丹参酮ⅡA通过调控NF-κB信号通路对胶质瘤的作用机制分析.pdf

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h时采用MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,Transwells 小室检测细胞迁移和侵袭情况,并比较各组细胞培养7 2 h后的细胞各炎症因子水平、Toll 样受体 4(TLR4）、核转录因子-kB(NF-kB）蛋白及mRNA水平。结果使用不同浓度丹参酮I A 对人神经胶质瘤U87细胞处理7 2 h,随处理时间的延长各组细胞吸光度值均升高,培养2 4、48 和7 2 h时,5mg/kg组、10 mg/kg组的细胞吸光度值均低于0 mg/kg组,且10 mg/kg组低于5mg/kg组，差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关系。随处理时间的延长各组细胞凋亡率均升高,培养2 4、48、7 2 h时，5 mg/kg 组、10 mg/kg 组的细胞凋亡率均高于 0 mg/kg 组,且 10 mg/kg 组高于 5 mg/kg 组,差异均有统计学意义(P 0.05),呈剂量-反应关系。随处理时间的延长各组细胞迁移个数均增多,培养 2 4、48、7 2 h 时,5 mg/kg 组、10 mg/kg组的细胞迁移个数均少于0 mg/kg组,且10 mg/kg组少于5mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关基金项目：山东省自然科学基金青年项目（编号：ZR2020QH104）*通讯作者：李茂雷,E-mail:文章编号：16 7 1-46 9 5(2 0 2 3)18-19 0 8-0 5临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第18 期系。随处理时间的延长各组细胞侵袭个数均增多,培养2 4、48、7 2 h时,5mg/kg组、10 mg/kg组的细胞侵袭个数均少于0 mg/kg组,且10 mg/kg组少于5mg/kg组,差异均有统计学意义(P0.05),呈剂量-反应关系。使用不同浓度丹参酮II A对人神经胶质瘤U87细胞处理7 2 h,5mg/kg组、10 mg/kg组的TNF-、IL-1、IL-6 水平均低于0 mg/kg组,且10 mg/kg组低于5 mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关系。5mg/kg组、10 mg/kg组的 TLR4蛋白、NF-kBp50蛋白、TLRmRNA、NF-k BmR NA 水平均低于0 mg/kg组,且10 mg/kg组低于5mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关系。结论丹参酮II A 可通过调控NF-kB信号通路抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭,促进细胞凋亡,且10 mg/kg丹参酮 II A 的作用效果更佳。【关键词】胶质瘤丹参酮IA增殖迁移侵凋亡NF-kB信号通路Analysis of the mechanism of tanshinone IA by regulating NF-kB signal pathway on glioma.SUI Hang,LUAN Lei?,CAO Zhi-gang,etal.1 Department of Neurosurgery,2 Department of Health Management,Chengyang District Peoples Hospital,Qingdao Shandong 266109,China.Abstract)Objective To analyze the mechanism of tanshinone II A by regulating the nuclear transcription factor(NF)-kB signalingpathway on glioma.Methods Human glioma U87 cells were cultured in vitro,and tanshinone IIA(0 mg/kg,5 mg/kg,10 mg/kg)was added toculture for72 h.MTT method was used to detect cell proliferation,flow cytometry was used to detect cell apoptosis,Transwells cell was used to de-tect cell migration and invasion,and the levels of inflammatory factors,TLR4,NF-kB protein and mRNA in each group after 72 h culture werecompared.Results Human glioma U87 cells were treated with different concentrations of tanshinone II A for 72 h,and the cell absorbance valuesof each group increased with the prolongation of treatment time.When cultured for 24,48 and 72 h,the cell absorbance values of the 5 mg/kggroup and the 10 mg/kg group were lower than the O mg/kg group,and the 10 mg/kg group was lower than the 5 mg/kg group,the differenceswere statistically significant(P 0.05),showing a dose response.With the prolongation of treatment time,the apoptosis rate of cells in allgroups increased.At 24,48 and 72 h of culture,the apoptosis rate of cells in the 5 mg/kg group and the 10 mg/kg group was higher than that inthe O mg/kg group,and that in the 10 mg/kg group was higher than that in the 5 mg/kg group,the differences were statistically significant(P 0.05),showing a dose response.With the prolongation of treatment time,the number of cell migration in each group increased.When cultured for24,48 and 72 h,the number of cell migration in the 5 mg/kg group and the 10 mg/kg group was less than that in the 0 mg/kg group,and thenumber of cell migration in the 10 mg/kg group was less than that in the 5 mg/kg group,the differences were statistically significant(P 0.05),showing a dose response.With the prolongation of treatment time,the number of cell invasion in each group increased.When cultured for 24,48h and 72 h,the number of cell invasion in the 5 mg/kg group and the 10 mg/kg group was less than that in the 0 mg/kg group,and the numberof cell invasion in the 10 mg/kg group was less than that in the 5 mg/kg group,the differences were statistically significant(P 0.05),showinga dose response.Treatment of human glioma U87 cells with different concentrations of tanshinone IIA for 72 h,the levels of TNF-,IL-1,and IL-6 in the 5 mg/kg group and the 10 mg/kg group were lower than those in the O mg/kg group,and the levels of TNF-,IL-1,andIL-6 in the 10 mg/kg group was lower than those in the 5 mg/kg group,the differences were statistically significant(P 0.05),showing a doseresponse.The levels of TLR4 protein,NF-kB p50 protein,TLR mRNA and NF-kB mRNA in the 5 mg/kg group and the 10 mg/kg group werelower than those in the O mg/kg group,and the levels of TLR4 protein,NF-kB p50 protein,TLR mRNA and NF-kB mRNA in the 10 mg/kggroup was lower than those in the5 mg/kg group,the differences were statistically significant(P0.05),showing a dose response.ConclusionTanshinone IIA can inhibit the proliferation,migration and invasion of glioma cells and promote cell apoptosis by regulating NF-kB signalpathway,and the effect of 10mg/kg tanshinone II A is better.Key words Clioma;Tanshinone II A;Proliferation;Migration;Attack;Apoptosis;NF-kB signal path神经胶质瘤患者的预后均不佳，既往临床研究证实该病的5年预后生存率不足30%，因此部分学者提出应当从分子生物学角度探究神经胶质瘤的具体病理机制，以为今后临床治疗胶质瘤提供新靶点-3。核转录因子（nuclear factor,NF）k B及其信号通路是目前临床中已知的调控肿瘤细胞调亡的重要信号通路之一,该通路能够调节多种癌基因的表达转录,进而影响肿瘤疾病的病理进程4。NF-kB 信号通路更是在癌细胞的增殖、浸润、迁移等过程中发挥不可或缺的作用，在全身各系统内均普遍存在5。既往也有学者发现6-7 ,大量肿瘤细胞内的 NF k B 活性均呈现高表达。丹参酮 II A为丹参的主要活性成分,能够穿透血脑屏障,因此考虑小胶质细胞为脑内巨噬细胞,并广泛表达NF-kB,认为丹参酮IA 可能会作用于NFk B信号通路而产生一定影响,进而缓解神经脑胶质瘤患者的病情进展，促进康复8-9 。因此本研究分析了丹参酮IA 通过调控NF1909.一kB信号通路对胶质瘤的作用机制，现分析报道如下。1材料与方法1.1 试剂与仪器（1)试剂：人神经胶质瘤U87细胞（中国上海中科院细胞库）；胰蛋白酶溶液、标准胎牛血清、Transwell小室、细胞增殖/调亡试剂盒、9 6/2 4孔板（上海碧云天生物科技公司）；兔抗人多克隆抗体（美国Santa Cruz公司）;a c t in 抗体（上海碧云天生物科技公司）。（2）仪器：超净工作台、微量高速离心机、低温冰箱（8 0）（美国Thermo Scientific 公司）;RT2100C全自动酶标仪（德国IFP公司）；CFX96实时荧光定量PCR仪、蛋白质印迹法转印仪（美国Bio-Rad公司）;脱色摇床（上海恒一恒科学仪器有限公司）。1.2检测方法1.2.1MTT法检测细胞增殖将对数期人神经胶质瘤U87细胞接种于9 6 孔板上，加DEME培养液（10 0 L），分别加人0 mg/kg、5m g/k g、10 m g/k g 丹参酮IA,设置:1910:3组对照试验，常规37 下孵育,在波长57 0 nm下测定各组吸光度值。1.2.2流式细胞术检测细胞凋亡分别将0 mg/kg、5mg/kg、10 m g/k g 丹参酮II A 作用于人神经胶质瘤U87细胞48 h,弃培养基,加入0.2 5%胰蛋白酶消化,收集细胞，使用流式细胞仪检测悬液内细胞量。1.2.3Transwells小室检测细胞迁移和侵袭DMEM 培养基将Matrigel 基质胶稀释为5mg/mL,将10 0L加人2 4孔transwell上室内，置于37 下孵育4h,重建基底膜。分别将 0 mg/kg、5 mg/k g、10 mg/k g 丹参酮I A 作用于人神经胶质瘤U87细胞48 h,弃培养基,加入0.2 5%胰蛋白酶消化,用含标准胎牛血清（5%）的DMEM培养基调整细胞为510/mL。于2 4孔板tran-swell上室内加入细胞悬液（2 0 0 L)，下室内加人含标准胎牛血清（2 0%,6 0 0 L)的细胞悬液（2 0 0 L），置于37下孵育2 4h,结晶紫染色,取5个视野计数迁移细胞个数。检测细胞侵袭各步骤同细胞迁移检测。1.2.4酶联免疫吸附试验检测炎症因子水平同1.2.1设置3组对照试验，置人37、5%CO的培养箱内培养，以磷酸盐缓冲液清洗3次,刮下细胞，以酶联免疫吸附试验检测各炎症因子水平。1.2.5蛋白质印迹法检测Toll样受体4(TLR4)、NF-kB蛋白及mRNA水平同1.2.4获取细胞，提取总蛋白及核蛋白,依次电泳分离蛋白，移聚偏氟乙烯膜,加一抗、辣根过氧化物酶标记二抗,室温下孵育 30 min,磷酸盐缓冲液清洗3次，电化学发光法发光显影。并使用ImageJ软件分析蛋白条带灰度值,计算相对表达量。1.3统计学处理采用SPSS23.0软件对本研究的数据进行统计分析,计量资料以均数标准差（xs）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1组细胞增殖情况比较随处理时间的延长各组细胞吸光度值均升高，培养2 4、48 和7 2 h时，5mg/kg组、10mg/kg组的细胞吸光度值均低于0 mg/kg组,且10 mg/kg 组低于5 mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05)，呈剂量一反应关系。见表1。表13组细胞增殖情况比较组别n0 mg/kg 组90.61 0.055 mg/kg 组90.92 0.1010 mg/kg 组91.31 0.11F值F 组间=12 3.38 5,F 组内=2 9 8.9 2 2,F交互=32.8 38P值P 组间 0.0 0 1,P 组内 0.0 0 1,P 交死 0.0 0 12.2丝细胞凋亡情况比较随处理时间的延长各组细胞调亡率均升高，培养2 4、48 和7 2 h时,5mg/kg组、10mg/kg 组的细胞凋亡率均高于0 mg/kg 组,且 10 mg/kgJournal of Clinical and Experimental Medicine Vol.22,No.18 Sep.202324 h0 mg/kg 组91.02 0.105 mg/kg 组914.22 2.5310 mg/kg 组929.92 5.35袭使用F值P值2.3细胞迁移情况比较随处理时间的延长各组细胞迁移个数均增多,培养2 4、48 和7 2 h时,5mg/kg组、10 mg/kg 组的细胞迁移个数均少于0 mg/kg 组,且10 mg/kg 组少于5mg/kg 组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关系。见表3。表33组细胞迁移个数比较（个，xs）组别n0 mg/kg 组920.20 3.655 mg/kg 组911.45 2.0410 mg/kg 组9F值F 组间=19 7.19 1,F 组内=310.9 2 7,F 交互=19.7 6 3P值P 组间 0.0 0 1,P 组内 0.0 0 1,P 交死 0.0 0 12.4丝细胞侵袭情况比较随处理时间的延长各组细胞侵袭个数均增多，培养2 4、48 和7 2 h时，5mg/kg组、10 mg/kg组的细胞侵袭个数均少于0 mg/kg组,且10mg/kg组少于5mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量-反应关系。见表4。表43组细胞侵袭情况比较（xs）组别n0 mg/kg 组916.62 2.465 mg/kg 组910.02 1.2210 mg/kg 组9F值F 组间=18 3.10 6,F 组内=2 0 8.16 3,F交互=3.36 4P值P 组间 0.0 0 1,P 组内0.0 0 1,P 交互=0.0 2 62.5炎症因子水平比较5 mg/kg组、10 mg/kg组的TNF-、I L-1、I L-6 水平均低于 0 mg/kg 组,且 10mg/kg组低于 5 mg/kg 组,差异均有统计学意义（P0.05），呈剂量-反应关系。见表5。表53组炎症因子水平比较（ng/L，x s）组别n0 mg/kg 组9179.49 5.82交（吸光度值，xs）5 mg/kg 组24h48h0.57 0.060.73 0.091.01 0.14组高于5mg/kg组,差异均有统计学意义（P0.05），呈剂量-反应关系。见表2。表2 3组细胞凋亡率比较组别nF组间=2 4.7 38,F组内=349.0 0 3,F交互=0.145P 组间 0.0 0 1,P 组内 0.0 0 1,P 交互=0.9 3224 h49.93 5.1918.28 3.6529.54 4.515.33 0.4511.01 1.1024h48 h23.57 2.9416.70 3.664.50 0.9110.23 1.10TNF-IL-111.00 0.509172.38 4.3172 h10 mg/kg 组0.38 0.04F值0.40 0.06P值0.46 0.082.6TLR4、NF-k B蛋白及mRNA水平比较5 mg/kg组、10 mg/kg组的 TLR4 蛋白、NFk B p 50 蛋白、TLRmRNA、NF-k B m R NA 水平均低于0 mg/kg组,且10mg/kg组低于 5 mg/kg 组,差异均有统计学意义（P0.05）,呈剂量反应关系。见表6、图1。交(%,xs)48 h4.87 0.6917.93 3.5632.23 5.1448 h28.12 4.0710.10 0.489167.22 2.5617.3590.00172h8.66 1.1422.46 5.1036.66 6.0472h18.35 2.6872h33.90 3.1522.42 3.7016.68 2.46IL-6158.74 1.76151.36 3.339.19 0.58145.37 4.1627.14638.4530.0010.001临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第18 期表6 3组TLR4、NF-k B蛋白及mRNA水平比较（xs）TLR4组别n0 mg/kg 组92216.05 15.84 211.98 17.795mg/kg 组9198.66 10.53 192.90 12.3110 mg/kg 组9181.31 8.19F值18.987P值0.001Omg/kg5mg/kg10mg/kgTLR4蛋白32KDaNF-kBp50蛋白32KDaTLRmRNA321KDaNF-kBmRNA321KDa-actin32KDa图1各组细胞培养7 2 h后的TLR4、NF-k B蛋白及mRNA水平3讨论细胞及细胞外环境可通过信号通路联系，临床中已经明确包括神经胶质瘤在内的恶性肿瘤均可利用信号通路来完成，可归结为基因突变会增强信号通路的促瘤作用10 。同时既往研究中也明确指出,炎症反应对于肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等过程均有一定调控作用，而持续炎症反应则会促进肿瘤发生和发展1-12 。NF-kB信号通路为人体内调控自然免疫和炎症反应的重要一员,该通路过度和持续激活与多种恶性肿瘤的发生、发展存在密切相关,有学者观察到神经胶质瘤中 NF-kB及其信号通路多处于激活状态，提示可将其作为临床治疗神经胶质瘤的新方向13-14 原癌基因c-myc 是一种慢反应早期应答基因,是一种多功能核内癌基因,其编码蛋白可诱导下游报告基因mRNA转录和蛋白表达,从而调节细胞增殖和凋亡过程15。因此原癌基因-myc 的异常表达可破坏细胞增殖与调亡之间的动态平衡，促进癌细胞的发生和发展16 。既往有学者发现当恶性细胞从GO/G1期进入G2+M期时,c-myc蛋白的表达水平明显升高17 。丹参酮IA 是从中药丹参根部提取的醚或乙醇提取物,具有良好的抗肿瘤活性,因此丹参酮I A 作用后能够促使神经胶质瘤细胞增殖、分化、凋亡相关的多种基因表达变化,降低c-myc 癌基因表达,增强 c-fos 基因表达,进而抑制了转录过程,通过多种基因的调控诱导肿瘤细胞形态、功能分化和凋亡18 。其次丹参酮IA 可抑制端粒酶活性,进而调控肿瘤细胞 caspase-3 活性,促使细胞表面抗原变化，诱导肿瘤细胞分化,进而抑制神经胶质瘤细胞侵袭和转移，上述结果提示丹参酮A 可能为临床潜在的抗癌新药。本研究结果提示丹参酮A可能通过抑制NFk B通路活性介导下游炎症因子发挥了作用,缓解了炎症反应，提高了免疫水平,进而促进了神经胶质瘤细胞调亡。同时本研究中各项观察指标:1911:均提示丹参酮A 的作用效果呈现明显的剂量反应NF-kB p50TLR mRNA NF-kB mRNA关系,其中 10 mg/kg 的丹参酮 II A 作用效果较佳,而对蛋白蛋白9174.88 8.2117.3510.001(10-3)2.55 0.182.72 0.331.97 0.201.94 0.301.42 0.211.14 0.2073.28370.8730.0010.001(10-3)于丹参酮A 的临床作用剂量今后仍需进一步探究,以发挥最佳临床应用价值。本研究样本量较小，仍需大样本更严谨的研究来证实。4结论综上所述,丹参酮A 可通过调控NF-kB信号通路抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞调亡，且10 mg/kg丹参酮A 的作用效果更佳。参考文献1刘萱，王森神经胶质瘤发病机制及免疫治疗研究新进展J徐州医科大学学报，2 0 2 2，42（4）：30 6-312.2董玲：隐丹参酮靶向STAT3和NF-k B信号通路抑制恶性神经胶质瘤细胞的迁移和浸润作用D.桂林：桂林医学院，2 0 2 0.3陈伟鸿，吴琪琪，周越菌铁死亡相关lncRNA在神经胶质瘤的预后价值分析J广西科学，2 0 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