单纯靶向或靶向联合治疗晚期EGFR 21 L858R突变肺腺癌患者的生存分析.pdf

?4362：何单纯靶向或靶向联合治疗晚期ECFR21L858R突变肺腺癌患者的生存分析姣，等心胸部肿瘤【T h o r a c i c O n c o l o g y】单纯靶向或靶向联合治疗晚期EGFR21L858R突变肺腺癌患者的生存分析何姣，韩志刚，俞婷婷新疆医科大学第三附属医院，新疆乌鲁木齐8 30 0 11【摘要】目的：评价真实世界晚期ECFR21L858R突变肺腺癌患者单纯靶向或靶向联合治疗的疗效及安全性差异，分析影响无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的因素。方法：回顾性分析2 0 15年0 1月至2 0 19年12 月在我院确诊的10 9 例晚期EGFR21L858R突变肺腺癌患者的临床特征、治疗疗效、安全性及生存数据，采用SPSS26.0软件进行统计分析。结果：靶向联合治疗组的中位PFS及中位OS明显优于单纯靶向治疗组（mPFS:14.5个月vs10.3个月,P0.05；m 0 S:31.9 个月vs24.6个月,P0.05），两组患者ORR（54.4%v s 38.5%）及DCR(96.5%vs94.2%）无统计学差异，但靶向联合治疗在一定程度提高了患者ORR，显示出较好的客观缓解率。对患者基线资料分析发现，初治时肿瘤大小、治疗方式、治疗前癌胚抗原（CEA）及细胞角质素19(CYFRA21-1)水平是疾病进展的独立预后因素，而年龄、初治时有无脑转移、治疗方式、糖类抗原12 5(CA125)及细胞角质素19(CYFRA21-1)水平均可影响患者的OS。安全性比较中发现，单纯靶向治疗最常见的不良反应为皮疹，其次是消化道反应；靶向联合治疗最常见不良反应为消化道反应，其次是骨髓抑制。总体而言，两组患者耐受性良好，但靶向联合治疗组不良反应发生率（6 8.4%）明显高于单纯靶向治疗组（38.5%），差异有统计学意义（P0.001）。结论：晚期肺腺癌EGFR21L858R突变患者使用靶向联合治疗的疗效要优于单纯靶向治疗,且耐受性良好。初治时肿瘤大小、治疗前肿瘤相关抗原（CEA及CYFRA21-1)水平是PFS的独立预后因素，年龄、初治时有无脑转移、肿瘤相关抗原（CYFRA 2 1-1、CA 12 5）水平均可影响患者的OS。【关键词】真实世界研究；肺腺癌；L858R突变；靶向治疗；预后【中图分类号】R734.2【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.23.012【文章编号】16 7 2-49 9 2-(2 0 2 3)2 3-436 2-0 5Survival analysis of patients with advanced EGFR 21 L858R lung adenocarcinoma treatedwith targeted therapy alone or in combination with targeted therapyHE Jiao,HAN Zhigang,YU TingtingThe Third Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Urumqi 830011,China.Abstract Objective:To evaluate the efficacy and safety differences between targeted alone or targeted combina-tion therapy in real-world patients with advanced EGFR 21 L858R lung adenocarcinoma and to analyze the factorsaffecting progression-free survival(PFS)and overall survival(OS).Methods:The clinical characteristics,treatmenteffects,safety and survival data of 109 patients with advanced EGFR 21 L858R lung adenocarcinoma diagnosed in ourhospital from January 2015 to December 2019 were retrospectively analyzed using SPSS 26.0 software.Results:Medi-an PFS and median OS were significantly better in the targeted combination therapy group than in the targeted therapyalone group(mPFS:14.5 months vs 10.3 months,P0.05,mOS:31.9 months vs 24.6 months,P0.05).Therewas no statistically significant difference in ORR(54.4%vs 38.5%)and DCR(96.5%vs 94.2%)between the twogroups,but the targeted combination therapy improved the ORR of patients to some extent and showed a better objec-tive remission rate.Analysis of patients baseline data revealed that tumor size at initial treatment,treatment modality,pre-treatment carcinoembryonic antigen(CEA)and cytokeratin 19(CYFRA21-1)levels were independent prog-nostic factors for disease progression,while age,presence of brain metastases at initial treatment,treatment modality,glycoantigen 125(CA125)and cytokeratin 19(CYFRA21-1)levels could affect patientsOS.In a safety comparison,【收稿日期】2023-06-13【修回日期】2023-07-31【基金项目】新疆维吾尔族自治区自然科学基金资助项目（编号：2 0 2 2 D01C522）【作者简介】何姣（19 9 4一），女，河南人，医师，主要从事肺癌的综合治疗。E-mail:【通信作者】俞婷婷（19 8 4一），女，新疆人，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事肺癌的综合治疗。E-mail:4302-40004363MODERNONO.31.No.232023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期the most common adverse effect of targeted therapy alone was rash,followed by gastrointestinal reactions.The mostcommon adverse effect of targeted combination therapy was gastrointestinal reaction,followed by bone marrow suppres-sion.Overall,the two groups were well tolerated,but the incidence of adverse reactions in the targeted combinationtherapy group(68.4%)was significantly higher than that in the targeted therapy alone group(38.5%),and thedifference was statistically significant(P 0.001).Conclusion:Patients with advanced lung adenocarcinoma withEGFR 21 L858R mutation were better treated with targeted combination therapy than with targeted therapy alone,andwere well tolerated.Tumor size at initial treatment and levels of tumor-associated antigens(CEA and CYFRA21-1)before treatment were independent prognostic factors for PFS,and age,presence of brain metastases at initial treat-ment,and levels of tumor-associated antigens(CYFRA21-1 and CA125)could affect OS of patients.Key words real world research,lung adenocarcinoma,L858R mutation,targeted therapy,prognosis肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌中最常见的基因突变类型，亚洲人群中约占47%49%2-5】,其中19 外显子框内缺失（19 del）和2 1外显子L858R替换（2 1L858R）是ECFR的经典突变，约占EGFR敏感突变的8 5%6。众多研究表明7-10,与EGFR21L858R突变相比,19 del对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（ECFR-TKI)具有更高的亲和力，以及更高的治疗敏感性。基于EGFR21L858R肺腺癌患者与19 del患者分子靶向治疗的疗效差异，本研究通过回顾性分析真实世界中肺腺癌EGFR21L858R基因突变患者的临床资料，以揭示单纯靶向治疗与靶向联合治疗之间的疗效差异1资料与方法1.1研究对象选取2 0 15年0 1月至2 0 19 年12 月在我院确诊的10 9 例EGFR21L858R肺腺癌患者作为研究对象。根据治疗方法不同，分为L858R单纯靶向治疗组52 例、L858R靶向联合治疗组57 例。1.2纳入标准经组织学确诊为肺腺癌，且ECFR基因检测存在2 1L858R突变，年龄18 岁，分期为B-I V 期，一线使用单纯靶向治疗或靶向联合化疗至少4周期；不合并其他严重疾病的患者，基本信息、临床信息和生存信息完善的患者。1.3排除标准合并其他恶性肿瘤的患者,病例基线资料不全以及随访资料不完整的患者。1.4资料收集通过电子病例系统收集患者的基线及临床病例资料，包括性别、年龄、吸烟史、分期、脑转移、原发肿瘤大小、D二聚体、纤维蛋白原定量（FBG）、治疗前肿瘤标记物水平、治疗方式等。采用电话和返院复查的方式进行随访，记录疾病进展情况和生存状况。研究截止日期为2 0 2 3年0 5月10 日。1.5疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECI ST）1.1版进行评估。包括完全缓解（CR）部分缓解（PR）、疾病稳定（SD)和疾病进展(PD）。肿瘤客观缓解率（ORR）=CR+PR,疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD,无进展生存期（PFS）为治疗起始到疾病进展的时间,总生存期（OS)为确诊日到死亡的时间。治疗相关不良反应按照不良事件通用术语标准（Common TerminologyCri-teria for AdverseEvents,CTCAE）5.0 版，进行分级。1.6统计学分析采用SPSS26.0软件进行统计分析。Kaplan-Meier法计算PFS和OS，以中位数和9 5%CI表示，GraphPadPrism8.0绘制PFS和OS生存曲线，使用单因素和多因素COX回归模型分析影响PFS和OS的独立预后指标。采用卡方检验比较患者有效率及不良反应差异,P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1治疗情况本研究共纳人10 9 例ECFR21L858R突变患者,52 例患者一线使用TKI单药为埃克替尼（2 2 例）、吉非替尼（2 8例）、厄洛替尼（2 例）,57 例患者一线使用TKI联合治疗为TKI+培美曲塞（10 例）、TKI+培美曲塞+抗血管（12 例）、TKI+培美曲塞+铂类（30 例）、TKI+培美曲塞+铂类+抗血管(5 例)。2.2生存分析随访截至2 0 2 3年0 5月10 日，有2 0 例患者未出现死亡事件，单纯靶向治疗组（8 例）靶向联合治疗组（12 例）。本研究结果显示，单纯靶向治疗组（n=52）和靶向联合治疗组（n=57）的中位无进展生存期（mPFS）分别为10.3个月(95%CI:9.311.3)和14.5个月（9 5%CI:11.217.8）,两组差异有统计学意义（P=0.026）；单纯靶向治疗组和靶向联合治疗组的中位总生存期（mOS）分别为2 4.6 个月（9 5%CI：20.428.8）和31.9 个月（9 5%CI:17.346.5），差异有统计学意义（P=0.020,见表1)（图1)。表1两组患者mPFS及mOS比较月Tab.1Comparison of mPFS and mOS between two groups of patientsMonthsTargeted therapyTargeted combinationPalone(n=52)therapy(n=57)mPFS(95%CI)10.3(9.3 11.3)14.5(11.2 17.8)0.026mOS(95%CI)24.6(20.4 28.8)31.9(17.3 46.5)0.0202.3治疗效果分析对比两组患者接受治疗后的临床反应发现，两组患者的ORR及DCR无明显统计学差异（见表2），但靶向联合治疗明显提高了患者的ORR（54.4%V s 38.5%）2.4预后影响因素分析本研究对10 9 例L858R突变患者进行临床特征分析，单因素分析显示，患者PFS与性别、初治时肿瘤大小、治疗方式、治疗前CEA水平、治疗前CA125水平、治疗前CYFRA21-1水平密切相关，而与年龄、吸烟史、临床分期、脑转移、基4364.何单纯靶向或靶向联合治疗晚期EGFR21L858R突变肺腺癌患者的生存分析姣,等础疾病、治疗前 D-二聚体、治疗前 FBG水平无关。将单因素有意义的指标进一步行多因素分析发现初治时肿瘤大小、治疗方式、治疗前 CEA水平、治疗前 CYFRA211水平是EGFR21L858R突变患者疾病进展的独立预后因素（见表3）。对患者OS进行单因素分析发现，年龄、临床分期、初治时有无脑转移、肿瘤大小、治疗方式、治疗前D一二聚体水平、治疗前FBG水平、治疗前CEA水平、治疗前CA125水平、治疗前CYFRA21-1水平与患者OS密切相关,而年龄、初治时有无脑转移、治疗方式、治疗前CA125及CYFRA21-1水平是患者OS的独立预后因素（见表4）。100Targetedtherapyalone100TargetedtherapyaloneTargetedcombination therapyTargetedcombinationtherapy50-50-山00010203040010203040PFS(month)os(month)图1两组患者PFS及OS比较Fig.1Comparison of PFS and OS between two groups of patients表2 两组患者疗效比较交n(%）Tab.2Comparison of the efficacy of patients in the two groupsn(%)Targeted therapyTargeted combinationVariablesPalone(n=52)therapy(n=57)CR00PR2031SD2924PD32ORR20(38.5)31(54.4)2.7700.096DCR49(94.2)55(96.5)0.317 0.5732.5安全性分析对两组患者进行药物不良反应比较，发现单纯靶向治疗组常见不良反应分别为皮疹（17.3%）、消化道反应（13.5%）、肝功能异常（7.7%）、甲沟炎（3.8%），大于等于3级不良反应为皮疹（3.8%）。而靶向联合治疗组以消化道反应为主（35.1%），其次是骨髓抑制（2 2.8%）、皮疹（19.3%）、肝功能异常（8.8%）、肾功能异常（5.3%），出现大于等于3级不良反应为骨髓抑制（7.0%）。总的来说靶向联合治疗组不良反应发生率（6 8.4%）明显高于单纯靶向治疗组（38.5%），差异有统计学意义（P0.001,见表5）。表310 9 例不同临床特征L858R突变患者PFS影响因素分析Tab.3Comparison of PFS in 109 patients with different clinical characteristics of L858R mutationPFSVariablesSingle-factorMulti-factorHR(95%CI)PHR(95%CI)PGender(Female vs Male)0.650(0.430 0.982)0.041Age(years)(60 vs 60)0.822(0.550 1.229)0.340Smoking history(None vs Yes)0.638(0.402 1.012)0.056Clinical staging(II/c vs IV)1.626(0.907 2.912)0.102Brain metastasis(None vs Yes)1.374(0.9092.075)0.132Underlying diseases(None vs Yes)1.215(0.830 1.777)0.316Tumor diameter(cm)(0.55)1.350(0.910 2.001)0.136Initial FBG(g/L)(4 vs 4)1.456(0.973 2.180)0.068Initial CEA(g/L)(15 vs 15)2.034(1.348 3.068)0.0011.587(1.021 2.469)0.040Initial CA125(U/mL)(35 vs 35)1.553(1.041 2.316)0.031Initial CYFRA21-1(ng/mL)(3.3 vs 3.3)2.202(1.422 3.409)0.0011.970(1.254 3.097)0.0033讨论EGFR信号级联是细胞增殖、分化、分裂和肿瘤发展的关键调节剂U,TKI通过竞争性阻断ATP与EGFR细胞质结构域的结合来抑制受体信号转导，有效减轻NSCLC患者的肿瘤负荷,大大改善了该亚型患者的治疗疗效12；美国临床肿瘤学会(ASCO)建议对所有肺腺癌患者应常规进行基因突变检测13。目前对于ECFR基因突变的研究取得了一定的成就,对于晚期驱动基因阳性的患者，TKIs大大改善了患者的预后，但在长期的临床实践中发现，19 del突变患者的临床反应优于2 1L858R突变患者,LUX-Lung7临床试验显示14,吉非替尼治疗19 del突变患者的ORR优于2 1L858R突变患者（6 6%vs42%），同时有更好的OS获益。FLAURA研究亚组分析显示15，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥西替尼在L858R与19 del突变患者中同样出现了不同的OS获益。所以针对L858R突变患者如果我们能找到更有效的治疗方式，将会给这类患者带来更多的临床获益。?4365.MODERNON31,No.232023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期表410 9 例不同临床特征L858R突变患者OS影响因素分析Tab.4Comparison of OS in 109 patients with different clinical characteristics of L858R mutationOSVariablesSingle-factorMulti-factorHR(95%CI)PHR(95%CI)PGender(Female vs Male)0.987(0.626 1.554)0.954Age(years)(60 vs 60)1.779(1.118 2.832)0.0153.162(1.8865.301)0.001Smoking history(None vs Yes)0.743(0.436 1.267)0.275Clinical staging(II/c vs IV)2.194(1.010 4.768)0.047Brain metastasis(None vs Yes)2.213(1.4153.463)0.0012.743(1.5324.909)0.001Underlying diseases(None vs Yes)0.964(0.626 1.483)0.866Tumor diameter(cm)(0.55)2.085(1.3153.306)0.002Initial FBG(g/L)(4 vs 4)1.730(1.112 2.693)0.015Initial CEA(g/L)(15 vs 15)1.573(1.011 2.448)0.045Initial CA125(U/mL)(35 vs 35)2.349(1.476 3.738)3.3)5.215(2.9559.202)0.0015.099(2.6389.856)0.001表5两组患者发生不良反应比较n（%）Tab.5Comparison of the occurrence of adverse reactions in the twogroups n(%)Targeted therapyTargeted combinationAdversealone(n=52)therapy(n=57)reactions.Level 1-23 levelsLevel 1-23levelsDigestive system7(13.5)0(0)20(35.1)0(0)Blood system0(0)0(0)13(22.8)4(7.0)Skin9(17.3)2(3.8)11(19.3)0(0)Abnormal liverfunction4(7.7)0(0)5(8.8)0(0)Nail fungus2(3.8)0(0)0(0)0(0)Urinary system0(0)0(0)3(5.3)0(0)近几年对于一线EGFRTKI联合治疗的探索在持续进行中，日本一项II期临床研究（NEJ005）16 结果显示与吉非替尼单药疗法相比，一线使用吉非替尼+卡铂/培美曲塞方案能显著改善晚期、初诊ECFR突变患者的疗效。期（NEJ0 0 9)研究17 结果显示，吉非替尼联合治疗组相比于单药组表现出更好的PFS（2 0.9 个月vs18个月）及OS（49 个月vs38.5个月）。同样让人兴奋的是FLAURA2研究主要研究终点PFS表现出统计学和临床意义的改善，提示奥西替尼联合化疗较奥希替尼单药能带来更多的生存获益，该研究目前仍在进行中，后续OS结果我们拭目以待。目前国内外对于晚期2 1L858R突变患者使用单纯靶向治疗或靶向联合治疗的相关研究甚少,本研究对10 9 例ECFR21L858R突变患者进行回顾性分析发现，靶向联合治疗组患者的中位PFS及OS明显优于单纯靶向治疗组（mPFS:14.5v s 10.3个月;mOS:31.9vs24.6个月），且差异有统计学意义。虽然两组患者ORR及DCR并无明显统计学差异，但靶向联合治疗在一定程度提高了患者的ORR（54.4%v s 38.5%），显示出较好的客观缓解率。我们观察到靶向联合治疗对比单纯靶向治疗OS延长了7.3个月，但在持续随访中我们发现，一线治疗进展后大部分患者再次进行基因检测，单纯靶向治疗组有2 2 例（42.3%）患者出现T790M突变，1例（1.9%）出现HER2突变，1例（1.9%）出现MET扩增，后线治疗中有17 例患者使用奥希替尼,5例患者使用阿美替尼。靶向联合治疗组有31例（54.4%）出现T790M突变,其中2 8 例患者使用奥希替尼治疗,3例患者使用阿美替尼。FLAURA中国研究15中发现，奥希替尼对比吉非替尼中位0 S(33.1vs25.7个月）明显延长。所以对于靶向联合治疗组OS的获益，我们需要进一步探究。本研究通过对患者基线资料进行分析发现，初治时肿瘤大小、治疗方式、治疗前肿瘤相关抗原（CEA及CYFRA21-1)水平是疾病进展的独立预后因素，而年龄、初治时有无脑转移、治疗方式及肿瘤相关抗原（CYFRA21-1、CA 12 5）水平均可影响患者的0 S。这一结论与国内外研究18-2 基本一致。在安全性方面，两组患者均表现出良好的耐受性，单纯靶向治疗最常见的不良反应为皮疹，其次是消化道反应、肝功能异常。而靶向联合治疗最常见不良反应为消化道反应，其次是骨髓抑制、皮疹。这可能与靶向联合治疗组有6 1.4%的患者使用含铂类化疗方案有关。两组患者大于等于3级不良事件发生率分别为3.8%和7.0%；总体不良反应发生率为6 8.4%和38.5%。这一研究结果提示，虽然靶向联合治疗较单纯靶向治疗显示了更多的PFS及OS获益，但也显示出了更多的不良反应。在临床诊疗过程中，我们应综合评估疗效及风险差异，选择更优的治疗方案，为患者带来更多的生存获益。综上所述,在本研究中我们发现,对于晚期肺腺癌EGFR21L858R突变患者使用靶向联合治疗的疗效要优于单纯靶向治疗,且耐受性良好。但本研究为回顾性研究，无法消除偏倚,患者来自于单中心，样本数少,且病例均为肺腺癌中存在L858R突变的患者，尚未纳人鳞癌患者,存在一定的局限性。同时缺乏ECFR19del突变的患者进行临床疗效比较，后续将逐步收集19 del患者的临床数据以进一步分析。【参考文献】1SUNG H,FERLAY J,SIEGEL RL,et al.Global cancer statistics2020:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countriesJ.CA:A Cancer Journal for Clini-cians,2021,71(3):209-249.2LI D,DING L,RAN W,et al.Status of 10 targeted genes of non-（编校：李祥婷）.4366:何单纯靶向或靶向联合治疗晚期EGFR21L858R突变肺腺癌患者的生存分析姣，等small cell lung cancer in eastern china:A study of 884 patientsbased on NGS in a single institution J.Thoracic Cancer,2020,11(9):2580-2589.3MANSUET-LUPO A,ALIFANO M,PECUCHET N,et al.Intratu-moral immune cell densities are associated with lung adenocarcino-ma gene alterations J.American Journal of Respiratory and Criti-cal Care Medicine,2016,194(11):1403-1412.4KOMURCUOGLU 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