南通大学神经生物神经营养因子.pptx

1神经生物学神经生物学第第5章章（三）（三）25.5 5.5 神经营养因子神经营养因子神经营养因子（神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）：）：一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起以外的，对神经细胞起特殊营养作用特殊营养作用的的多肽多肽分子，分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。是诸多细胞生长调节因子中的一类。参与调节发育过程中的神经元存活参与调节发育过程中的神经元存活 促进神经细胞的生长和延长生存时间促进神经细胞的生长和延长生存时间 促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合 参与免疫调节及至肿瘤发生等参与免疫调节及至肿瘤发生等 35.5.1 分类分类 根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。表表5-6 神经营养因子及其受体神经营养因子及其受体 神经营养因子家族及其代表成员神经营养因子家族及其代表成员 神经营养因子受体家族及其代表成员神经营养因子受体家族及其代表成员 神经营养素家族神经营养素家族 Trk(R-PTKs)胶质细胞源性神经营养因子家族胶质细胞源性神经营养因子家族 与与Ret偶联偶联 睫状神经生长因子家族睫状神经生长因子家族与与Janus激酶（激酶（JAK）偶联）偶联 表皮生长因子家族表皮生长因子家族ErbB（R-PTKs）其他生长因子其他生长因子受体受体-蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶白介素及相关细胞因子白介素及相关细胞因子涉及多种涉及多种转化生长因子（转化生长因子（TGF）家族）家族受体蛋白丝氨酸受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶其他细胞因子其他细胞因子涉及多种涉及多种趋化因子趋化因子G蛋白偶联受体蛋白偶联受体45.5.2 代谢和作用方式代谢和作用方式 源于靶细胞而源于靶细胞而逆向营养逆向营养神经元神经元 某些贮存于某些贮存于大致密囊泡大致密囊泡内内 通过蛋白质通过蛋白质降解降解而终止其信号而终止其信号 作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应55.5.3 神经营养素家族神经营养素家族（neurotrophins,NT）碱性的小分子蛋白质碱性的小分子蛋白质 氨基酸组成约氨基酸组成约50%同源同源 均通过均通过Trk受体受体 胞内信号转导机制相同胞内信号转导机制相同 特征特征神经生长因子神经生长因子(NGF)脑源性神经营养因子（脑源性神经营养因子（BDNF）神经营养素神经营养素-3（NT-3）神经营养素神经营养素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自鱼类）（源自鱼类）成员成员61.神经生长因子神经生长因子（Nerve Growth Factor,NGF）1951年，年，Levi-Montalcini和和Vicktor Hamburger 发现发现NGF，1983年基因被年基因被克隆，克隆，1986年获诺贝尔奖。年获诺贝尔奖。Levi-Montalcini定义：一种在机体自然存定义：一种在机体自然存在的，能刺激交感和某些在的，能刺激交感和某些感觉神经生长和分化的五感觉神经生长和分化的五聚体蛋白质。聚体蛋白质。A clump of sympathetic neurons in culture7（1）NGF的结构与分布的结构与分布 五聚体五聚体蛋白，分子量为蛋白，分子量为140 KD，2个个、1个个和和2个个亚单位亚单位 亚单位亚单位含有含有118个氨基酸个氨基酸残基，是残基，是NGF与受体结合与受体结合的关键区域的关键区域主要分布于中枢和周围神主要分布于中枢和周围神经系统经系统X-ray crystallographic structures of NGF alone and bound to p75NTR8NGF介导的神经元存活和分化的信号转导机制介导的神经元存活和分化的信号转导机制 9（2）NGF的主要生物学效应的主要生物学效应 在发育期在发育期 1)诱导神经纤维定向生长诱导神经纤维定向生长2)控制神经元存活的数量控制神经元存活的数量3)刺激某些神经元胞体和树突的发育刺激某些神经元胞体和树突的发育4)影响神经纤维支配靶区的密度，如影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大器官，交感神经纤维分布的密度大5)促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长育、轴突生长6）引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7）促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等 10在成年期在成年期 神经元对神经元对NGF的依赖下降的依赖下降 部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神经元需依赖经元需依赖NGF存活存活 NGF与学习记忆密切相关与学习记忆密切相关 神经受损伤后，效应神经元及靶区神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增水平增高，有利于轴突的再生高，有利于轴突的再生 NGF对非神经系统也有作用对非神经系统也有作用112.脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分布分布 脑（以海马、皮层最多）脑（以海马、皮层最多）脊髓脊髓肌肉、心、肺肌肉、心、肺 1982年年Barde等在猪脑提取液中分离获得等在猪脑提取液中分离获得 1989年其基因被克隆、测序年其基因被克隆、测序 分子量分子量13 KD，由，由120个氨基酸组成，与个氨基酸组成，与NGF有有50%60%同源同源 BDNF12生物学效应生物学效应 1）防止脊髓）防止脊髓运动神经元运动神经元在胚胎期发生的凋亡在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活）维持成年运动神经元的存活3)促进病变神经元的存活和轴突再生促进病变神经元的存活和轴突再生4)对对其他神经元其他神经元的作用的作用星形胶质细胞（红）星形胶质细胞（红）表达表达BDNF（黄），（黄），作用于神经元（蓝）作用于神经元（蓝）133.神经营养因子神经营养因子-3（neurotrophin-3，NT-3）中枢和外周神经系统广泛，主要分布于海马、脑、中枢和外周神经系统广泛，主要分布于海马、脑、脊神经节、脑干、脊髓脊神经节、脑干、脊髓 分布分布 1990年由年由Ernfors采用基因克隆的方法发现的采用基因克隆的方法发现的 NT-3为一碱性蛋白，分子量为为一碱性蛋白，分子量为13.6 KD，由，由119个氨基酸组成个氨基酸组成 与小鼠与小鼠NGF和猪和猪BDNA氨基酸序列氨基酸序列57%同源同源 14生物学效应生物学效应 1）维持）维持神经元存活神经元存活，促进其分化和增殖，可作用，促进其分化和增殖，可作用于交感、感觉、运动、胆碱能神经元于交感、感觉、运动、胆碱能神经元2）诱导神经元）诱导神经元轴突生长轴突生长，促进背神根经节、睫状，促进背神根经节、睫状神经节、交感神经节神经细胞轴突的生长神经节、交感神经节神经细胞轴突的生长3）促进）促进神经损伤的修复神经损伤的修复，如促进脊髓运动功能的，如促进脊髓运动功能的恢复恢复 154.神经营养因子神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5，NT-4，NT-5）1991年从非洲爪蟾和哺乳年从非洲爪蟾和哺乳类动物组织中分别克隆到类动物组织中分别克隆到NT-4和和NT-5 NT-4和和NT-5是来源于不同是来源于不同种族的同一种神经营养因子种族的同一种神经营养因子人的成熟人的成熟NT-4/5在体内以二在体内以二聚体形式存在聚体形式存在 X-ray crystallographic structures of NT-4TrkBD5(c),and interactions between the N-terminus of the neurotrophin with the D5 domain of the receptors(d)16生物学效应生物学效应 1）维持神经元）维持神经元存活存活，促进神经元的，促进神经元的分化分化2）促进周围神经损伤的）促进周围神经损伤的修复修复 3）对味觉和视觉发育具有一定的作用）对味觉和视觉发育具有一定的作用 NT-4/5在中枢和外周神经系统中分布很广，在运在中枢和外周神经系统中分布很广，在运动神经元、基底前脑胆碱神经元与海马、下丘、动神经元、基底前脑胆碱神经元与海马、下丘、延髓等处均有存在延髓等处均有存在 分布分布175.5.4 胶质细胞源性神经营养因子家族胶质细胞源性神经营养因子家族1993年从大鼠胶质细胞来源的年从大鼠胶质细胞来源的B49细胞株细胞株对多巴胺能神经元有高特异性营养作用对多巴胺能神经元有高特异性营养作用对发育或成熟的运动神经元、交感和感觉神经元对发育或成熟的运动神经元、交感和感觉神经元迄今为止发现的神经营养因子中作用最强的迄今为止发现的神经营养因子中作用最强的 GDNF家族有家族有Neurturin、Persephin、Artemin、Enovin等成员等成员181.GDNF的结构和分布的结构和分布 分泌型分泌型碱性碱性蛋白质蛋白质134个氨基酸的成熟多肽，分个氨基酸的成熟多肽，分子量为子量为20 KD 分布分布 中脑黑质神经元中脑黑质神经元的靶细胞，如纹状的靶细胞，如纹状体、伏核、丘脑核、体、伏核、丘脑核、海马、小脑等海马、小脑等 GDNF192.GDNF的生物学效应的生物学效应支持支持中脑中脑DA能神经元存活能神经元存活对对运动神经元运动神经元具有强大的神经营养作用具有强大的神经营养作用保护缺血损伤保护缺血损伤的皮质神经元等的皮质神经元等Increased secretion of GDNF has been reported to induce an essential neuronal trophic effect.205.5.5 睫状神经营养因子家族睫状神经营养因子家族（ciliary neurotrophic factor，CNTF）因促进体外培养的鸡胚睫状神经元存活而得名因促进体外培养的鸡胚睫状神经元存活而得名家族成员：家族成员：CNTF、白血病抑制因子（、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、白介素）、白介素-6、泌乳素、泌乳素、生长激素、瘦素、干扰素（生长激素、瘦素、干扰素（interferon，IFN）等）等 CNTF、LIF等可视为神经营养因子等可视为神经营养因子211.CNTF结构和分布结构和分布在周围神经系统中分布广泛在周围神经系统中分布广泛在中枢主要存在于视神经、嗅球、脊髓，脑干、在中枢主要存在于视神经、嗅球、脊髓，脑干、小脑、海马、纹状体等部位小脑、海马、纹状体等部位分布分布 200个氨基酸残基，个氨基酸残基，24 KD，N端不含有分端不含有分泌蛋白所含有的信号肽泌蛋白所含有的信号肽2.CNTF的生物学效应的生物学效应可调节多种神经细胞的可调节多种神经细胞的生长、存活和分化生长、存活和分化对对运动神经元运动神经元的作用最显著的作用最显著225.5.6 中枢免疫反应性细胞因子中枢免疫反应性细胞因子 大脑本身亦可合成免疫反应性细胞因子大脑本身亦可合成免疫反应性细胞因子 主要为主要为小胶质细胞小胶质细胞和和星形胶质细胞星形胶质细胞 脑部感染、损伤、缺氧和中毒等可脑部感染、损伤、缺氧和中毒等可刺激刺激上述细胞上述细胞活化活化，产生许多免疫反应性细胞因子，如，产生许多免疫反应性细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF、和、和TGF等等 活化的胶质细胞可调节内环境稳态，有利于脑功活化的胶质细胞可调节内环境稳态，有利于脑功能恢复能恢复 免疫反应性细胞因子免疫反应性细胞因子水平过高水平过高会引起神经元会引起神经元损伤损伤235.5.7 趋化因子趋化因子 趋化因子能募集白细胞至炎症部位参与炎症反应趋化因子能募集白细胞至炎症部位参与炎症反应 脑部趋化因子主要源于小胶质细胞，星形胶质细脑部趋化因子主要源于小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元中亦有少量表达胞和神经元中亦有少量表达 脑部趋化因子可能参与介导脑部部分炎症反应，脑部趋化因子可能参与介导脑部部分炎症反应，也可能与也可能与MS、脑肿瘤和脑卒中等疾病有关、脑肿瘤和脑卒中等疾病有关245.5.8 神经营养因子治疗前景（神经营养因子治疗前景（NTFs）神经元死亡两种机制：神经元死亡两种机制：神经营养因子缺乏和相应信号途径的失活神经营养因子缺乏和相应信号途径的失活触发细胞死亡的不同途径的激活触发细胞死亡的不同途径的激活 干预神经元死亡途径干预神经元死亡途径 25The Target Field Theory 2627 在神经系统发育过程中起着神经营养作用及神在神经系统发育过程中起着神经营养作用及神经突触生长的导向作用，经突触生长的导向作用，对成熟神经元的维持对成熟神经元的维持 对神经元损伤后再生的影响，可能是治疗神经对神经元损伤后再生的影响，可能是治疗神经精神变性疾病的重要靶点精神变性疾病的重要靶点 可通过抑制死亡效应基因的表达，或增加促生可通过抑制死亡效应基因的表达，或增加促生存基因的表达而防止细胞死亡存基因的表达而防止细胞死亡NTFs治疗前景治疗前景285.6 神经系统药物作用 5.6.1 神经系统药物作用特点神经系统药物作用特点1.外周神经系统药理特点外周神经系统药理特点外周神外周神经系统经系统 传出神经传出神经传入神经传入神经 植物神经系统（自主神经系统）植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统29传出神经传出神经 胆碱能神经胆碱能神经去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经 NE能神经能神经(+):心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等瞳孔扩大等 Ach 能神经能神经(+)：节后纤维兴奋：节后纤维兴奋：与与NE相反，有相反，有利于机体进行休整和积蓄能量利于机体进行休整和积蓄能量 节前纤维兴奋节前纤维兴奋：神经节兴奋神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加和肾上腺髓质分泌的增加 30药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称产生与递质相反的作用，称阻断剂（阻断剂（blocker）或拮）或拮抗剂（抗剂（antagonist）传出神经系统药物可通过直接作用于传出神经系统药物可通过直接作用于受受体体或影响递质的或影响递质的合成合成、贮存贮存、释放释放和和灭灭活活发挥药理效应。发挥药理效应。3132按药物作用部位分按药物作用部位分直接影响递质生物合成直接影响递质生物合成工具药工具药 影响递质的转化影响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶如新斯的明抑制胆碱酯酶 影响递质转运和贮存影响递质转运和贮存如麻黄素促如麻黄素促NE释放释放影响递质在神经末梢的贮存影响递质在神经末梢的贮存 如利舍平抑制囊泡如利舍平抑制囊泡对对NE的摄取的摄取332.中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点两类两类 中枢兴奋药（中枢兴奋药（）中枢抑制药中枢抑制药（）CNS（）（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等 CNS（）（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等34 大多数作用于大多数作用于CNS的药物作用方式是的药物作用方式是影响突触影响突触化学传递化学传递的的某一环节某一环节，导致相应功能的改变，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）激活和阻断受体等）少数药物少数药物影响影响神经细胞的神经细胞的能量代谢能量代谢和和膜稳定性，膜稳定性，呈呈非特异性非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药作用无竞争性拮抗药和特效解毒药355.6.2 传出神经系统受体和药物靶点传出神经系统受体和药物靶点PNS乙酰胆碱乙酰胆碱受体受体肾上腺素肾上腺素受体受体 36PNS受体分布受体分布371.乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体M胆碱受体胆碱受体:对毒蕈碱（对毒蕈碱（muscarine）比较敏感）比较敏感 N胆碱受体胆碱受体:对烟碱（对烟碱（nicotine）比较敏感）比较敏感含毒蕈碱的蘑菇含毒蕈碱的蘑菇含烟碱植物的花含烟碱植物的花38M受体受体分布在分布在副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维支配的支配的效应器细胞膜效应器细胞膜 副交感副交感神经系神经系统统39M胆碱受体胆碱受体 M1:主要分布于中枢（大脑皮层、海马、主要分布于中枢（大脑皮层、海马、纹状体和低位脑干）、神经节和胃粘膜纹状体和低位脑干）、神经节和胃粘膜等；等；M2受体，主要分布于心肌、小脑和低受体，主要分布于心肌、小脑和低位脑干等部位；位脑干等部位；M3受体，主要分布于平滑肌和腺体。受体，主要分布于平滑肌和腺体。（M1M5）G蛋白偶联受体蛋白偶联受体40M1、M3和和M5受体通过受体通过Gq蛋白偶联蛋白偶联 M2和和M4亚型受体则通过亚型受体则通过Gi蛋白蛋白 IP3DG cAMP GqAC41M受体激动剂受体激动剂 毒蕈碱毒蕈碱（muscarine）毛果芸香碱毛果芸香碱（Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱槟榔碱（arecoline）:中枢兴奋中枢兴奋卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbamylcholine,carbachol）42M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品（atropine）东莨菪碱东莨菪碱（scopolamine）苯扎托品苯扎托品（benztropine）苯海索苯海索（thihexyphenidyl）atropinescopolaminebenztropinethihexyphenidyl43nicotineAcetylcholineN型型Ach 受体模型受体模型（配体门控离子通道）（配体门控离子通道）44N受体受体在神经节细胞上的称为在神经节细胞上的称为N1受体受体在骨骼肌细胞上的称为在骨骼肌细胞上的称为N2受体受体 箭毒毒素箭毒毒素(curare):阻断肌肉阻断肌肉nAChRs引起瘫痪引起瘫痪琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱(succinylcholine):麻醉的辅助用药麻醉的辅助用药 六甲胺六甲胺(hexamethonium)美加明美加明(mecamylamine)箭毒箭毒curare45重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis,MG)显著症状：显著症状：肌无力和易疲劳肌无力和易疲劳发病原因发病原因：机体存在对抗肌肉：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体受体的自身抗体常规治疗常规治疗：用：用AchE抑制剂延长抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间在突触间隙停留时间 46肾肾上上腺腺素素受受体体 受体受体 受体受体 1:NE能神经支配的效应器细胞膜能神经支配的效应器细胞膜 2:突触前膜、脂肪细胞和内脏及血突触前膜、脂肪细胞和内脏及血管平滑肌细胞膜管平滑肌细胞膜 1:心肌细胞膜心肌细胞膜 2:平滑肌细胞膜平滑肌细胞膜 3:脂肪细胞脂肪细胞 多数交感神经节后纤维释放多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体，效应取决于受体2.肾上腺素受体肾上腺素受体(NE,E)47肾上腺素受体属肾上腺素受体属G蛋白偶联受体蛋白偶联受体间接调节离子通道间接调节离子通道1受体与受体与Gq偶联，触发偶联，触发PIP2级联反应，级联反应，兴奋兴奋神经神经元元2受体与受体与Gi偶联，产生偶联，产生抑制抑制 48效应效应受体激动剂受体激动剂 1、2：去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（Norepinephrine）派唑嗪派唑嗪 肾上腺素肾上腺素(epinephrine)酚妥拉明酚妥拉明(phentolamie)1：麻黄碱麻黄碱(ephedrine)去氧肾上腺素去氧肾上腺素(Phenylephrine)吲哚拉明吲哚拉明2：羟甲唑林羟甲唑林(oxymetazoline)可乐定可乐定(clonidine)育亨宾育亨宾受体拮抗剂受体拮抗剂 与与受体结合：平滑肌效应主要为受体结合：平滑肌效应主要为兴奋性兴奋性 与与受体结合：受体结合：平滑肌效应是平滑肌效应是抑制性抑制性的的 心肌效应是心肌效应是兴奋性兴奋性49受体亚型受体亚型激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂1异丙肾上腺素异丙肾上腺素阿普洛尔阿普洛尔2:特布他林特布他林舒喘林舒喘林1和和2普萘洛尔普萘洛尔（心得安）（心得安）外周外周受体结合受体结合505.6.3 中枢神经受体与药物靶点中枢神经受体与药物靶点 中枢神经递质中枢神经递质：指：指CNS神经元间传递信息的化学物质神经元间传递信息的化学物质作用于作用于CNS的药物主要通过影响的药物主要通过影响突触传递突触传递药理效应药理效应CNS乙酰胆碱乙酰胆碱受体受体谷氨酸谷氨酸受体受体-氨基丁酸氨基丁酸受体受体甘氨酸甘氨酸受体受体 肾上腺素肾上腺素受体受体 多巴胺多巴胺受体受体 5-羟色胺羟色胺受体受体 组胺组胺受体受体 神经肽神经肽受体受体 神经营养因子神经营养因子受体受体 嘌呤嘌呤受体受体 511.乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 胆碱能中间神经元：参与胆碱能中间神经元：参与局部回路局部回路 分布于分布于纹状体、隔核、伏隔核、嗅神纹状体、隔核、伏隔核、嗅神经节等神经核团经节等神经核团 胆碱能投射神经元：胆碱能投射神经元：神经元分布集中神经元分布集中 组成胆碱能基底前脑组成胆碱能基底前脑复合体复合体和胆碱能和胆碱能脑桥脑桥-中脑中脑-被盖被盖复合体复合体 Review52中枢中枢M受体分受体分布与功布与功能能M1、M3和和M4：大脑皮质，海马：大脑皮质，海马 介导学习记忆介导学习记忆M1和和M4：纹状体：纹状体 介导锥体外系运动介导锥体外系运动M2：基底前脑：基底前脑 自身受体控制前脑自身受体控制前脑AchM5：较少：较少 中枢中枢M受体与受体与G蛋白偶联蛋白偶联 脑内脑内N受体是配体门控离子通道受体是配体门控离子通道 53KAKA2.谷氨酸受体谷氨酸受体NMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体 离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体（iGluR）亲代谢型谷氨酸受体亲代谢型谷氨酸受体（mGluR）54iGluR为配体门控离子通道型受体，激活后为配体门控离子通道型受体，激活后打开离子通道，直接影响突触后膜电位打开离子通道，直接影响突触后膜电位 55（1）NMDA受体受体 由由NR1和和NR2两个亚单位组成两个亚单位组成 广泛分布于广泛分布于CNS，大脑皮层和海马分布最多，大脑皮层和海马分布最多 独特的独特的双重门控双重门控通道：通道：被激活后，主要对被激活后，主要对Ca2+有通透性，有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程介导持续、缓慢的去极化过程 突触传递过程中，突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非受体的激活需要非NMDA受受体尤其是体尤其是AMPA受体的参与受体的参与 受多种因子的调控：受多种因子的调控：内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫酸类固醇及酸类固醇及Zn2+等对等对NMDA受体产生抑制作用；花生四烯酸、受体产生抑制作用；花生四烯酸、组胺等则产生兴奋作用组胺等则产生兴奋作用5657 涉及涉及学习学习和和记忆记忆形成等过程形成等过程 功能丧失功能丧失会导致很多疾病，包括会导致很多疾病，包括PD、精神分、精神分裂症和中风裂症和中风 NMDA受体受体过度激动过度激动可使大脑产生包括神经可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害元坏死和细胞凋亡的神经损害 NMDA受体是研制治疗多种受体是研制治疗多种神经精神疾病药神经精神疾病药物物的重要的重要靶点靶点 功功 能能58 两个亚单位两个亚单位NR1和和NR2可被可被PKA或或PKC在一个或多在一个或多个位点磷酸化。个位点磷酸化。PKC的激活可使的激活可使NMDA受体的磷酸化增强、功能增受体的磷酸化增强、功能增强，主要是增加受体通道的开放和降低细胞外强，主要是增加受体通道的开放和降低细胞外Mg2+与受体的亲和力与受体的亲和力PKA和和CaMPK也能使也能使NR1和和NR2亚单位相应的丝亚单位相应的丝/苏氨酸位点磷酸化。苏氨酸位点磷酸化。磷酯酶磷酯酶1、2A或或2B可抑制可抑制NMDA受体活性，其中磷受体活性，其中磷酯酶酯酶1、2A可减少可减少NMDA受体开放的数目，磷酯酶受体开放的数目，磷酯酶2B则可缩短受体开放的时间。则可缩短受体开放的时间。受体激活与磷酸化的关系受体激活与磷酸化的关系59NMDA受体拮受体拮抗剂抗剂 竞争性：作用于竞争性：作用于EAAs识别位点，竞争性阻滞识别位点，竞争性阻滞EAAs与与NMDA受体受体结合结合。AP5,AP7非竞争性：结合于非竞争性：结合于Mg2+结合位点或附近，阻断结合位点或附近，阻断NMDA受体受体通道通道。MK-801 等等60（2 2）非）非NMDANMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体 化学门控离子通道受体化学门控离子通道受体 开启开启仅允许单价阳离子仅允许单价阳离子如如Na+、K+进出进出 Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递，参与兴奋性突触的传递 非非NMDA受体与受体与NMDA受体在突触传递及受体在突触传递及Glu的兴的兴奋性神经毒性作用中有奋性神经毒性作用中有协同作用协同作用 61AMPA受体受体：GluR1、GluR2、GluR3、GluR4 KA受体受体：GluR5、GluR6、GluR7和和KA1、KA2PKA、PKC和和PKG可调节非可调节非NMDA受体的活性：受体的活性：PKA可增强通道的开放频率，对开放时间没有影响。可增强通道的开放频率，对开放时间没有影响。对维持非对维持非NMDA受体功能是必需的受体功能是必需的PKC对对AMPA受体磷酸化的影响可能导致功能性受体受体磷酸化的影响可能导致功能性受体数目增加，并不影响受体对配体的亲和力。数目增加，并不影响受体对配体的亲和力。62（3 3）代谢型谷氨酸受体）代谢型谷氨酸受体(mGluR)(mGluR)mGluR通过通过G蛋白与不同的第二信使偶联，触发蛋白与不同的第二信使偶联，触发较缓慢的生物学效应。较缓慢的生物学效应。目前已克隆出目前已克隆出8种不同亚型的种不同亚型的mGluRs（mGluRlR8），分成），分成3组组 63第第1组：组：mGluR1和和mGluR5，激活，激活PLC，关闭，关闭钾通道，膜去极化，产生兴奋效应，与同一神经钾通道，膜去极化，产生兴奋效应，与同一神经元上的元上的NMDA受体和非受体和非NMDA受体有受体有协同作用协同作用第第2组：组：mGluR2和和mGluR3，激活，激活Gi蛋白抑制蛋白抑制AC，使胞内，使胞内cAMP下降而介导生物学效应下降而介导生物学效应 第第3组：组：mGluR4和和mGluR6,7,8，通过，通过Gi蛋白抑蛋白抑制制AC自身受自身受体体，负，负反馈调反馈调节节非选择性激动剂非选择性激动剂：Glu、使君子酸（、使君子酸（quisqualic Acid，QA）和鹅膏蕈酸（）和鹅膏蕈酸（Ibotenicacid，Ibo）选择性激动剂：选择性激动剂：t-ACPD是第一个选择性激动是第一个选择性激动剂，剂，L-CCG-I 643.-氨基丁酸受体氨基丁酸受体GABAAR：配体门控的氯通道配体门控的氯通道GABABR：G蛋白偶联受体家族，在脑内分布较少蛋白偶联受体家族，在脑内分布较少 GABACR：配体门控的氯通道，仅在视网膜发现配体门控的氯通道，仅在视网膜发现65GABAAR：被荷包牡丹碱（被荷包牡丹碱（bicucine）阻断）阻断由由、和和5种亚基组成，种亚基组成，围绕氯通道围绕氯通道 激动剂激动剂:地西泮、氯硝地西泮、氯硝西泮等西泮等与与位点结合后位点结合后，促进促进GABA与与GABAA受受体体结合结合,氯通道开放频率氯通道开放频率增加，更多增加，更多Cl内流，内流，引起膜超极化，产生快引起膜超极化，产生快速速IPSP，最终产生最终产生抗焦抗焦虑、镇静催眠虑、镇静催眠和和抗惊厥抗惊厥等作用。等作用。反相激动剂：反相激动剂：-咔啉咔啉拮抗剂：氟马西尼拮抗剂：氟马西尼GABA罗雷利唑罗雷利唑 苯二氮苯二氮66GABABR：被法克罗芬（被法克罗芬（ohaclofen）阻断）阻断主要分布于突触前膜，关闭钙通道负反馈调节神经递质的释放主要分布于突触前膜，关闭钙通道负反馈调节神经递质的释放分布于突触后膜，通过分布于突触后膜，通过G蛋白及第二信使诱导钾通道开放蛋白及第二信使诱导钾通道开放 抑制抑制性效性效应应 激动剂：激动剂：氯苯氨丁酸氯苯氨丁酸拮抗剂：拮抗剂：法克罗芬法克罗芬CGP54626CGP64213 67GABACR：被印防己毒素（被印防己毒素（picrotoxin）阻断）阻断 本身即氯通道，激活后引起本身即氯通道，激活后引起Cl内流，产生内流，产生IPSP。激动剂：激动剂：GABA、蝇蕈、蝇蕈醇、顺式醇、顺式-4-氨氨基丁烯酸基丁烯酸（CACA）、反）、反式式-4-氨基丁烯氨基丁烯酸（酸（TACA）等）等 684.甘氨酸受体甘氨酸受体激动剂：激动剂：甘氨酸、甘氨酸、-苯丙酸、牛磺酸和丝苯丙酸、牛磺酸和丝氨酸氨酸拮抗剂：拮抗剂：士的宁士的宁、印、印防己毒素和印防己毒防己毒素和印防己毒内酯内酯 配体门控离子通道型受体配体门控离子通道型受体695.肾上腺素受体肾上腺素受体 指与指与NE和和E结合的受体的总称，肾上腺素受体在中枢结合的受体的总称，肾上腺素受体在中枢内分布较集中，主要在下丘脑等处，与警觉、睡眠、情内分布较集中，主要在下丘脑等处，与警觉、睡眠、情绪等调节有关，属绪等调节有关，属G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族70中枢肾上腺素能受体中枢肾上腺素能受体 受体受体中枢分布中枢分布激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂G蛋白蛋白 效应酶效应酶 第二信使第二信使 1皮质、海马、皮质、海马、脑干脑干去氧肾去氧肾上腺素上腺素派唑嗪、派唑嗪、吲哚拉明吲哚拉明Gq/11PLCDG，IP32（视亚型）（视亚型）可乐定可乐定育亨宾、育亨宾、派唑嗪派唑嗪Gi/o ACcAMP1嗅神经核等嗅神经核等异丙肾异丙肾上腺素上腺素阿普洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、倍他洛尔、普萘洛尔普萘洛尔 GsACcAMP2嗅球、海马嗅球、海马等等丙卡特丙卡特普萘洛尔普萘洛尔 GsACcAMP71726.多巴胺受体多巴胺受体 属属G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族D1样：样：D1和和D5D2样：样：D2、D3、D4 黑质纹状体系统黑质纹状体系统存在存在D1样受体（样受体（D1和和D5亚型）和亚型）和D2样受体（样受体（D2和和D3亚亚型）型）中脑中脑-边缘系统边缘系统和和中脑中脑-皮质系统皮质系统主要主要存在存在D2样受体样受体 D4亚型受体特异地存在于上述亚型受体特异地存在于上述两个两个 DA通路通路，与，与精神分裂症的发生和发展精神分裂症的发生和发展密切相关，氯氮平对其具有高亲和力。密切相关，氯氮平对其具有高亲和力。73蛇跟碱蛇跟碱苯丙胺苯丙胺卤哌地特卤哌地特哌醋甲酯哌醋甲酯利地林利地林 747.5-羟色胺受体羟色胺受体 分为分为7型（型（5-HT1-7），各自包括很多亚型），各自包括很多亚型 除除5-HT3受体外，其余受体外，其余5-HT受体均属于受体均属于G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族 5-HT1受体：与受体：与Gi蛋白偶联，抑制蛋白偶联，抑制AC5-HT2受体：与受体：与Gq蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活PLC5-HT3受体：配体门控，非选择性阳离子通道受体：配体门控，非选择性阳离子通道 与与5-HT5受体：尚未确定偶联的蛋白质受体：尚未确定偶联的蛋白质5-HT4、5-HT6和和5-HT7受体：与受体：与Gs蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活AC75 5-HT1A受体部分激动剂受体部分激动剂丁螺环酮丁螺环酮（buspirone）和）和吉吉吡隆吡隆（gepirone）用于治疗广泛性焦虑症）用于治疗广泛性焦虑症 5-HT1B/1D受体激动剂受体激动剂舒马曲普坦舒马曲普坦(Sumatriptan Succinate)用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛 非选择性的非选择性的5-HT2A受体部分激动剂受体部分激动剂D 麦角酸二乙酰麦角酸二乙酰胺胺（Dlysergic acid diethylamide,LSD）是目前最强）是目前最强的致幻剂之一的致幻剂之一 昂丹司琼昂丹司琼(ondansetron)和和格拉司琼格拉司琼（granisetron）等等5-HT3受体拮抗剂都是止吐剂，临床常用于缓解化疗受体拮抗剂都是止吐剂，临床常用于缓解化疗所致恶心和呕吐。所致恶心和呕吐。768.组胺受体组胺受体 有有3种亚型（种亚型（H1H3），脑内均有表达，属于），脑内均有表达，属于G蛋白偶联受体超家族成员蛋白偶联受体超家族成员H1受体：与受体：与Gq蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活PLC，拮抗剂：，拮抗剂：苯海拉明苯海拉明和氯苯甲嗪（第一代），氯雷他定和特非那定和氯苯甲嗪（第一代），氯雷他定和特非那定（第二代），（第二代），非索非那定非索非那定（第三代）（第三代）H2受体：与受体：与Gs蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活AC，拮抗剂：，拮抗剂：西咪替丁西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（）、雷尼替丁（ranitidine）等）等 H3受体：与受体：与Gi蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活AC，激动剂：，激动剂：R甲基组甲基组胺胺779.神经肽受体神经肽受体 多数神经肽受体属于多数神经肽受体属于G蛋白偶联受体超家族。蛋白偶联受体超家族。仅神经降压肽受体，其本身是膜上的鸟苷酸环化酶，直仅神经降压肽受体，其本身是膜上的鸟苷酸环化酶，直接通过接通过cGMP产生效应产生效应 特点特点1）一种神经肽可与一种或多种亚型受体）一种神经肽可与一种或多种亚型受体2）某些神经肽受体可与多种神经肽结合）某些神经肽受体可与多种神经肽结合3）神经肽与受体间结合非常复杂）神经肽与受体间结合非常复杂4）某些受体亚型在中枢和神经系统的表达形式不同）某些受体亚型在中枢和神经系统的表达形式不同78（1）阿片受体）阿片受体 脑内阿片受体有脑内阿片受体有5种，分别为种，分别为、和和受体受体 前三类受体属于前三类受体属于G蛋白偶联受体超家族。蛋白偶联受体超家族。（2）速激肽受体）速激肽受体（3）促肾上腺皮质激素释放激素受体）促肾上腺皮质激素释放激素受体 速激肽受体为速激肽受体为G蛋白偶联受体超家族，蛋白偶联受体超家族，分为分为NK1、NK2和和NK3型型 有有CRH1R和和CRH2R 两种亚型两种亚型 均为均为G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 CRH1R广泛分布于脑部，主要介导广泛分布于脑部，主要介导ACTH的释放，参与的释放，参与应激反应应激反应 CRH2R主要集中分布于前脑外侧核，参与形成情绪、恐主要集中分布于前脑外侧核，参与形成情绪、恐惧和认知感惧和认知感79（4）神经降压肽受体）神经降压肽受体 受体有受体有3型（型（NTS1NTS3），），NTS1和和NTS2属属G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 NTS3，仅一个跨膜区，是膜上的鸟苷酸环化酶，直接，仅一个跨膜区，是膜上的鸟苷酸环化酶，直接通过通过cGMP产生效应产生效应（5）降钙素受体）降钙素受体 降钙素基因相关肽（降钙素基因相关肽（CGRP）受体有两类，分别为）受体有两类，分别为CGRP1和和 CGRP2 属于属于G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族8010.神经营养因子受体神经营养因子受体（1）神经营养素受体）神经营养素受体分两类分两类缺乏缺乏Trk受体的激动剂和拮抗剂，因此研究依赖于缺乏特定受体的激动剂和拮