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沙坦联苯的应用及合成工艺

商品名: 沙坦联苯; 　
英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl;
简称: OTBN;
化学名: 2-氰基-4-甲基联苯;
化学分子式: ;
分子量: 193.24
分子结构:
;
外观:白色或类白色粉末结晶;
熔程: 48°C～52°C;
含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。
用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、 替迷沙坦、 缬沙坦、 伊普沙坦、 伊贝沙坦等) 。
特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、 乙醇、 THF( 四氢呋喃) 、 苯、 甲苯庚烷等有机溶剂。
当前治疗高血压、 心脏病、 中风、 肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类药物当前上市的有: 络沙坦、 缬沙坦、 厄贝沙坦、 替米沙坦、 坎地沙坦、 奥美沙坦、 依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、 长效、 安全、 能够口服、 耐受性好、 靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应, 优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。
沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。
大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、 设备繁杂、 可操作性差、 工业生产投入高、 专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、 制药企业的重视。
沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。

沙坦联苯的衍生物
当前, 全球已有9种沙坦类药物上市, 其中7种已进入中国市场。复方品种包括缬沙坦+氢氯噻嗪、 替米沙坦+氢氯噻嗪、 氯沙坦钾+氢氯噻嗪、 厄贝沙坦+氢氯噻嗪等4个, 缬沙坦+氨氯地平等复方制剂已用于临床。
缬沙坦、 厄贝沙坦、 坎地沙坦酯、 氯沙坦钾、 替米沙坦五个品种已进入 《国家基本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目录》。
另外, 在中国获得注册生产销售的还有奥美沙坦、 伊普沙坦。
至 10月, 国家食品药品监督管理局( SFDA) 已颁发的”沙坦类”国产药物生产批文已有264张。据SFDA南方所数据显示, 国内”沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模, 占抗高血压市场33.17%。其中:22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元, 同比上一年的增长幅度超过了17%。
随着沙坦药物专利到期, 国外仿制药迅速抢占市场。对沙坦原料药需求量大增, 带动了中国沙坦类原料药产量的快速增长。 中国氯沙坦钾、 缬沙坦、 厄贝沙坦、 替米沙坦、 坎地沙坦酯五个品种产量为332.76吨, 同比上一年增长了159.4%。
中国沙坦类原料规模较大的品种主要有氯沙坦钾、 厄贝沙坦、 缬沙坦, 以及2-氰基-4-甲基联苯等沙坦类母核中间体。氯沙坦钾是专利最先到期的品种, 已是中国沙坦中产量大, 增长率高、 出口多的药物。 产量269吨, 同比上一年增长了213%。

缬沙坦是当前全球降血压市场领军品种。 , 瑞士诺华公司的代文、 复代文的销售额为60.53亿美元, 同比上一年增长了0.67%, 上半年报表显示, 增长曲线已到平台期, 比上一年同期下降了3%。
缬沙坦+氨氯地平复方制剂却是一个快速增长的品种, 同比上一年增长了34.72%, 达到了9.04亿美元的销售份额。 上半年比上一年同期增长了32%, 全年将达到或突破12亿美元销售额, 成为重磅炸弹级品种。
缬沙坦是中国”九五”科技攻关计划项目, 上海医药工业研究院、 中国药科大学取得了突破性进展。 , 丽珠制药厂率先获得原料药和胶囊剂生产批文。
至 10月, SFDA已批准的原料药生产批文公司是北京恩嘉事制药、 常州四药、 常州康丽制药、 哈药集团三精制药、 昆山永信药品、 南京长澳制药、 浙江新赛科药业、 湖南千金湘江药业和浙江天宇药业8家企业, 21家生产缬沙坦制剂, 主剂型是片剂、 胶囊、 分散片和复方片剂及胶囊, 获得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的厂商为12家。
, 国内22个重点城市样本医院缬沙坦用药销售额为3.63亿元, 同比上一年增长了20.51%, 近五年复合增长率为42.90%
缬沙坦是国内沙坦市场的领头羊, 是抗高血压市场仅次于氨氯地平的第2位的药物, 在抗高血压市场领先的25个品种中占10.23%的比重。
缬沙坦市场原研药诺华公司的代文占据了79.80%的份额, 国内仿制药占据了约20%。预测 , 国内缬沙坦总体市场将达到20亿元的规模。
缬沙坦市场上最显著的亮点是国内仿制药已进入快速增长期, 在国家政策推动下, 国产仿制药在国内总体市场份额将高于样本医院, 由于二级医院基本被仿制药所占据, 预计仿制药可达40%的规模。

厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲-圣德拉堡共同开发的药物。1997年上市。商品名”Avapro( 安博维) ”, 厄贝沙坦+氢氯噻嗪已上市, 商品名安博诺。
, 全球厄贝沙坦及其复方制剂市场为31.25亿美元, 同比上一年增长了1.2%。其中赛诺菲安万特占据42.78%、 百时美施贵宝的占据37.63%、 日本盐野义的Irbetan和大日本住友的Avapro占19.58%。
, 国内开发了厄贝沙坦上市, 当前, SFDA在国内已颁发了38张生产批文。批准11家生产原料药。22家生产制剂, 主要有片剂、 胶囊、 分散片、 厄贝沙坦氢氯噻嗪复方胶囊、 厄贝沙坦氢氯噻嗪复方分散片等五种剂型上市。
, 国内22个重点城市样本医院厄贝沙坦用药金额为2.62亿元, 比上一年同期增长率17.73%, 是沙坦类药物增长较快的品种。

坎地沙坦酯是20世纪末日本武田研发的新品种, 与阿斯利康开发全球市场。 , 全球性坎地沙坦酯销售额39.25亿美元, 同比上一年增长1.08%。阿斯利康Atacand占据了38.8%, 日本武田药Blopress占据了61.2%。
, 日本武田坎地沙坦片在中国上市, 商品名必洛斯。随后SFDA批准了重庆圣华曦药业开发的坎地沙坦酯原料药及片剂生产上市, 商品名为”维尔亚”。
至 10月, SFDA已颁发了29张国内生产批文, 国内10家企业建成了坎地沙坦酯原料药生产线, 16家生产坎地沙坦单方及复方口服制剂。
, 国内22个重点城市样本医院坎地沙坦酯制剂用药金额为4300多万元,同比上一年增长了17.51%。
临床用药中原研药必洛斯占据了15.23%, 国产药占据84.77%的份额。

替米沙坦是德国勃林格殷格翰开发的药物。1998年获FDA批准, 商品名为Micardis。 替米沙坦氢氯噻嗪复方制剂获准上市, 商品名Micardis HCT。 , 全球替米沙坦销售市场为30.47亿美元, 同比上一年增长了11.61%。
1999年替米沙坦进入中国临床, 商品名为美卡素。 12月替米沙坦氢氯噻嗪复方片剂获准在中国上市, 商品名为Micardis Plus( 美嘉素) 。
, 西安迪赛生物药业开发的替米沙坦原料药及其片剂首先获得SFDA批准生产, 以商品名”迪赛平”上市销售。至 10月SFDA总共颁发了122张生产批文, 原料药45家、 制剂63家, 主要制剂有片剂、 胶囊和复方替米沙坦氢氯噻嗪胶囊。
, 国内22个重点城市样本医院替米沙坦制剂用药金额为1.58亿元, 同比上一年增长了27.59%。
在沙坦类药物市场中居第四位。原研药”美卡素”占据78%的份额, 国产仿制药占据了22%, 竞争十分激烈。
国产替米沙坦众多厂商品牌中, 宜昌长江药业的”欧美宁”、 上海信谊药业的”嘉瑟宜”、 海南赛立克药业的”立文”居于前 3 位。

氯沙坦钾是由杜邦—默克公司开发的第一代口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂, 1994年6月, 默克公司的氯沙坦钾首先在瑞典上市, 商品名为Cozaar( 科索亚) 。随后氯沙坦钾氢氯噻嗪复方制剂上市, 商品名Hyzaar ( 海捷亚) 。
, 美国FDA已经批准海捷亚作为严重高血压患者的初始治疗药物, 从而带动了氯沙坦钾及复方制剂的市场发展。
, 美国默克公司的科索亚、 海捷亚销售金额为21.04亿美元, 已呈现出负增长态势。
1996年, 默沙东将氯沙坦钾引入中国市场, 在中国获得行政保护。 氯沙坦钾氢氯噻嗪中国上市。
6月, 行政保护期满后, 国内仿制药相继开发上市。至今, SFDA已批准北京万生药业、 浙江华海药业等16家, 生产氯沙坦钾原料药。北京万生药业、 扬子江药业集团四川海蓉药业、 浙江华海、 北京双吉和苏州东瑞 5 家企业持有制剂生产批文。
, 国内22个重点城市样本医院氯沙坦钾用药金额为1.72亿元,同比上一年增长了13.47%。占据抗高血压市场领先25个品种的4.87%份额。
原研药占据了主要市场, 可是国产药增长率很高, , 扬子江药业集团四川海蓉药业( +348%) 、 北京万生( +281%) 、 浙江华海药业( +48%) 。

奥美沙坦酯由日本三共株式会社1991年研制成功的药物, 现已在世界许多国家获得专利保护。奥美沙坦酯的市场开发极为迅速, 奥美沙坦酯已由日本三共和美国(Forest Laboratories)共同开发上市, 美国的商品名是Benicar, 美国以外国家的商品名是Olmetec、 傲坦。
, 奥美沙坦酯全球性销售额已达到了26.27亿美元, 同比上一年增长了21.79%。奥美沙坦酯是一个快速增长的品种, 可是, , 全球奥美沙坦酯市场基本与上同期持平。
7月, 上海三共制药正式推出了奥美沙坦, 以商品名”傲坦”在中国上市, 奥美沙坦酯氢氯噻嗪片( 复傲坦) 在中国上市。这是一个正在起步的新药品种, 有很好的市场前景。
, 样本医院用药为234万元, 同比上一年增长了80%。北京万生药业是国内首家经过临床试验的厂家, SFDA批准北京万生药业生产原料药及20mg片剂, 商品名”兰沙”。

沙坦类药物是当前继CCB、 ACEI之后增长最快、 最新的抗高血压药物。随着国外专利期满后原研药不再是固若金汤。国内公司加大学术推广、 扩充销售队伍形势下, 处于一路上扬的态势。
沙坦联苯的合成随着历史的发展, 方法不断更新, 步骤更少, 成本更低。当前有浙江天宇药业、 浙江华海药业以及江苏中丹化工等几家公司均已形成相当的生产规模。2-氰基-4-甲基联苯的合成方法主要包括
Meyer邻茴香酸法、 Suzuki偶联法见以及Kumada格氏法等。

Meyer邻茴香酸法合成路线
工艺优劣评价: 该法合成路线长, 生产周期长, 三废问题突出, 原辅料消耗大, 设备投入大, 不符合清洁生产要求。

Suzuki偶联法合成路线
工艺优劣评价: 该法合成路线简单, 反应收率高, 但使用了贵重的金属做催化剂, 生产成本偏高。

Kumada格氏法合成路线
工艺优劣评价: 该法合成路线简单, 原辅料简单易得, 催化稳定, 收率高, 成本低适合规模化大生产。
经综合比较, 在2-氰基-4-甲基联苯合成研究过程中, 发现使用锰以及含磷卤化物联合催化能够取得明显的合成效果, 大大提高生产收率, 同时保证了产品质量。

具体生产工艺描述
1、 格式工序:
向格式釜投入镁条66kg, 氮气置换两次。抽200LTHF至高位槽后放入格式釜。将THF50L和对溴甲苯25kg抽入高位槽, 在格式釜搅拌、 加热的条件下将上述混合液滴入格式釜, 引发格式反应。分别将THF1000L和对氯甲苯354kg输送至高位槽, 待格式反应引发完全后, 控制格式釜内温度70±8℃匀速滴加高位槽中的混合液, 7～8小时滴完。滴完后, 保持格式釜温度65±5℃保温反应9±1小时。反应结束, 将THF300L输送至高位槽, 然后慢慢放入格式釜, 将釜内料液用循环水冷却至30～40℃。用氮气将格式液压至格式液高位槽( 格式釜内留约100L格式液作为下批反应的引发剂) 。压滤完毕, 经压滤管将THF50L输送至高位槽对压滤管路进行清洗。
后续制备格式液:
向格式釜投入镁条66kg, 氮气置换两次, 抽200LTHF至高位槽后放入格式釜。搅拌、 加热至釜内微回流状态, 引发格式反应。( 后续同上)
2、 络合工序:
向络合釜打入1000LTHF, 投入44kg二氯化锰, 控温在10～30℃搅拌60±10分钟, 停搅拌, 投入275kg邻氯苯腈, 控温在10～30℃搅拌60±10分钟, 开蒸汽升温至40±3℃, 搅拌反应2±0.5小时。搅拌毕, 将釜内温度升至T=68±5℃, 回流反应4～5小时, 用循环水将釜内温度冷却至30±5℃, 反应液抽入缩合釜。
3、 缩合、 水解、 提取工序:
用冷冻水将已抽入络合液的缩合釜降温至-5±5℃, 控制该温度, 匀速滴加格式液, 16±1小时滴完。滴完, 控制该温度继续反应3±0.5小时。
将反应好的缩合液抽入水解釜, 把预先配好的3N盐酸560L打到高位槽, 控制水解釜温度≤20℃, 缓慢滴加盐酸, 滴完, 继续水解反应30±10分钟。水解完毕后, 开始减压蒸馏THF( T≤60℃) 。
蒸馏结束, 将料液抽入提取釜, 分别用甲苯1000L、 600L、 400L分三次提取。提取结束, 水液排放至废水系统。将蒸馏出的THF重新抽入水解釜, 加入100L离子膜液碱处理后用泵送至辅助回收, 回收后THF可套用至格式、 络合岗位。提取完成后, 将甲苯层合并, 加入300L水洗涤一次。向有机相抽入300L水, 投入15kg碳酸氢钠, 搅拌洗涤一次, 再用100L水、 200L盐水洗涤。有机相抽入浓缩釜进行浓缩。
4、 精制工序:
将提取液( 两批的量) 浓缩( T≤100℃) , 甲苯套用, 浓缩液抽至分馏釜分馏, 真空度P≤-0.1MPa, 将釜温自110±5℃缓慢升高到150±5℃, 收集前沸; 分馏前沸结束后, 再匀速升高釜温至185±5℃, 收集粗品; 再缓慢升高至210±5℃, 收集高沸。前沸、 高沸收集后重新分馏回收联苯, 脚料作固废。
向精制釜投入 L酒精, 再将分馏所得粗品抽入釜中, 然后补加酒精至酒精体积为粗品重量的3.5倍( 控制酒精度85%～95%) 。控制精制釜温度25±5℃, 搅拌溶解2±0.5小时。过滤, 滤渣经确认后作固废处理。滤液抽至精制釜减压蒸馏酒精( T≤100℃) , 所得酒精检验合格可套用本岗位。蒸干后, 用循环水冷却釜内温度至30±5℃, 然后加入4000L正己烷和9kg活性炭, 加热回流脱色2±0.5小时( T=65±5℃) 。回流毕, 用氮气压滤至结晶釜。开循环水将结晶釜冷却至30±5℃, 然后切换冷冻降温, 约3小时将至0℃, 在控温0±5℃搅拌析结晶2±0.5小时。甩料。母液回收正己烷, 检测合格套用本岗位, 脚料回收联苯( 预计能回收90kg联苯) 。
5、 烘干:
控制水浴30～35℃静止烘干2小时, 再升温至35～38℃旋转烘干2小时, 再升温至38～41℃旋转烘干8小时, 烘干结束, 出料。一次预期收率58.0%( 摩尔收率) , 预期产量450kg。
( 连母液合产品约540kg)