钟南山临床医生的科研思考.pptx

GIRD 挑战与对策广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所钟南山钟南山GIRD临床医生临床医学家科学研究提高医疗水平的核心保证教学质量的关键学科梯队建设的基础人才、成果造就的途径（医科院：刘德培（医科院：刘德培2006）GIRD 有高精尖技术（基因组学、蛋白组学有高精尖技术（基因组学、蛋白组学高水平仪器）才有高质量科研？高水平仪器）才有高质量科研？GIRD世界杯足球赛期间的心血管事件观察世界杯足球赛期间的心血管事件观察GIRD N=427920032003、20052005、20062006年年年年5 5月月月月1 1日日日日-7-7月月月月3131日各天的心血管事件日各天的心血管事件日各天的心血管事件日各天的心血管事件数量数量数量数量GIRD赛事开始前后心脏症状情况与心赛事开始前后心脏症状情况与心赛事开始前后心脏症状情况与心赛事开始前后心脏症状情况与心血管事件数量的关系血管事件数量的关系血管事件数量的关系血管事件数量的关系GIRD 观看扣人心弦的世界杯足球赛时急性心血管事件较平时高一倍多.由于这种高危险性，对于有冠心病患者，预防性措施极为需要结 论GIRD转化医学转化医学循证循证经验经验临床临床基础基础GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRDGIRDGIRD青蒿的最早记载青蒿的最早记载 五十二病方五十二病方长沙马王堆出土长沙马王堆出土文物（公元前六百多年）文物（公元前六百多年）神农本草经神农本草经（公元前）（公元前）但均未记载其治疟作用但均未记载其治疟作用青蒿治疟的首次记载青蒿治疟的首次记载 肘后备急方肘后备急方东晋（公元东晋（公元 341年）年）葛洪葛洪 “治寒热诸疟方第十六：治寒热诸疟方第十六：青蒿青蒿 一握，以水二升渍，绞取汁一握，以水二升渍，绞取汁 尽服之。尽服之。”青蒿的文献记载青蒿的文献记载GIRDMalaria Parasite双氢青蒿素青蒿素疟原虫青蒿琥酯蒿甲醚蒿乙醚GIRD CV8（双氢青蒿素复方）于1997年在越南注册生产，作为第一线抗疟药，这是全球首先作为一线药的第一个复方。WHO在2001年提出：“今后任何国家修改其抗疟药政策时，应该采用一种含青蒿素类药的复方”。In April 2001Roll Back MalariaTechnical Consultation concluded that,from now on,any country changing antimalarial drug policy should change to an artemisinin combinationGIRD青蒿素制剂治疗疟疾2003 柬埔寨 全民服药的快速灭源灭疟法（Fast Elimination of Malaria by Source Eradication FEMSE）儿童恶性疟带虫率37%2.3%GIRD科摩罗群岛 疟疾患者占门诊人数38+%占住院人数60+%2007 年采用 FEMSE 方法预防疟疾 青蒿素复方（Artiquick+Primaquine,#2 qd 共两2天）Moheli 岛主动清除传染源快速岛主动清除传染源快速 控制疟疾试验控制疟疾试验 （李国侨等（李国侨等2009）GIRD2007.11科摩罗GIRD2007.11科摩罗Comoros National Anti-Malaria Conference（Moheli lsland on Oct.19th 2007）GIRDGIRD GIRDGIRD GIRD结 果 Moheli 岛25个自然村，10个自然村的儿童带虫率在30%以上，其中5个村超过50%，表明该岛是一个高度疟疾流行区。经过采取清除传染源措施后 2个月，带虫率就下降至1.41%；蚊媒阳性率也从第 4 个月起降至0；疟疾病人数于1个月后就呈85%幅度下降，以后18个月内下降幅度多数保持在90%以上，而且一直未再发生疟疾死亡。GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD GIRD韶关韶关广州广州广州广州选择粤北韶关农村地区和广东省会广州城区作为研究地点。选择粤北韶关农村地区和广东省会广州城区作为研究地点。共调查共调查3449人，回应率人，回应率 81.3%.GIRDCOPD 与吸烟的关系(2005年)荔湾(广州)云岩(韶关)(n=1818)(n=1468)M(n=730)F(n=1088)M(n=640)F(n=828)COPD患病患病13.8%3.0%18.3%7.1%7.1%总计总计 7.4%12.0%吸烟率吸烟率73.4%9.5%87.5%0.5%0.5%总计总计35.1%38.4%Liu SM,Zhong NS,et al.Thorax 2007,GIRD不同燃料在近二十年来的使用率荔湾(广州)郧阳(韶关)煤气95.5%0.1%电 2.8%煤0.7%10.9%生物燃料0.7%69.3%生物燃料+煤18.1%Liu SM,Zhong NS,et al.Thorax 2007GIRD生物燃料和吸烟的协同作用+：有暴露；：无暴露 与(4)比较 p0.017,与(4)比较 p0.000，*与(3)比较 p0.003,*与(4)比较 p0.000，与(3)比较 P0.000,与(2)比较 P0.001（1）（2）（3）（4）GIRD结 论户内燃烧生物燃料是农村妇女COPD发病的重要危险因素。生物燃料（或职业暴露）与吸烟对COPD发病具有协同作用。GIRD Biomass Fuels COPD in WomenThorax 2007;62 in pressGIRD碘摄入量对中国居民甲状腺疾病的影响碘摄入量对中国居民甲状腺疾病的影响 GIRD中国碘摄入对甲状腺疾病的影响三个县城居民摄取不同剂量的碘：8 84mg/L(低剂量，Panshan)243mg/L(超过平均剂量，Zhangwu)651mg/L(高剂量，Huanghua)随访五年（1999年开始）观察指标：甲状腺素、甲状腺自身抗体、尿碘、甲状腺B超发病率：隐匿性甲状腺功能低下、亚临床型甲状腺功能低下、自身免疫性甲状腺炎GIRD 盘山盘山盘山盘山低碘低碘低碘低碘彰武彰武彰武彰武稍高稍高稍高稍高黄骅黄骅黄骅黄骅太高太高太高太高三县甲状腺疾病的患病率和累计发病率三县甲状腺疾病的患病率和累计发病率三县甲状腺疾病的患病率和累计发病率三县甲状腺疾病的患病率和累计发病率隐匿性甲状腺功能低下隐匿性甲状腺功能低下隐匿性甲状腺功能低下隐匿性甲状腺功能低下亚临床性甲状腺功能亢进亚临床性甲状腺功能亢进亚临床性甲状腺功能亢进亚临床性甲状腺功能亢进自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎隐匿性甲状腺功能亢进隐匿性甲状腺功能亢进隐匿性甲状腺功能亢进隐匿性甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进GIRD 甲状腺功能正常合并甲状腺过氧化物酶或球甲状腺功能正常合并甲状腺过氧化物酶或球甲状腺功能正常合并甲状腺过氧化物酶或球甲状腺功能正常合并甲状腺过氧化物酶或球蛋白自身抗体增高的研究对象出现促甲状腺蛋白自身抗体增高的研究对象出现促甲状腺蛋白自身抗体增高的研究对象出现促甲状腺蛋白自身抗体增高的研究对象出现促甲状腺激素水平升高的累计发生率激素水平升高的累计发生率激素水平升高的累计发生率激素水平升高的累计发生率甲状腺过氧化物甲状腺过氧化物甲状腺过氧化物甲状腺过氧化物酶自身抗体增高酶自身抗体增高酶自身抗体增高酶自身抗体增高甲状腺球蛋白自身甲状腺球蛋白自身甲状腺球蛋白自身甲状腺球蛋白自身抗体增高抗体增高抗体增高抗体增高GIRD结 论 超过适当剂量或更高剂量的碘摄入可能导致甲状腺功能低下或自身免疫性甲状腺炎GIRD高血压亚型与心血管事件结局的风险关系 欧美人群:ISH发生心血管病的风险最高;我们资料：中国人群：SDH发生心血管病风险最高；强调了高血压防治的种族和人群特异性 普遍主张主要以收缩期为治疗依据普遍主张主要以收缩期为治疗依据Circulation 2008;118 GIRD评价心血管病风险仅采用收缩压？Circulation 2009;119:210-2 编者按在高血压治疗方面，在高血压治疗方面，国际上有人主张以收国际上有人主张以收缩压为单纯治疗依据；缩压为单纯治疗依据；评价心血管病风险评价心血管病风险可以不需要舒张压可以不需要舒张压权威权威CirculationCirculation杂志杂志编者按肯定和支持我编者按肯定和支持我们的主张们的主张 Lancet 2008Circulation 2009GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD医学发展的方向 早期预防、早期干预 3P 模式 Predictive 预测性 Preventive 预防性 Personalized 个体化GIRD 早期预防早期预防早期预防早期预防早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗出现症状治疗出现症状治疗抢救抢救早期预防早期预防早期预防早期预防早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗出现症状治疗出现症状治疗抢救抢救医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用GIRDPercent Change in Age-Adjusted US Death Rates3.02.52.01.51.00.501965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998CoronaryCoronaryHeartHeartDiseaseDiseaseStrokeStrokeOther Other CVDCVDAll Other All Other CausesCauses-64%-64%-59%-59%-35%-35%-7%-7%COPDCOPD+163%+163%Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.NHLBI/WHO workshop report.2001.http:/ November 2003.GIRDCOPD的治疗目标缓解症状提高运动耐力改善健康情况预防和治疗急性加重近期目标近期目标GOLD 2007 修订版修订版远期目标远期目标 预防和治疗并发症 预防病情进展 降低死亡率改善生活治疗，延长寿命针对有症状的患者！针对有症状的患者！病情大多数为中重度病情大多数为中重度病情大多数为中重度病情大多数为中重度GIRD重度重度COPD（IV期）期）轻度轻度COPD（I期）期）FEV1/FVC(%)=67.64%FEV1/FVC(%)=27.76%COPD 的病程的病程52岁岁72岁岁GIRD吸烟与COPD患者FEV1年下降值(ml)在假定年龄=60.06岁,基线FEV1=2.01L 的情况下，经社区、性别、BMI、教育程度、儿童时期呼吸道感染、职业粉尘暴露、有无呼吸症状、有无呼吸疾病家族史调整GIRD疾病疾病无症状阶段无症状阶段有症状阶段有症状阶段严重事件严重事件高血压BP头痛中风 糖尿病血糖 饥渴，饥渴，尿量，尿量，体重下降体重下降酮症酸中毒COPDCOPD运动或静息状态运动或静息状态下气促下气促呼吸衰竭呼吸衰竭冠心病血胆固醇血甘油三酯血LDL心绞痛心肌梗塞 年年FEV1下降下降GIRDCOPD社区干预治疗（周玉民2007）广州荔湾区确诊 4040 岁以上 COPD 患者 14101410 例干预社区对照社区2002年9月727例683例2007年3月436例436例失访率40.0%36.1%27.292P0.121GIRD社区干预卫生宣教咨询指导建档管理常规治疗劝阻吸烟防治知识减少室内外空气污染沙丁胺醇+异丙托溴胺吸入吸烟危害戒烟方法（尼古丁替代）协助装修通风义诊电视、广播宣传栏讲课GIRD干预结果干预组对照组P值参加健康教育78.9%26.1%0.001COPD知晓率77.1%21.8%0.001吸烟危害知晓率92.3%82.2%0.001室外环境改善率26.6%19.1%0.002工作条件改善率5.7%3.2%0.019戒烟率21.8%8.3%0.003COPD病死率2.1%11.1%0.117GIRD社区干预的综合结果(FEV1)年月FEV1累计下降值(ml)P0.001GIRD社区干预的综合结果(FVC)年月FVC 累计下降值(ml)P=0.017GIRD社区干预的综合结果(FEV1/FVC)年月FEV1/FVC 累计下降值(%)P0.001GIRD结 论社区干预可以有效减少COPD的危险因素社区干预可以显著降低通气功能的下降率GIRDClinical Course of COPDStopped SmokingStopped Smoking+Tiotropium+Tiotropium+?+?COPDNormalGIRD 在社区医疗层面进行定期肺功能检测（特别是高危人群）GIRD生活方式干预对预防糖尿病的长期效应：中国大庆地区糖尿病预防研究20年追踪Lancet 2008;371:1783-1789GIRD研究设计我国东北33所医院糖耐量异常患者577例积极干预生活方式：饮食、运动随机分为4组：饮食干预组、运动干预组、饮食运动干预组、对照组干预期6年，观察期20年（19862006）GIRD对照组干预组GIRD结果与意义健康生活方式组糖尿病发病率较对照组低51（在6年干预期）和43（在20年观察期）二级预防可使近半数糖耐量损伤的病人不发展为糖尿病。GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD转化医学转化医学循证经验临床临床基础基础GIRD急性髓系白血病的经验治疗1971年3月，哈医大药剂师根据民间经验制成“癌灵一号”（又称713），每毫升溶液含砒霜1mg、氯化亚汞0.01mg。用法：610 ml肌注 10ml加入200ml 10%GS静滴，每天一次，共用4周，休息1周后根据患者情况酌量重复一个疗程。疗效：缓解率86.30%，其中完全缓解率为26.27%，适合治疗急性髓系白血病，尤其是急性早幼粒细胞白血病。Han TY.Academic J Harbin Med Univ.1974 Zhang P,et al.Chin J Hematol.1996,17(2):58 GIRD砒霜虽然有毒，但在中西方医学中砒霜虽然有毒，但在中西方医学中也是最古老的药物之一，文献早有也是最古老的药物之一，文献早有记录。记录。GIRDWang ZY,et al.Blood.2008;111:2505-15 AML-M3约占所有急性髓系白血病约占所有急性髓系白血病10 25%GIRDWang ZY,et al.Blood.2008;111:2505-15GIRD未经治疗未经治疗12 M As2O30.10.5 M As2O3 90年代首次从分子水平阐明砒霜可诱导细胞凋亡和分化Wang ZY,et al.Blood.2008;111:2505-15GIRD ATRA诱导缓解急性早幼粒细胞白血病诱导缓解急性早幼粒细胞白血病 完全缓解率完全缓解率:81.3-91.0%治疗前治疗前ATRA ATRA 治疗治疗2-32-3周后周后Wang ZY,et al.Blood.2008;111:2505-15八十年代，临床上首次成功应用全顺维甲酸逆转肿瘤细胞GIRD 维甲酸受体维甲酸受体PMLPMLPMLRARaRARaSUMO-1PML-RARa aAPL细胞细胞分化分化凋亡凋亡As2O3ATRAATRA/As2O3 针对针对APL的异常转录的异常转录因子起作用因子起作用Small ubiquitin-related modifier proteinWang ZY,et al.Blood.2008;111:2505-15GIRDP=0.00001Study group(n=85,MFU:70m)Historic control(n=56,MFU:56m)The 5 year relapsed free survival reached 94.8%,5 year overall survival 97.4%5-y OS:91.7%3%5-y EFS:89.2%3.4%5-y RFS:94.8%2.5%5-y OS:97.41.8%治疗组治疗组(n=85,MFU:70m)历史对照历史对照(n=56,MFU:56m)P=0.00001APL成为第一个可治愈的髓系白血病成为第一个可治愈的髓系白血病Hu J,et al.PNAS.2009;106(9):3342-7GIRDGIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD肺癌的靶向治疗吉非替尼（易瑞沙）250mg Qd X 36个月 550元/片 49,500 元/3 个月 99,000 元/6 个月GIRDBiomarker analyses from a phase III,randomized,open-label,first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small cell lung cancer in Asia(IPASS)Masahiro Fukuoka,1 Yi-Long Wu,2 Sumitra Thongprasert,3Chih-Hsin Yang,4 Da-Tong Chu,5 Nagahiro Saijo,6 Claire Watkins,7 Emma Duffield,7 Alison Armour,7 Tony Mok8 NEJM 2009 吉非替尼与卡铂、紫杉醇治疗进展期NSCLCIII期随机开放对照研究的生物标记物分析GIRD研究设计*从未吸烟：吸烟数量少于从未吸烟：吸烟数量少于100支支;曾经少量吸烟：戒烟至少曾经少量吸烟：戒烟至少15年，吸烟量年，吸烟量 10包年包年;#以以6个疗程为限。吉非个疗程为限。吉非替尼治疗者如果病情进展，予以添加卡铂、紫杉醇治疗。替尼治疗者如果病情进展，予以添加卡铂、紫杉醇治疗。WHO：世界卫生组织；世界卫生组织；AUC：曲线下面积曲线下面积;EGFR,表皮生长因子受体表皮生长因子受体卡铂卡铂(AUC 5 or 6)紫杉醇紫杉醇(200 mg/m2)每周每周3次次#1:1 随机分组随机分组 患者患者未经化疗未经化疗年龄年龄 18岁岁 腺癌腺癌从未吸烟或曾从未吸烟或曾经少量吸烟经少量吸烟*寿命预期寿命预期12周周WHO PS 0-2分期明确，分期明确，IIIB/IV 主要终点主要终点 无进展生存率无进展生存率（非劣效比较）（非劣效比较）次要终点次要终点 客观反应率客观反应率 总生存率总生存率 生活治疗生活治疗 疾病相关症状疾病相关症状 安全性、耐受性安全性、耐受性探索指标探索指标 生物标记物生物标记物EGFR 突变突变EGFR-基因拷贝数基因拷贝数EGFR 蛋白表达蛋白表达 观察终点观察终点 中国、日本、泰国、台湾、印尼、马来西亚、菲律宾、香港、新加坡中国、日本、泰国、台湾、印尼、马来西亚、菲律宾、香港、新加坡随机分组时间：随机分组时间：2006年年3月月 2007年年10月月Mok et al 2008吉非替尼吉非替尼(250 mg/天天)GIRD无进展生存率（PFS）609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.74(0.65,0.85)p0.0001Gefitinib吉非替尼吉非替尼组的组的PFS优于卡铂、紫杉醇组优于卡铂、紫杉醇组Primary Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT populationPFS,progression-free survival;ITT,intent-to-treat;HR,hazard ratio;CI,confidence interval;C/P,carboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxelC/PGefitinibMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSPatients at risk:Mok et al 2008GIRD生物标记物分析的剔除率1038人同意进人同意进行生物标记物分行生物标记物分析析(85%)683人取得人取得标本标本(56%)118例细胞例细胞学标本学标本 565例组织例组织学标本学标本评估人数：评估人数：EGFR 突变突变:437(36%)EGFR基因拷贝数基因拷贝数:406(33%)EGFR 表达表达:365(30%)1217人参加随人参加随机分组机分组(100%)剔除原因：无标本、标本量不剔除原因：无标本、标本量不够、仅有细胞标本、采样地点够、仅有细胞标本、采样地点不在研究单位不在研究单位Mok et al 2008GIRDEGFR突变阳性和阴性患者的无进展生存率Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT populationEGFR 突变阳性突变阳性EGFR 突变阴性突变阴性治疗方案与治疗方案与EGFR突变情况的交互检验突变情况的交互检验 p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001No.events gefitinib,97(73.5%)No.events C/P,111(86.0%)Median PFS G,9.5 monthsMedian PFS C/P,6.3 monthsHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001No.events gefitinib,88(96.7%)No.events C/P,70(82.4%)Median PFS G,1.5 monthsMedian PFS C/P,5.5 months1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survivalPatients at risk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survivalGefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)MonthsMonthsMok et al 2008Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)GIRD生物标记物与无进展生产率的关系p0.0001 for EGFR mutation各组治疗的交互检验各组治疗的交互检验 p值值已知突变情况已知突变情况EGFR 突变阳性突变阳性EGFR 突变阴性突变阴性0.51.02.04.0HR(gefitinib vs carboplatin/paclitaxel)and 95%CI0.25EGFR基因拷贝数量低基因拷贝数量低已知已知EGFR基因拷贝数量基因拷贝数量EGFR基因拷贝数量高基因拷贝数量高p=0.0437 for EGFR-gene-copy number吉非替尼较优吉非替尼较优卡铂、紫杉醇较优卡铂、紫杉醇较优p=0.2135 forEGFR expressionEGFR 表达阳性表达阳性已知蛋白表达情况已知蛋白表达情况EGFR 表达阴性表达阴性ITT population;Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibGIRD结 论 在此项一线药物治疗的选择病例研究中，在此项一线药物治疗的选择病例研究中，EGFREGFR突变情况在吉非替尼和卡铂、紫杉醇的突变情况在吉非替尼和卡铂、紫杉醇的PFSPFS、ORRORR比较中是具有显著预测价值的标记比较中是具有显著预测价值的标记物，提示吉非替尼一线治疗最适合于明确存物，提示吉非替尼一线治疗最适合于明确存在分子突变的患者群体。在分子突变的患者群体。GIRD Enriched PCR assays for detection of the mutations of exon 19 and 21 of the gene using circulating nucleic acids extracted from plasma and serum富集PCR法检测周围血浆血清提取核酸的19、21号外显子突变Xu J,Int J Cancer 2009 in pressGIRD血液检验突变体富集PCR法检测周围血浆血清提取核酸的19、21号外显子突变100 bp85 bp1 110109 98 87 76 65 54 43 32 2100 bp85 bp1 110109 98 87 76 65 54 43 32 2100 bp85 bpExonExon1919ExonExon2121ExonExon1919ExonExon2121ExonExon2121ExonExon1919ExonExon2121ExonExon1919ExonExon2121ExonExon21211 19 98 87 76 65 54 43 32 21 110109 98 87 76 65 54 43 32 2BCD1 19 98 87 76 65 54 43 32 2A1 110109 98 87 76 65 54 43 32 2D1010130 bp99bp1010130 bp99bpExon19(NE)Exon19(E)Exon21(NE)Exon21(E)GIRD非富集非富集PCRPCR、富集、富集PCRPCR对对EGFREGFR突变情况突变情况的检测情况的检测情况GIRDXu J,Int J Cancer 2009 in pressGIRDnACCPACCP指南推荐指南推荐 rt-PArt-PA 溶栓方案的剂量为溶栓方案的剂量为100mg 100mg n提出提出50mg50mg溶栓方案假说，并行溶栓方案假说，并行RCTRCT证实证实p 50mg50mg方案的有效性与传统方案的有效性与传统100mg100mg方案相同方案相同p 出血副作用小，低体重组出血发生率显著降低出血副作用小，低体重组出血发生率显著降低明确明确50mg50mg溶栓方案为临床适用方案溶栓方案为临床适用方案提出肺栓塞溶栓新方案：提出肺栓塞溶栓新方案：50mg rt-PA方案方案Pulmonary artery obstruction score change on 14-dayBMI(kg/m2)GIRDCHEST reviewerCHEST reviewers major comments:s major comments:n “这项研究出色地报道与验证了临床上这项研究出色地报道与验证了临床上 一个实用与重要的假说。一个实用与重要的假说。”“This is an excellently reported and This is an excellently reported and executed test of a clinically useful and executed test of a clinically useful and important hypothesis.important hypothesis.”n “该研究结论不仅对中国，而且对世界该研究结论不仅对中国，而且对世界 具有广泛的指导意义具有广泛的指导意义,可能会就此改变可能会就此改变 肺栓塞的肺栓塞的临床治疗实践。临床治疗实践。”“This information would be This information would be generalizable outside China to the world generalizable outside China to the world and could change practice.and could change practice.”该研究对于临床具有重要的实际意义该研究对于临床具有重要的实际意义GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD硫醇化合物（-SH）N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、N-acystelyn、谷胱甘肽酯类、硫氧还蛋白、丙半胱氨酸、厄多司坦、N-异丁酰基-D-巯基丙氨酸痰液糖蛋白裂解多肽链痰粘稠度抗氧化2SH+H2O2 S-S+2H2O稀释、驱除痰液（祛痰剂）抑制COPD的氧化应激？GIRD 巯基化合物类的粘液溶解剂具有抗氧化巯基化合物类的粘液溶解剂具有抗氧化和抗炎作用，在和抗炎作用，在COPD的长期管理中，其意义的长期管理中，其意义大于粘液溶解作用。大于粘液溶解作用。由于原来的研究设计水平不高，远期疗效的由于原来的研究设计水平不高，远期疗效的证据尚无定论，因此指南（证据尚无定论，因此指南（GOLD）并未推荐将粘）并未推荐将粘液溶解剂用于液溶解剂用于COPD的常规治疗。的常规治疗。GIRD抗氧化机制直接灭活 H2 O2提高细胞内 GSH 水平增强细胞内 GSH 合成GIRDNAC乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸（carbocisteine）羧甲司坦羧甲司坦GIRDCOPD的自然进程肺功能时间(年)急性发作急性发作急性发作从不吸烟者吸烟者Fletcher C.Br Med J.1977;1:1645-1648GIRD PEACE study in China羧甲司坦对羧甲司坦对COPD急性发作的预防作用急性发作的预防作用（PEACE研究）研究）GIRD1 1 广州呼吸研（广州呼吸研（鐘鐘 南山）南山）2 2 广州省人民广州省人民3 3 广州番愚区第一广州番愚区第一4 4 广州新海广州新海5 5 广州市广州市红红会会6 6 广州医学院二院广州医学院二院7 7 佛山市第一佛山市第一8 8 深圳市第二人民深圳市第二人民9 9 海南省人民海南省人民1010中南湘雅二院中南湘雅二院1111华华西医大付一西医大付一1212重重庆庆新新桥桥1313上海瑞金上海瑞金1414上海中山上海中山1515上海上海长长海海1616南京南京军军区区总总院院1717沈阳沈阳军军区区总总院院1818中国医大（康中国医大（康 健）健）1919大大连连医大二院医大二院2020西安交大一院西安交大一院2121北京医大三院北京医大三院2222北京朝阳北京朝阳2323天津天津总总医医PEACE Study22 hospitals in 13 cities,ChinaGIRD研究设计多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行研究羧羧甲甲司司坦坦片片 500 500 mg,mg,每每天天三三次次 安慰剂片安慰剂片 2 2 片，每天三次片，每天三次 V1V1Month 12Month 12V3V3V4V4V6V6V5V5Month 9Month 9Month 6Month 6Month 3Month 3ScreenScreenRun-inPlacebo2 weeksV2V2Day 1Day 1GIRDCOPD 急性加重的累计例数(PPS,N=616)05/7 8 9 10 11 12 06/1 2 3 4 5 6 7 8 9 TIMEFREQUENCYGIRD COPDCOPD急性加重率急性加重率 CATEGROY/STATISTICS CATEGROY/STATISTICS治疗组治疗组对照组对照组PPS PPS 患者患者3 35353354354患病年数患病年数322.5322.5325.7325.7发作次数发作次数325325439439每年发生次数每年发生次数1.011.011.351.35PERMUTATION TESTPERMUTATION TEST P P VALUE=0.00 VALUE=0.004444羧甲司坦羧甲司坦 vs 安慰剂安慰剂:24.5%GIRDLUNG FUNCTION(FEVLUNG FUNCTION(FEV1.01.0)NS NSGIRD两组之间生活质量评分比较GIRD本研究的主要发现羧甲司坦长期预防治疗能显著减少慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的急性发作，发作率减少24.5%。羧甲司坦治疗能显著改善慢阻肺患者的生活质量；羧甲司坦治疗的安全性良好，无明显副作用。GIRDICSLABA对COPD急性加重的缓解效果TRITANTORCH Calverley et al.Lancet 2003 Calverley et al.NEJM 2007GIRDFEV1%预计值与COPD急性加重的比值比(OR)为1.26(p29%23-29%23%01002003004000.000.250.500.751.00天噻托溴铵对噻托溴铵对COPDCOPD急性加重的缓解效果急性加重的缓解效果GIRD成本效益成本低廉，仅为ICS+LABA 或噻托溴铵治疗的1/6-1/8，每年每人节省 3670元急性加重次数减少，每年每人节省 2480元急性加重率降低程度与ICS+LABA 或噻托溴铵治疗相似GIRDLancet 2008;371,2013-18GIRD中国临床研究的优势经验医学 循证医学流行病学早期干预临床与基础结合基础研究来自临床启发个体化防治首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务GIRD GIRD