药物临床试验质量管理规范申办者解读课件.pdf

药物临床试验质量管理规范 申办者基本考虑问题申办者应当把保护受试者 的权益和安全以及临床试 验结果的真实、可靠作为 临床试验的基本考虑权益x安全x真实x可靠申办者应当建立临床试验的质量管理体系0112申办者的临床试验的质量管理 体系应当涵盖临床试验的全过 程，包括临床试验的设计、实 施、记录、评估、结果报告和 文件归档。质量管理包括有效 的试验方案设计、收集数据的 方法及流程、对于临床试验中 做出决策所必须的信息采集。临床试验质量保证和质量控制 的方法应当与I缶床试验内在的 风险和所采集信息的重要性相 符。申办者应当保证临床试验 各个环节的可操作性，试验流 程和数据采集避免过于复杂。试验方案、病例报告表及其他 相关文件应当清晰、简洁和前 后一致申办者应当履行管理职责。根 据临床试验需要可建立临床试 验的研究和管理团队，以指导、监督临床试验实施。研究和管 理团队内部的工作应当及时沟 通。在药品监督管理部门检查 时，研究和管理团队均应当派 员参加申办者基于风险进行质量管理m 试验方案制定时应当明确保护受试者权益 和安全以及保证临床试验结果可靠的关键环 节和数据02-风险评估应当考虑在现有风险控制下发 生差错的可能性；该差错对保护受试者权益 和安全，以及数据可靠性的影响；该差错被 监测到的程度申办者基于风险进行质量管理03-应当识别影响到临床试验关键环节和数据的风险。该风险应当从两个层面考虑:系统 层面如设施设备、标准操 作规程、计算机化系 统、人员、供应商临床试 验层面如试验药物、试验设 计、数据收集和记录、知情同意过程,申办者基于风险进行质量管理0405应当识别可减少或者可被接受的 风险。减少风险的控制措施应当 体现在试验方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、标准操作规程的依从性，以及各 类培训。预先设定质量风险的容忍度时，应当考虑变量的医学和统计学特 点及统计设计，以鉴别影响受试 者安全和数据可靠的系统性问题。出现超出质量风险的容忍度的情 况时，应当评估是否需要采取进 一步的措施申办者基于风险进行质量管理07临床试验期间，质量管理应当 有记录，并及时与相关各方沟 通，促使风险评估和质量持续 改进申办者应当结合临床试验期间 的新知识和经验，定期评估风 险控制措施，以确保现行的质 量管理的有效性和适用性申办者应当在临床试验报告中 说明所采用的质量管理方法，并概述严重偏离质量风险的容 忍度的事件和补救措施申办者的质量保证和质量控制应当符合以下要求申办者负责制定、实施和及时更新有 关临床试验质量保证和质量控制系统 的标准操作规程，确保临床试验的实 施、数据的产生、记录和报告均遵守 试验方案、本规范和相关法律法规的 要求临床试验和实验室检测的全过程均需 严格按照质量管理标准操作规程进行。数据处理的每个阶段均有质量控制，以保证所有数据是可靠的，数据处理 过程是正确的Ill申办者的质量保证和质量控制应当符合以下要求03-申办者应当与研究者和临床试验机构等 所有参加临床试验的相关单位签订合同，明 确各方职责04-申办者与各相关单位签订的合同中应当 注明申办者的监直和稽查.药品监督管理部 门的检查可直接去到试验现场，查阅源数据.源文件和报告申办者委托合同研究组织应当符合以下要求01-申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是 临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。合同研究组 织应当实施质量保证和质量控制申办者委托合同研究组织应当符合以下要求02-申办者委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明 确以下内容：委托的具体工作以及相应的标准操作规程；申办者有权 确认被委托工作执行标准操作规程的情况；对被委托方的书面要求；被委托方需要提交给申办者的报告要求；与受试者的损害赔偿措施相 关的事项；其他与委托工作有关的事项。合同研究组织如存在任务转 包，应当获得申办者的书面批准申办者委托合同研究组织应当符合以下要求未明确委托给合同研究组 织的工作和任务，其职责 仍由申办者负责本规范中对申办者的要求，适用于承担申办者相关工作 和任务的合同研究组织Ill申办者应选用有能力、资质的相关专家医学专家申办者应当指定有能力的医学专家及时对临床试 验的相关医学问题进行咨询资质专业人士申办者应当选用有资质的生物统计学家、临床药 理学家和临床医生等参与试验，包括设计试验方 案和病例报告表、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告申办者在试验管理、数据处理与记录保存中应当符合以下要求01-申办者应当选用有资质的人员监督临床试验的实施、数据处理、数据核对、统计分析和试验总结报告的撰写试验实施 数据处理 数据核对 统计分析 撰写报告申办者在试验管理、数据处理与记录保存中应当符合以下要求 申办者可以建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性 数据和重要的有效性终点数据 独立的数据监查委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或者停止正在实施的临 床试验 独立的数据监查委员会应当有书面的工作流程，应当保存所有相关会议记录申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求03-申办者使用的电子数据管理系统，应当通过可靠的系统验证，符合预先设置的 技术性能，以保证试验数据的完整、准确、可靠，并保证在整个试验过程中系统始 终处于验证有效的状态准确 可靠申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求kA.V二 04-电子数据管理系统应当具有完整的使用标准操作规程，覆盖电子I 1 J数据管理的设置、安装和使用；标准操作规程应当说明该系统的验证、111功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、变更控制、,数据备份、恢复、系统的应急预案和软件报废；标准操作规程应当明确使用计算机化系统时，申办者、研究者和临床试验机构的职责。所 有使用计算机化系统的人员应当经过培训申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求05-计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子 数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留；电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定，以确保电子数据的完整性；当计算机化系统出现 变更时，如软件升级或者数据转移等，确保电子 数据的完整性更为重要若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的 数据与原数据一致，和该数据转化过程的可见性申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求 保证电子数据管理系统的安全性，未经授权 的人员不能访问 保存被授权修改数据人员的名单 电子数据应当及时备份 盲法设计的临床试验，应当始终保持盲法状 态，包括数据录入和处理申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求申办者应当使用受试者鉴认代码，鉴 别每一位受试者所有临床试验数据。盲法试验揭盲以后，申办者应当及时 把受试者的试验用药品情况书面告知 研究者申办者应当保存与申办者相关的临床 试验数据，有些参加临床试验的相关 单位获得的其他数据，也应当作为申 办者的特定数据保留在临床试验必备 文件内申办者在试验管理.数据处理与记录保存中应当符合以下要求申办者暂停或者提前终止实施中的临床试验，应当通知所有相关 的研究者和临床试验机构和药品监督管理部门试验数据所有权的转移，需符合相关法律法规的要求11申办者应当书面告知研究者和临床试验机构对试验记录保存的要 求；当试验相关记录不再需要时，申办者也应当书面告知研究者 和临床试验机构申办者选择研究者应当符合以下要求申办者负责选择研究者和临床试验机 构。研究者均应当经过临床试验的培 训I、有临床试验的经验，有足够的医 疗资源完成临床试验。多个临床试验 机构参加的临床试验，如需选择组长 单位由申办者负责申办者应当向研究者和临床试验机构 提供试验方案和最新的研究者手册，并应当提供足够的时间让研究者和临 床试验机构审议试验方案和相关资料申办者选择研究者应当符合以下要求涉及医学判断的样本检测实验室，应当符合相关规定并具备相应资质。临床试验中采集标本的管理、检测、运输和储存应当保证质量。禁止 实施与伦理委员会同意的试验方案无关的生物样本检测（如基因等）。临床试验结束后，剩余标本的继续保存或者将来可能被使用等情况，应当由受试者签署知情同意书，并说明保存的时间和数据的保密性问 题，以及在何种情况下数据和样本可以和其他研究者共享等签订合同，明确职责临床试验各方参与临床试验 前，申办者应当明确其职责,并在签订的合同中注明申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和 研究者补偿或者赔偿01-申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经 济上的保险或者保证，并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包 括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害法律上 x 经济上适应风险性质风险程度II 申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和研究者补偿或者赔偿02-申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或 者死亡的诊疗费用，以及相应的补偿。申办者和研、究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿03-申办者提供给受试者补偿的方式方法，应当符合“f 二三相关的法律法规。04-申办者应当免费向受试者提供试验用药品，支付 与临床试验相关的医学检测费用申办者与研 究者和临床 试验机构签 订合同事项申办者与研究者和临床试验机 构签订的合同，应当明确试验 各方的责任、权利和利益，以 及各方应当避免的、可能的利 益冲突。合同的试验经费应当 合理，符合市场规律。申办者、研究者和临床试验机构应当在 合同上签字确认包括：临床试验的实施过程中 遵守本规范及相关的临床试验 的法律法规；执行经过申办者 和研究者协商确定的、伦理委 员会同意的试验方案；遵守数 据记录和报告程序；同意监查、稽查和检查；临床试验相关必 备文件的保存及其期限；发表 文章、知识产权等的约定申办者提交临床试验资料，并取得许可或完成备案临床试验开始前，申办者应当向药品监督 管理部门提交相关的临床试验资料，并获 得临床试验的许可或者完成备案。递交的 文件资料应当注明版本号及版本日期申办者应取得伦理会资料，并拟定试验方案4 7T01 r申办者应当从研究者和临床试验机构获取伦 理委员会的名称和地址、参与项目审查的伦 理委员会委员名单、符合本规范及相关法律 法规的审查声明，以及伦理委员会审查同意 的文件和其他相关资料02申办者在拟定临床试验方案时，应当有 足够的安全性和有效性数据支持其给药 途径、给药剂量和持续用药时间。当获 得重要的新信息时，申办者应当及时更 新研究者手册试验用药品的制备.包装.标签和编码应当符合以下要求 试验药物制备应当符合临床试验用 药品生产质量管理相关要求 试验用药品的包装标签上应当标明 仅用于临床试验、临床试验信息和 临床试验用药品信息 在盲法试验中能够保持盲态n、1r试验用药品的制备、包装、标签和编码应当符合以下要求申办者应当明确规定试验用药品的贮存温度、运输条件（是否需要避光）、贮存时限、药物 溶液的配制方法和过程，及药物输注的装置要求等试验用药品的使用方法应当告知试验的所有相关人员，包括监查员、研究者、药剂师、药物 保管人员等试验用药品的制备.包装,标签和编码应当符合以下要求03-试验用药品的包装，应当能确保 药物在运输和贮存期间不被污染或 者变质04-在盲法试验中，试验用药品的编码系统应当包括紧急揭盲程序，以便在紧急医学状态时能够迅速识 别何种试验用药品，而不破坏临床试验的盲态Ill 试验用药品的供给和管理应当符合以下要求01-申办者负责向研究者和临床试验机构提供试验 用药品02-申办者在临床试验获得伦理委员会同意和药品 监督管理部门许可或者备案之前，不得向研究者 和临床试验机构提供试验用药品试验用药品的供给和管理应当符合以下要求 申办者应当向研究者和临床试验机构提供试验用药品的书面说明，说明应当明确试 验用药品的使用、贮存和相关记录 申办者制定试验用药品的供给和管理规程，包括试验用药品的接收、贮存、分发、使用及回收等 从受试者处回收以及研究人员未使用试验用药品应当返还申办者，或者经申办者授 权后由临床试验机构进行销毁*试验用药品的供给和管理应当符合以下要求 申办者应当确保试验用药品及时送达研究者和临床试验机构，保证受试者及时使用 保存试验用药品的运输、接收、分发、回收和销毁记录 建立试验用药品回收管理制度，保证缺陷产品的召回、试验结束后的回收、过期后 回收 建立未使用试验用药品的销毁制度 所有试验用药品的管理过程应当有书面记录，全过程计数准确试验用药品的供给和管理应当符合以下要求05-申办者应当采取措施确保试验期间试验用药品的稳定性。试验用药品的留 存样品保存期限，在试验用药品贮存时限内，应当保存至临床试验数据分析结 束或者相关法规要求的时限，两者不一致时取其中较长的时限申办者应当明确试验记录的查阅权限0102申办者应当在试验方案或者合同中明确研究 者和临床试验机构允许监查员、稽查员、伦 理委员会的审查者及药品监督管理部门的检 查人员，能够直接查阅临床试验相关的源数 据和源文件申办者应当确认每位受试者均以书面形式同 意监查员、稽查员、伦理委员会的审查者及 药品监督管理部门的检查人员直接查阅其与 临床试验有关的原始医学记录Ill申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估申办者应当将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和临床试验机构、药品 监督管理部门.A可能可能可以安全影响问题Ill申办者应当按照要求和时限报告药物不良反应01-申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估,包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应 当将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的研究 者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和 卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应Ill申办者应当按照要求和时限报告药物不良反应临床试脆的监查应当符合以下要求6监查的目的是为了保证临床试验中受试者的 权益，保证试验记录与报告的数据准确、完 整，保证试验遵守已同意的方案、本规范和 相关法规申办者委派的监查员应当受过相应的培训，具备医学、药学等临床试验监查所需的知识,能够有效履行监查职责临床试睡的监查应当符合以下要求 申办者应当建立系统的、有优先顺 序的、基于风险评估的方法，对临 床试验实施监查 监查的范围和性质可具有灵活性，允许采用不同的监查方法以提高监 查的效率和有效性 申办者应当将选择监查策略的理由 写在监查计划中临床试验的监查应当符合以下要求申办者制定监查计划监查计划应当特别强调保护受试者的权益，保证数据的真实性，保证应对临床试 验中的各类风险监查计划应当描述监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法，以及应用 不同监查方法的原因监查计划应当强调对关键数据和流程的监查监查计划应当遵守相关法律法规制定计划特别强调详细描述关注重点遵守法规临床试脆的监查应当符合以下要求0506申办者应当制定监查标准操作规程，监查员 在监查工作中应当执行标准操作规程申办者应当实施临床试验监查，监查的范围 和性质取决于临床试验的目的、设计、复杂 性、盲法、样本大小和临床试验终点等Ill临床试验的监查应当符合以下要求07-现场监杳和中心化监查应当基于临床试验的风险结合进行。现场监查是在临床试验现场进行 监查，通常应当在临床试验开始前、实施中和结束后进行。中心化监查是及时的对正在实施的临 床试验进行远程评估，以及汇总不同的临床试验机构采集的数据进行远程评估。中心化监查的过 程有助于提高临床试验的监查效果，是对现场监查的补充中心化监查中应用统计分析可确定 数据的趋势，包括不同的临床试验 机构内部和临床试验机构间的数据 范围及一致性，并能分析数据的特 点和质量，有助于选择监查现场和 监查程序临床试睡的监查应当符合以下要求08-特殊情况下，申办者可以 将监查与其他的试验工作结 合进行，如研究人员培训和 会议。监查时，可采用统计 学抽样调查的方法核对数据监查员的职责包括01-监查员应当熟悉试验用药品的相关知识，熟悉试验方案、知情同意书及其他提供给受 试者的书面资料的内容，熟悉临床试验标准 操作规程和本规范等相关法规02-监查员应当按照申办者的要求认真履行监 查职责，确保临床试验按照试验方案正确地 实施和记录监查员的职责包括03-监查员是申办者和研究者之间的 主要联系人在临床试验前确认研究者具备足够 的资质和资源来完成试验，临床试 验机构具备完成试验的适当条件，包括人员配备与培训情况，实验室 设备齐全、运转良好，具备各种与 试验有关的检查条件监查员的职责包括 监查员应当核实临床试验过程中试验用药品在有效期内、保存条件可接受、供应充足 试验用药品是按照试验方案规定的剂量只提供给合适的受试者 受试者收到正确使用、处理、贮存和归还试验用药品的说明 临床试验机构接收、使用和返还试验用药品有适当的管控和记录 临床试验机构对未使用的试验用药品的处置符合相关法律法规和申办者的要求监查员的职责包括监查员核实研究者在临床试验实施中对试验方案的执行情况确认在试验前所有受试者或者其监护人均签署了知情同意书确保研究者收到最新版的研究者手册、所有试验相关文件、试验必须用品，并按照相关法律法规的要求实施保证研究人员对临床试验有充分的了解回研究者手册相关文件试验必须品监查员的职责包括监查员核实研究人员履行试验方案和合同中规定的职责，以及这 些职责是否委派给未经授权的人员 确认入选的受试者合格并汇报入组率及临床试验的进展情况 确认数据的记录与报告正确完整，试验记录和文件实时更新、保 存完好 核实研究者提供的所有医学报告、记录和文件都是可溯源的、清 晰的、同步记录的、原始的、准确的和完整的、注明日期和试验 编号的监查员的职责包括 监查员核对病例报告表录入的准确性和完整性，并与源文件比对 监查员应当注意核对试验方案规定的数据在病例报告表中有准确记录，并与源文件一致 确认受试者的剂量改变、治疗变更、不良事件、合并用药、并发症、失访、检查遗漏等在病 例报告表中均有记录 确认研究者未能做到的随访、未实施的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏做出纠正 等在病例报告表中均有记录 核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中均有记录并说明监查员的职责包括 监查员对病例报告表的填写错误、遗漏或者 字迹不清楚应当通知研究者 监查员应当确保所作的更正、添加或者删除 是由研究者或者被授权人操作，并且有修改 人签名、注明日期，必要时说明修改理由监查员的职责包括11监查员确认不良事件按照相关 法律法规、试验方案、伦理委 员会、申办者的要求，在规定 的期限内进行了报告监查员确认研究者是否按照本 规范保存了必备文件监查员对偏离试验方案、标准 操作规程、相关法律法规要求 的情况，应当及时与研究者沟 通，并采取适当措施防止再次 发生监查员的书面报告事项及内容 监查员在每次监查后，应当及时书面报告申办者 报告应当包括监查日期、地点、监查员姓名、监查员接触的研究 者和其他人员的姓名等 报告应当包括监查工作的摘要、发现临床试验中问题和事实陈述、与试验方案的偏离和缺陷，以及监查结论 报告应当说明对监查中发现的问题已采取的或者拟采用的纠正措 施，为确保试验遵守试验方案实施的建议 报告应该提供足够的细节，以便审核是否符合监查计划 中心化监查报告可以与现场监查报告分别提交 申办者应当对监查报告中的问题审核和跟进，并形成文件保存临床试验的稽查应当符合以下要求02申办者为评估临床试验的实施和对法律法规 的依从性，可以在常规监查之外开展稽查申办者选定独立于临床试验的人员担任稽查 员，不能是监查人员兼任。稽查员应当经过 相应的培训和具有稽查经验，能够有效履行 稽查职责临床试睡的稽查应当符合以下要求稽查目的稽查方法稽查 次数报告格式03卜申办者应当制定临床试验和试验质量管理体系的稽查规程，确保临床试验中 二J 稽查规程的实施该规程应当拟定稽查目的、稽查方法、稽查次数和稽查报告的格式内容稽查员在稽查过程中观察和发现的问题均应当有书面记录。临床试验的稽查应当符合以下要求041申办者制定稽查计划和规程，应当依据 向药品监督管理部门提交的资料内容、临床试验中受试者的例数、临床试验的 类型和复杂程度、影响受试者的风险水 平和其他已知的相关问题临床试照的稽查应当符合以下要求药品监督管理部门根据工作需要，可以要求 申办者提供稽查报告必要时申办者应当提供稽查证明申办者应当保证临床试验的依从性研究者临床试验 机构1申办者试验方案1标准操作 规程1本规范1相关法律 法规01 I发现研究者、临床试验机构、申办者的人员在临床试验中不遵守试验方案、标.J准操作规程、本规范、相关法律法规时，申办者应当立即采取措施予以纠正，保证临床试验的良好依从性。02申办者应当保证临床试验的依从性发现重要的依从性问题时，可能对受试者安全和权益，或者对临床试验数据可靠性产生重大 影响的，申办者应当及时进行根本原因分析，采取适当的纠正和预防措施若违反试验方案或者本规范的问题严重时，申办者可追究相关人员的责任，并报告药品监督 管理部门Ill 申办者应当保证临床试验的依从性I I 发现研究者、临床试验机构有严重的或者劝阻不改的不依从问题时，申办者应|03 当终止该研究者、临床试验机构继续参加临床试验，并及时书面报告药品监督-管理部门同时，申办者和研究者应当采取相应的紧急安全性措施，以保护受试者的安全 和权益终止试验书面报告紧急措施申办者提前终止或者暂停临床试验处理02申办者提前终止或者暂停临床 试验，应当立即告知研究者和 临床试验机构、药品监督管理 部门，并说明理由临床试验完成或者提前终止，申办者应当按照相关法律法规 要求向药品监督管理部门提交 临床试验报告临床试验总结报告应当全面、完整、准确反映临床试验结果,临床试验总结报告安全性、有 效性数据应当与临床试验源数 据一致申办者开展多中心试验应当符合以下要求01-申办者应当确保参加临床试验的各中心均能遵 守试验方案02-申办者应当向各中心提供相同的试验方案。各 中心按照方案遵守相同的临床和实验室数据的统 一评价标准和病例报告表的填写指导说明申办者开展多中心试验应当符合以下要求各中心应当使用相同的病例报告表，以 记录在临床试验中获得的试验数据申办者若需要研究者增加收集试验数据,在试验方案中应当表明此内容，申办者 向研究者提供附加的病例报告表申办者开展多中心试验应当符合以下要求04 05在临床试验开始前，应当有书面文件明确 参加临床试验的各中心研究者的职责申办者应当确保各中心研究者之间的沟通