神经活动与BOLD信号之间的关系.docx

fMRI信号到底代表什么？
在过去的二十几年，fMRI引发了认知神经科学革命，被广泛应用于研究人脑的运转机制。fMRI不仅可以定位脑激活，还能用来研究脑活动的动态变化。fMRI技术通过神经活动相关的血液动力学间接测量神经活动，但fMRI信号和脑内神经活动的准确关系还是未知的，并且这一关系在不同脑、不同任务、不同人、不同物种间是如何变化的还是未知的。
一、fMRI原理
fMRI信号可以看作是几秒之后，在几毫米的空间区域对神经活动信号的测量。因此，fMRI并不是神经活动成像，fMRI信号是与神经活动相关的生理变化。神经活动会增加代谢需求，血管系统以氧和葡萄糖的形式满足需求，氧与血红蛋白结合。fMRI技术通过神经活动相关的血液动力学间接测量神经活动。具体来说:血红蛋白分子与氧结合时的磁特性与不和氧结合时的磁特性不同，含氧血红蛋白(OxyHb)血红素上由于没有不成对的电子，磁矩为零，表现为抗磁性。与此相反，脱氧血红蛋白(DeoxyHb)血红素上有4 个未配对电子，占据高的自旋态，有较强的磁矩，表现为顺磁性。顺磁性的脱氧血红蛋白在磁场中会引起自旋散相，导致横向弛豫时间T2*衰减，所以对T2*敏感的磁共振信号会在含氧的血液中显示高信号,而在脱氧的血液中显示低信号。
在神经激活时，脑血流增长的速率远大于脑氧代谢率(50% vs 5%)，导致神经激活处供应的氧含量远大于消耗的氧含量，即脑氧含量过剩，使脱氧血红蛋白比例降低，BOLD 信号增加。

图1.血氧水平依赖成像原理
由于血流增加比神经活动延迟，即在神经活动的变化到引起相应的血流的变化之间，大约有5至8s的延迟，所以fMRI的时间分辨率明显受到血液动力学因素的影响。
fMRI技术通过神经活动相关的血液动力学间接测量神经活动。因此，BOLD信号的改变，可能是神经活动的改变或者血液动力学响应的血管特性的调节，也可能是两种效应的综合结果。

图2.血液动力学响应和fMRI信号
BOLD信号有几个组成部分：（1）对于一个刺激或后台调节的神经响应；（2）神经活动和触发血液动力学响应的复杂关系；（3）血液动力学响应本身；（4）血液动力学响应被MRI扫描机探测到的方式（Arthurs O J, Boniface S.2002）。
二、动作电位和突触活动
在一个典型的实验中，当刺激或认知任务系统变化时，可采集BOLD fMRI图像的时间序列。如果刺激或任务变化诱发特定脑区血流和血氧足够大的变化，则这个区域的信号强度会随着时间调整，信号改变可高达±5%，但通常会小于这个值。
在人脑中神经元是信息处理单元，神经元的细胞体和树突集中在灰质中形成大脑皮质，细胞体和树突上一般有几千个来自其他神经元的突触，它们分为抑制性和兴奋性两种，大部分兴奋性突触在树突表面，抑制性突触常常贴近细胞体。当电信号到达突触时，特殊的递质分子从突触小泡中被释放进入50nm宽的突触间隙中，这些分子很快地扩散过间隙，其中一些依附到突触后膜表面的感受器分子上，并使感受器分子改变了它们的形状，开放了通过膜的离子通道，随后的电荷流动，主要是Na+，K+，Cl-离子电流，使膜电位改变为突触后电位。
当神经元膜电位去极化达到阈值时定义为动作电位。理论证据表明，皮层细胞动作电位发放活动对新陈代谢需求很少，最多只占大脑静息态能量消耗的3% （Creutzfeldt, O.D. 1975）。因此，即使神经元放电速率加倍，局部新陈代谢也不会有大的改变。形成对比的是，皮层氧和葡萄糖的消耗主要是突触活动后，需要ATP激活钠钾泵。所以，突触活动是主要消耗能量的过程，即主要是突触后活动引发了血流增加。
三、BOLD信号与神经神经活动的关系
Logothetis和他的团队利用微电极记录神经元电位，比较了局部场电位（LFPs, local field potentials），单一单元活动（SUA, single unit activity）和多单元活动（MUA，multiple unit activity）。发现只有LFPs与血液动力学响应有显著的相关性。将一个微电极放置靠近体细胞或神经元的轴突，测到的细胞外场电位（extracellular field potential，EFP）反映了单一单元活动。将细胞外场电位通过高通滤波器可得到多单元活动，通过低通滤波去除动作电位成分可得到局部场电位。MUA反映了细胞外峰电位的改变。相反LFPs代表了大多数发生在神经元细胞间的合作活动的低频事件（Logothetis N K.2002，Logothetis N K.2003，Logothetis N K.2004）。在猴子上的实验证明，LFP是唯一与血液动力学响应有显著相关的信号（N.K.Logothetis.2001）。因此，血液动力学响应时间序列大致是神经元总活动的低通滤波后的表现。

图2.皮层神经活动和血液动力学同步记录显示了瞬态神经响应.
a-c对应24，12和4s脉冲刺激的响应。刺激之后几秒，单一单元响应和多单元响应均有所改变，LFP是与BOLD响应相关的唯一信号。SDF，峰密度函数（N.K.Logothetis.2001）。
但是，我们要知道，最高分辨率的fMRI技术一个体素包括105个神经细胞。即使是在一个体素内，fMRI测得的BOLD信号也是大量神经细胞的血液动力学响应结果(Kim, Duong et al. 2000)。因此，fMRI是对神经活动粗糙间接的测量，但同时，fMRI也是目前我们可以了解大脑功能最好的工具（Logothetis N K.2008）。
参考文献
[1]Creutzfeldt, O.D. (1975) Neurophysiologicalcorrelates of different functional states of the brain. In Brain Work: The Coupling of Function,Metabolism and Blood Flow in the Brain (Ingvar, D.H. and Lassen, N.A., eds), Munskgaard
[2]Logothetis N K, Pauls J, Augath M, et al. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal[J]. Nature, 2001, 412(6843): 150-157.
[3]Logothetis N K. The neural basis of the blood–oxygen–level–dependent functional magnetic resonance imaging signal[J]. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 2002, 357(1424): 1003-1037.
[4]Logothetis N K. The underpinnings of the BOLD functional magnetic resonance imaging signal[J]. The Journal of Neuroscience, 2003, 23(10): 3963-3971.
[5]Logothetis, N. K. and Wandell, [5]B. A., Interpreting the BOLD signal, Annual Review of Physiology 66, 735‐769 (2004).
[6]Kim, D.-S., et al. (2000). "High-resolution mapping of iso-orientation columns by fMRI." Nature neuroscience 3(2): 164-169.
[7]Logothetis N K. What we can do and what we cannot do with fMRI[J]. Nature, 2008, 453(7197):
869-878.
[8] Arthurs O J, Boniface S. How well do we understand the neural origins of the fMRI BOLD signal?[J]. Trends in neurosciences, 2002, 25(1): 27-31.