化疗相关性肝损伤诊治教学提纲.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,化疗相关性肝损伤诊治,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,2,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,1,3,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,4,drug-induced liver injury,DILI,，,是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的,直接毒性,，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢,特异质反应,，而导致的肝脏损伤,临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（,acute liver failure,ALF,）甚至死亡,药物性肝损伤,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.,2 Eur J Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.,3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.,4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.,药物性肝损伤的流行病学,美国在新英格兰杂志报道：,占住院肝病患者的,2%,5%,占成人肝病患者的,10%,占暴发性肝衰竭的,25%-50%,我国：,占住院肝病患者的,1%,5%,占急性肝炎患者的,10%,占暴发性肝炎患者的,12.2%,中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位,汇总,1994-2011,年公开发表的,279,项中国,DILI,研究论文,共纳入,24112,例,患者，系统分析了中国,DILI,的药物构成状况,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.,最常见的五类药物依次为,1.,抗结核药,-31.3%,2.,中草药,-18.6%,3.,抗生素,-9.7%,4.,非甾体抗炎药,-7.6%,5.,抗肿瘤药,-4.7%,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2013,年回顾分析,38,个国家，,6370,例肝衰竭患者,结果显示,:DILI,引起的,ALF,的药物中，抗肿瘤药物位居,第,2,位,(,11.9%),的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起,2,1 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.,2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.,2002,年，美国一项调查研究表明，,DILI,已取代,HBV,感染成为引起,ALF,的第一病因,1,Step1.,最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应,导致炎症细胞因子的释放,Step2.,线粒体功能损伤,Step3.,细胞凋亡及细胞坏死,1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.,2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.,DILI机制-3步模型,炎症的循环级联放大反应,DILI,激活的免疫细胞,/,反应产生,炎症介质,导致肝细胞死亡,坏死的肝细胞释放,炎症因子,，发生,炎症反应,，循环作用刺激,DILI Step13,，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用,1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.,2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.,哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？,1,）氧化应激及免疫,2,）炎症,哪个因素直接导致,DILI,？,炎症为主,哪个因素贯穿,DILI,发生全过程,?,1,）氧化应激,2,）炎症,3,）,关键环节：炎症级联放大，坏死,炎症,凋亡,/,坏死,药物性肝损伤,-排他性诊断,急性,90%,以上，,3,个月为界。慢性不足,10%,，少数胆汁淤积型延迟（,1,年）。,多发生于给药后,5-90,天。,诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。,DILI,的,临床表现,：,绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，,少数有非特异性症状，症状明显者多为重症,DILI,的,生化指标,：,谷丙转氨酶（,ALT,）：主要指标，用于监测和调整药物用量,谷草转氨酶（,AST,）：,ALT,的补充检查指标，不能单独使用,碱性磷酸酶（,APL,）：胆汁型和重型,DILI,的特异性参考指标,总胆红素（,TB,）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,有与,DILI,发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在,5,9O d,内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期,15 d,，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期,30 d(,除慢代谢药物外,),。有停药后，肝细胞损伤型的血清,ALT,峰值水平在,8 d,内下降,5O,(,高度提示,),，或,30 d,内下降,5O%(,提示,),；胆汁淤积型和混合型的血清,ALP,或,TB,峰值水平在,180 d,内下降,5O%,（提示）,既往是否有该药导致肝损伤的相关报道,。,必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。,再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的,2,倍。,符合以上诊断标准的,+,，或前,3,项中有,2,项符，加上第项，可基本诊断为药物性肝损伤,DILI,临床诊断标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期,15 d,，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤,3O d(,除慢代谢药物外,),。,停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清,ALT,峰值水平在,30 d,内下降,5O%,；在胆汁淤积型或混合型中，血清,ALP,或,TB,峰值水平在,180 d,内下降,5O,。,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据,。,如果具备第 项，且具备第、项中的任何,1,项，则认为药物与肝损伤无相关性，可基本排除药物性肝损伤。,DILI,排除诊断标准,DILI的诊断流程,使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常,90天,临床随访，寻找其他肝损伤的原因,590天,疑似DILI,排除,其他肝损相关检查,除外心、肺源性等因素所致肝损,查,HBV,指标，阳性查病毒载量,Bus,等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统,排除,肝脏基础疾病,查看既往有无类似用药史,再次应用相同的药物,有肝功能指标异常史,停药观察肝功能指标,8,天内肝功能指标下降,50%,高度,疑似,DILI,30,天内肝功能指标下降,50%,淤胆型,肝功能指标,180,内天下降,50%,疑似,DILI,诊断,DILI,DILI的分型和分级,确诊或高度提示,DILI,1,、肝细胞型：,ALT2ULN,、且,ALT/ALP5,2,、胆汁淤积型：,ALP2ULN,、,ALT/ALP2ULN,，且,ALT/ALP:2-5,严重指数分级,1,、轻度：,ALT,或,ALP,血清水平升高，但,TBiL2.5mg/dl,，,INR1.5,2,、中度：,ALT,或,ALP,升高，或,TBiL2.5mg/dl,，,INR 1.5,3,、重度：,ALT,或,ALP,升高，,TBiL2.5mg/dl,且因,DILI,需住院或延长住院时间表,4,、急性肝功能衰竭：,ALT,或,ALP,升高，,TBiL2.5mg/dl,并出现以下情况之一：,肝功能失代偿：,INR 1.5,，腹水或肝性脑病,与,DILI,相关的其他器官功能衰竭,5,、严重致死：因,DILI,死亡或需要肝移植,有症状（,S,）,无症状（,N,）,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,2,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,1,3,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,4,药物性肝损伤的常见高危因素,饮酒者,老年、怀孕、儿童等,基础疾病,(,糖尿病等,),病毒性肝炎等慢性肝脏疾病,1,肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史,肥胖，尤其是中心性肥胖,2,伴用其他药物,先前有特定药物发生不良反应病史,遗传因素,1.,沈志祥,.,中华血液学杂志,.2012;33(3):252-256.,2,Giordano CM,et al.Clin Liver Dis.2013;17(4):565573.,饮酒者、怀孕,饮酒者：,酒精可以诱导细胞色素,P2E1,产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而,增加药物毒性,怀孕：,妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发,肝脏脂肪变性,1.,Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2008;22(2):141-58.,2.,厉有名,.,中华肝脏病杂志,.2004;7(12):445-446.,年龄、性别,年龄：,年龄大于,40,岁的,DILI,患者更易发生,急性肝功能衰竭,，,其死亡及暴发风险更高,急性小儿白血病肝损害发生率达到,45%,女性：,女性患者发生,急性肝衰竭,的危险高于男性患者,5-Fu,女性用药毒性增加,蒽环类药物,女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降,对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性,8ULN；,(2)ALT或AST5ULN，持续2周以上；,(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；,(4)ALT,或,AST3,ULN,，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。,Hyman Zimmerman,提出的,Hy,S,定律：,ALT3,ULN,，血清,TB 2,ULN,，,由于此类,DILI,患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生,DILI,后立即停药的指征，也被美国,FDA,作为,DILI,的非正式评价标准。,再用药指征,(无明显的肝脏基础疾病),脉冲式给药,1.,前次治疗出现,ALT/AST,、,ALP,3,级、,TB,1,毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后,3,周内酶降至,1,级、,TB,恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；,2.,如再次推迟,3,周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；,3.,如果再次用药后出现,ALT,或,AST3,ULN,或,如果符合,Hys,定律者，均需永久停药。,再用药指征,(无明显的肝脏基础疾病),口服或持续给药,1.,出现,1-2,级转氨酶升高（,5,ULN,），,无论,TB,水平正常与否，,即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至,1,级，,TB,水平正常，可减量后重新给药；,3.,若调整剂量后反复出现,3-4,级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。,部分化疗药物肝损伤后剂量调整,药物,肝脏损伤,剂量调整,多西他赛,增加胆红素和转氨酶，降低药物清除率,胆红素大于正常值或者,ALT,、,AST,大于,1-5,倍以及,ALP,大于,2-5,倍，,停药,厄洛替尼,升高转氨酶或者胆红素,转氨酶大于,3,倍或者胆红素,17-120umol/L,减量,50%,吉西他滨,升高转氨酶和胆红素,胆红素升高，,减量,20%,伊马替尼,无药代学改变,如果肝脏毒性进展，,停止治疗,伊立替康,升高转氨酶，升高胆红素,胆红素,1.5-3,倍，减量,40%,，大于,3,倍，,停药,索拉菲尼,不影响药物消除,胆红素,1.5-3,倍，减量,50%,，,3-10,倍，,停止用药,长春瑞滨,升高胆红素，降低药物消除,胆红素,2-3,倍，,减量,50%,，大于,3,倍减量,75%,，弥漫肝转移，,减量,50%,Field KM,et al.Lancet Oncol.2008;9(12):1181-90.,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,2,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,1,3,药物性肝损伤的相关因素,药物性肝损伤的防治,4,1.,仔细询问基础肝病和药物过敏史；,2.,选择性避免肝毒性化疗药物；,3.,尽量避免合并使用其他,CYP450,抑制剂,；,4.,减少同时使用的药物的种类；,能够预防吗？如何预防？,抗肿瘤治疗期间,化疗期间,密切监测肝功能变化,不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药,合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗,有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？,有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测,HBV,阳性患者的化疗,拟行化疗,检测,HBsAg,HBcAb,全部阴性,应用化疗,同时监测,HBV,任一项阳性,每月定量检测,乙肝病毒载量,HBV DNA,拷贝水平升高,咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗,HBV DNA,测不出,抗肿瘤治疗结束后,抗肿瘤治疗同时，,每月检测,HBV DNA,1.,基线,HBV DNA10,4,/ml,拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间,预防性使用保肝药物？,合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群,初治时有肝损伤者或,/,和,HBV,阳性者,必须联合使用多种药物者,联用其他慢性病药物治疗中,药物过敏或,DILI,史者，预防性保肝？,有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药,文献复习：,是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。,病情进展,使用非特异解毒剂或,/,和透析,#,确诊或高度疑似,DILI,患者,大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准,(,见停药指征,),常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准,1.,停用可疑的抗肿瘤药物,2.,使用抗炎、保肝、解毒药物,3.,积极治疗肝脏基础疾病,1.,减量使用可疑药物,2.,同时使用抗炎、保肝、解毒药物*,1.,适当使用糖皮质激素,2.,请肝病科医师会诊,3.,必要时人工肝,/,肝移植治疗,肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状,DILI,的处理流程,#,对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。,*2B,类推荐依据,常用保肝药物,还原型谷胱苷肽,硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物,含五味子、垂盆草中药制剂,解毒剂,抗炎保肝药,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,常用保肝药物,分类,作用机制,抗炎类,抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核,-,巨噬细胞系统、诱生,-,干扰素，增强,NK,细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流,代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等,修复肝细胞膜类,与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生,代表药物多烯磷脂酰胆碱,解毒类,参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复,代表药物为,GSH,（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、,N-,乙酰半胱氨酸,抗氧化类,抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力,代表药物为双环醇、水飞蓟素类,利胆类,促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用,代表药物为,熊去氧胆酸（,UDCA,）,、,S-,腺苷蛋氨酸,小 结,恶性肿瘤发病率呈增长态势，抗肿瘤药物种类也不断增加，,DILI,是临床医生执业中不可回避的职业风险。,抗肿瘤药物导致,DILI,的影响因素很多，在使用时提前考虑可能避免或者减轻肝损伤的程度。,预防性保肝治疗目前仍缺乏高水平证据。,谢 谢,!,