抗心律失常药物治疗进展.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗心律失常药物治疗进展,抗心律失常药物治疗进展,第1页,2,心律失常药品治疗历史,1918,年奎尼丁用于治疗心律失常,50,年代普鲁卡因酰胺,60,年代利多卡因、,受体阻滞剂、维拉帕咪,70,年代胺碘酮,80,年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺广泛应用，,类药品发展到达顶峰,90,年代,CAST,试验，划时代里程碑,类抗心律失常药,抗心律失常药物治疗进展,第2页,3,心律失常抑制试验,（,CAST,）,目标：观察抑制陈旧性心肌梗死患者心律失常是否降低死亡率,2371,例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制,1913,例患者进行随机双盲抚慰剂对照试验,随访：平均,9.7,个月,心律失常死亡：,氟卡尼、英卡尼：,4.5%,抚慰剂：,1.2%,总死亡率：,氟卡尼、英卡尼：,7.7%,抚慰剂：,3.0%,抗心律失常药物治疗进展,第3页,4,心律失常治疗标准,有严重症状,有预后意义,治疗，不然不需治疗,抗心律失常药物治疗进展,第4页,5,抗心律失常药品有效性、有限性,I,A,类药品,-,抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病患者禁忌，因为致心律失常危险增高,I,B,类药品,-,不提议在急性心肌梗死（,AMI,）时预防性应用利多卡因，而对血流动力学稳定宽,QRS,心动过速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普鲁卡因胺,I,c,类药品普通不用来治疗有器质性心脏病患者房性快速心律失常或室性快速心律失常,III,类药品：较,I,类药品有效，但有显著副作用,抗心律失常药物治疗进展,第5页,6,负性肌力作用,致心律失常作用,临床试验（,CAST,、,CASH,和,MUSTT,试验）,显示,I,C,类药品增加发生致命猝发心血管事件危险,所以，在有心肌梗死或有连续性室性快速心律失常病史患者是禁忌,若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常发生率较低,心外毒副作用：胺碘酮,抗心律失常药品副作用,抗心律失常药物治疗进展,第6页,7,抗心律失常药品不良反应,胺碘酮,甲状腺功效低下（,7.0%,）,甲状腺功效亢进（,1.4%,）,肺纤维化（,1.6%,），最为严重,周围神经病变（,0.5%,）,心动过缓（,2.4%,）,肝功异常（,1.0%,）,抗心律失常药物治疗进展,第7页,8,索他洛尔,致心律失常作用十分突出,成人应用时，,Tdp,发生率,2,4,男性发生率,1.9,，女性,4.1%,女性和剂量,320mg/d,是预测,Tdp,发作最强烈危险原因,提议在医院开始治疗,抗心律失常药品不良反应,Circulation.,1996;94:2535-2541,抗心律失常药物治疗进展,第8页,9,传统抗心律失常药品评价,临床必不可少，却远不尽人意,效果欠佳,不良反应发生率较高,抗心律失常药物治疗进展,第9页,10,抗心律失常药品进展,新抗心律失常药品,III,类抗心律失常药品：主要用于房颤治疗,维纳卡兰,非抗心律失常药品抗心律失常作用,房颤上游治疗,抗心律失常药物治疗进展,第10页,11,抗心律失常药品进展,新抗心律失常药品,III,类抗心律失常药品：主要用于房颤治疗,决奈达隆,维纳卡兰,非抗心律失常药品抗心律失常作用,房颤上游治疗,抗心律失常药物治疗进展,第11页,12,治疗房颤新药,III,类药品,III,类药品：伊布利特、多非利特和 决奈达隆,伊布利特只能用于心律转复（,TDP,）,指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药,决奈达隆是非常有希望药品,抗心律失常药物治疗进展,第12页,13,决奈达隆特点,III,类抗心律失常药品,胺碘酮相同，但不含碘,（没有甲状腺毒性）,Dronedarone(MW=593),O,O,O,N,(CH,2,),3,C,4,H,9,C,4,H,9,C,4,H,9,CH,3,SO,2,NH,抗心律失常药物治疗进展,第13页,14,决奈达隆：多通道阻滞剂,Kathofer S,et al.,Cardiovasc Drug Rev;23:217-30,Wegener FT,et al.J Cardiovasc Electrophysiol;17 Suppl 2:S17-20,决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）,抗心律失常药物治疗进展,第14页,15,药代动力学特点,吸收,在健康人体中,70%-94%,吸收,首过效应：生物利用度 约,15%,达峰时间,3-5,小时,(4-8,天达稳态,),分布,99%,血浆蛋白,(,多数是白蛋白,),代谢,主要经过,CYP3A4,代谢,活性代谢产物,SR35021(,效力降低,3,-,10 x),排泄和去除,84%,经过肠道排泄,半衰期,20-40 hrs,抗心律失常药物治疗进展,第15页,16,胺碘酮与决奈达隆比较,抗心律失常药物治疗进展,第16页,17,ATHENA:,入选和排除标准,Hohnloser SH,J Cardiovasc,Electrophysiol,;19:69-73.,入选标准,排除标准,阵发性或连续性 AF/AFL,年纪 75 岁，有或无其它危险原因,年纪70 岁和 1 危险原因(高血压、糖尿病、既往卒中/TIA、LA 50 mm、LVEF 0.40),永久性AF,血流动力学不稳定（如重复失代偿性心衰）,心衰NYHA分级IV,心动过缓 0.28 s,病窦综合症,GFR 基线 10 ml/min,血钾 3.5 mmol/L,合并其它AADs,严重疾病，预计生存期有限,妊娠或哺乳期,拒绝或不能签署知情同意书,主要终点,:CV,住院或死亡,抗心律失常药物治疗进展,第17页,18,ATHENA:,心血管疾病住院率或死亡,Placebo,2327,1858,1625,1072,385,3,DR 400 mg bid,2301,1963,1776,1177,403,2,Months,0,10,20,40,50,30,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,Placebo on top of standard therapy*,DR 400 mg bid on top of standard therapy*,HR=0.76,p,0.001,24%,reduction,in relativerisk,Patients at risk:,Hohnloser SH,N Engl J Med,;360:668-78.,抗心律失常药物治疗进展,第18页,19,ATHENA:,全因死亡率,Mean follow-up 21 5 months.,Hohnloser SH,N Engl J Med,;360:668-78.,Months,0,2,4,8,10,6,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,Placebo on top of standard therapy,DR 400mg bid on top of standard therapy,HR=0.84,p,=0.18,Patients at risk:,Placebo,2327,2290,2250,1629,636,7,DR 400mg bid,2301,2274,2240,1593,615,4,16%,reduction,in relativerisk,抗心律失常药物治疗进展,第19页,20,ATHENA:,心血管死亡率,Mean follow-up 21 5 months.,Hohnloser SH,et al,.N Engl J Med,;360:668-78.,Patients at risk:,Placebo,2327,2290,2250,1629,636,7,DR 400mg bid,2301,2274,2240,1593,615,4,Months,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,29%,reduction,in relativerisk,Placebo on top of standard therapy,DR 400mg bid on top of standard therapy,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.71,p,=0.03,抗心律失常药物治疗进展,第20页,21,ATHENA:,心血管疾病住院率,Mean follow-up 21 5 months.,Hohnloser SH,N Engl J Med,;360:668-78.,Patients at risk:,Placebo,2327,1858,1625,1072,385,3,DR 400mg bid,2301,1963,1776,1177,403,2,Months,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,26%,reduction,in relativerisk,Placebo on top of standard therapy,DR 400mg bid on top of standard therapy,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.74,p,0.001,抗心律失常药物治疗进展,第21页,22,ATHENA,：降低卒中发生率,在充分接收包含抗血栓治疗在内标准治疗心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆 与抚慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低,34%,（中风事件分别为,46,对,70,；,p=0.027,）,抗心律失常药物治疗进展,第22页,23,ANDROMEDA,试验设计,研究目标：决奈达隆是否能降低心衰患者住院率和死亡率,多中心、抚慰剂对照、随机双盲试验,计划入选,1000,例收缩性心衰或严重左心室功效不全住院患者,主要终点是全因死亡或因心衰住院复合终点,抗心律失常药物治疗进展,第23页,24,ANDROMEDA,试验方法,入选了,627,例收缩性心衰或严重左心室功效不全住院患者,310,例患者服用决奈达隆（,400mg bid,）,317,例服用抚慰剂,因为安全问题而提前结束,抗心律失常药物治疗进展,第24页,25,ANDROMEDA,试验结果,随访,2,个月时，决奈达隆组,25,例患者（,8.1%,）死亡，抚慰剂组,12,个患者（,3.8%,）死亡（,HR 2.13,；,95%CI,为,1.07,4.25,；,P,0.03,）,决奈达隆组死亡率增加主要与心衰加重相关。两组主要终点无显著性差异,与抚慰剂组相比，决奈达隆组患者肌酐浓度显著增加,抗心律失常药物治疗进展,第25页,26,在严重心衰及左室收缩功效受损患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高,早期死亡率升高原因尚不清楚,该试验有另外三个发觉,决奈达隆增加死亡主要是心衰造成死亡,在左室收缩功效受损最严重患者中，应用决奈达隆患者死亡风险最高,应用决奈达隆造成因心衰住院率轻度增高,ANDROMEDA,试验结论,抗心律失常药物治疗进展,第26页,27,ANDROMEDA:,随机分组至死亡事件,Cumulative Incidence,0,30,60,120,150,180,210,Time(days),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,90,240,决奈达隆,400 mg bid,抚慰剂,Analysis up to January 16 th,Placebo,(n=317),Dronedarone 800 mg,(n=310),12,Number of patients who died,25,Relative risk(relative to placebo,),2.3,95%CI,1.071;4.247,Log rank p value,0.02717,抗心律失常药物治疗进展,第27页,28,两个试验差异,ATHENA,试验,评定在,AF/AFL,病人中药效与安全性，病人中,71%,没有心力衰竭，,29%,有稳定心衰并处于,NYHA I-III,级,决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达,24%(p0.001),ANDROMEDA,NYHA II/III,级患者，仅,25%,有过,AF/AFL,病史,ANDROMEDA,研究意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功效受损患者,抗心律失常药物治疗进展,第28页,29,PALLAS,试验,目标：对于合并心血管危险原因永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件,多中心、抚慰剂对照、随机双盲试验,计划入选,10,800,例永久性房颤患者，年纪超出,65,岁，合并心血管危险原因者,主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因造成死亡联合终点,结果：入选,3632,例患者后，试验因药品组心血管事件增加而提前终止,抗心律失常药物治疗进展,第29页,30,PALLAS,试验结果,N Engl J Med;365:2268-76,抗心律失常药物治疗进展,第30页,31,PALLAS,试验结果,抗心律失常药物治疗进展,第31页,32,PALLAS,试验结果,抗心律失常药物治疗进展,第32页,33,决奈达隆小结,新型抗心律失常药品，是多通道阻滞剂,电生理特征与胺碘酮相同，但不含碘，所以不会引发与碘相关不良反应,决奈达隆对,QT,间期影响很小，还未发觉有致心律失常作用,FDA,同意用于治疗非永久性房颤（,ATHENA,试验）,决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功效受损患者（,ANDROMEDA,研究）,抗心律失常药物治疗进展,第33页,34,维纳卡兰特点,主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（,IKur,），含有心房选择性作用和较弱心室复极化作用,可阻断各种离子通道（,K,+,，,Na,+,通道）,药品浓度与剂量呈线性关系；经过,CYP2D6,代谢,抗心律失常药物治疗进展,第34页,35,维纳卡兰对阵发性房颤急性转复作用,方法：,病例选择：从维纳卡兰,III,期临床试验（,ACT1,2,3,4,）中筛选房颤时间小于,7,天患者，分为缺血性心脏病和非缺血性心脏病两组,比较维纳卡兰与抚慰剂对两组患者转复房颤有效性,Torp-Pedersen C,et al Int J Cardiol.Nov 21,抗心律失常药物治疗进展,第35页,36,维纳卡兰急性转复作用,抗心律失常药物治疗进展,第36页,37,维纳卡兰对心房扑动急性转复作用,III,期临床试验，随机、双盲、抚慰剂对照研究,方法：,60,例心房扑动连续,3,小时以上，小于,45,天患者，以,2:1,随机分配至药品组和抚慰剂组,终点：给药,90,分钟内转复为窦性心律,结果：两组间无统计学差异,AJ Camm,et al.Europace,Jan.19,抗心律失常药物治疗进展,第37页,38,抗心律失常药品进展,新抗心律失常药品,III,类抗心律失常药品：主要用于房颤治疗,维纳卡兰,非抗心律失常药品抗心律失常作用,房颤上游治疗（,Upstream,）,抗心律失常药物治疗进展,第38页,39,概 述,作用原理,房颤传统抗心律失常药品治疗不能有效维持窦律，其原因可能在于炎症和纤维化引发结构性心房重构,上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律,定义,上游治疗是治疗房颤非离子通道靶点新型药品治疗策略，降低心房结构重构、肥大、扩张、纤维化，并可能帮助改进房颤连续状态基质,抗心律失常药物治疗进展,第39页,40,上游治疗包含哪些？,上游治疗包含：调整非离子电流靶点药品,血管担心素转换酶抑制剂,ACEI,血管担心素受体阻断剂,ARB,他汀类,鱼油,其它,抗心律失常药物治疗进展,第40页,41,上游治疗包含哪些？,上游治疗包含：调整非离子电流靶点药品,血管担心素转换酶抑制剂,ACEI,血管担心素受体阻断剂,ARB,他汀类,鱼油,其它,抗心律失常药物治疗进展,第41页,42,上游治疗作用,房颤一级预防，降低房颤新发率,有项荟萃分析表明，能够降低房颤发生约,这些益处可能与左室收缩功效减低改进相关，因为在心衰不显著病人降低房颤发生作用不显著,房颤二级预防，降低房颤复发率,研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药品在维持窦律上更为有效,抗心律失常药物治疗进展,第42页,43,ACTIVE I,研究目标,研究目标：评价厄贝沙坦,150-300mg/d,对房颤患者预防血管事件作用,入组标准：,收缩压大于等于,110mmHg,而且没有明确应用,ARB,指征,全部病人已经入组,ACTIVE,或者,ACTIVE,研究，但未用,ACEI,有高危血管事件证据,抗心律失常药物治疗进展,第43页,44,ACTIVE I,研究方法,共入组,9016,例房颤患者，,35,个国家参加了此项研究，平均随访,4,年,是迄今最大规模应用,ACEI,ARB,进行相关房颤研究,在,ACTIVE A,和,ACTIVE W,基础上应用厄贝沙坦每日,150-300mg,与抚慰剂对照进行研究，随访靠近年,抗心律失常药物治疗进展,第44页,45,ACTIVE I,研究结果,研究终点,一级复合终点：中风心肌梗死其它血管事件死亡,二级复合终点：中风心肌梗死其它血管事件死亡因心衰而住院,研究结果,一级复合终点即中风心肌梗死其它血管事件死亡与抚慰剂对照没有统计学差异（,=0.1222,）,二级复合终点与抚慰剂对照显著降低（,=0.015,），病人因心衰而住院降低,14%,抗心律失常药物治疗进展,第45页,46,厄贝沙坦对房颤合并高血压患者心脑保护作用显著,降低心衰住院风险,14%,（,P=0.018,）,降低卒中、短暂性脑缺血发作（,TIA,）和非中枢神经系统（,CNS,）栓塞复合终点,13%,（,P=0.024,）,降低,11%,心脑血管事件复发（,P=0.016,）,降低患者心血管病住院次数（,P=0.003,）及天数（,P0.001,）,患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与抚慰剂相同,ACTIVE I,研究结果,抗心律失常药物治疗进展,第46页,47,ACTIVE I,研究结果,抗心律失常药物治疗进展,第47页,48,ACTIVE I,研究结果,抗心律失常药物治疗进展,第48页,49,ACTIVE I,研究结果,抗心律失常药物治疗进展,第49页,50,患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险,心衰住院风险降低,14%,卒中、,TIA,和非,CNS,栓塞复合终点降低,13%,心脑血管事件复发降低,11,患者因心血管病住院次数和天数降低,房颤防治优化策略应多路径、全方位综合管理,ACTIVE I,研究结论,抗心律失常药物治疗进展,第50页,51,上游治疗包含哪些？,上游治疗包含：调整非离子电流靶点药品,血管担心素转换酶抑制剂,ACEI,血管担心素受体阻断剂,ARB,他汀类,鱼油,其它,抗心律失常药物治疗进展,第51页,52,他汀类药品预防房颤,他汀类药品经过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面,LDL-C,受体表示，可有效降低,LDL-C,，同时降低临床心血管事件患病率和病死率,除降脂作用外，他汀类药品对内皮、心肌功效、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接作用,抗心律失常药物治疗进展,第52页,53,他汀类药品预防房颤可能机制,改进内皮功效：内皮功效损伤是房颤原因之一,抗炎作用：炎症是影响房颤发生主要原因,抗氧化作用：氧化应激损伤房颤发生机制之一,神经激素调整：神经体液机制参加可能会影响房颤发生率,研究表明，他汀类药品能够降低神经激素活性，当同时使用,AT-1,受体拮抗剂能够联合抗氧化、抗炎症及抗纤维化进程,抗心律失常药物治疗进展,第53页,54,他汀类药品预防房颤临床试验,当前针对他汀类药品预防房颤临床研究极少，尚无大规模、随机、双盲临床研究,个别研究结果提醒他汀类药品对于房颤有预防作用，尤其是降低房颤复律后复发作用,抗心律失常药物治疗进展,第54页,55,Advancent,注册研究,前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究,对,25 268,例注册登记左心室收缩功效减退患者进行亚组分析,平均年纪,66,岁，平均左室射血分数,31%,71.8%,患者有高脂血症，其中,66.8%,接收了调脂药品治疗,接收调脂治疗患者中，,92%,服用他汀类药品，,98%,服用他汀和（或）贝特类药品,抗心律失常药物治疗进展,第55页,56,Advancent,注册研究结果,调脂药品治疗能够显著降低患者房颤发病率而且其疗效与治疗前患者血脂水平无关,接收及未接收调脂药品治疗高脂血症患者房颤发病率分别为,25.1%,及,32.6%,（,P0.001,）,调脂药品对左心室收缩功效障碍出现房颤风险作用，是独立于降脂之外效应,抗心律失常药物治疗进展,第56页,57,ARMYDA-3,研究,ARMYDA-3,研究：,atorvastatin for reduction of myocardialdysrhythmia after cardiac surgery,是近期进行比较有力他汀类药品对房颤预防作用研究,首次显示他汀类药品降低心脏手术后心血管事件危险研究,抗心律失常药物治疗进展,第57页,58,ARMYDA-3,研究方法,入选标准：术前无,AF,及他汀类治疗史、拟行心脏手术患者,200,例，随机分组,阿托伐他汀组,101,例,抚慰剂组,99,例,药品治疗：全部患者均于术前,1,周（,7,日）开始服用阿托伐他汀天天,40mg,或抚慰剂,试验终点：房颤发生,抗心律失常药物治疗进展,第58页,59,ARMYDA-3,研究结果,与抚慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤发生率显著下降（,35%vs.57%,，,P=0.003,），阿托伐他汀治疗使发生房颤风险降低,61%,（,P=0.017,）,阿托伐他汀联合,受体阻滞剂治疗可使发生房颤风险降低,90%,（,P0.0001,），提醒他汀与,受体阻滞剂存在协同作用,抗心律失常药物治疗进展,第59页,60,理论上,他汀类药品经过抗炎、抗氧化、改进内皮功效和神经激素调整等作用影响心脏电生理、结构、自主神经功效及代谢过程，改进心脏基质，从而消除心律失常产生基础，预防房颤发生,临床研究,他汀类药品能够降低心脏外科手术后以及心功效不全患者房颤发生率及房颤复律后复发率，含有较高安全性,他汀类药品预防房颤小结,抗心律失常药物治疗进展,第60页,61,小 结,心律失常药品治疗进展,在原有抗心律失常药品基础上改进,决奈达隆,新特异抑制心房离子通道阻滞剂）,维纳卡兰,影响非离子通道上游治疗,ACEI,ARB,，他汀,其它：改进传导,G,连接治疗,尚在研究中,抗心律失常药物治疗进展,第61页,