活引起不快；不会有危害性或使其家庭生活引起不快；已在成年人身上进行过同样实验；已在成年人身上进行过同样实验；确定无害；确定无害；父母同意；父母同意；实验者和受试者各保存一份同意书；实验者和受试者各保存一份同意书；实验在伦理道德监督机构的监督下执行。实验在伦理道德监督机构的监督下执行。涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则96科学性原则科学性原则实实验验设设计计必必须须严严谨谨：实实验验前前必必须须充充分分了了解解有有关关资资料料，实实验验程程序序的设计应得到科学的说明等。的设计应得到科学的说明等。人体实验必须以动物实验为基础：人体实验必须以动物实验为基础：经经动动物物实实验验获获得得了了充充分分科