传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病发生显著肝纤维化的诊断价值.pdf

临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病发生显著肝纤维化的诊断价值黄柏盛1，区蓝芯1，张莹洁1，施梅姐2，3，黎胜2，3，萧焕明2，3，池晓玲2，31 广州中医药大学第二临床医学院，广州 510006；2 广州中医药大学第二附属医院肝病科，广州 510120；3 广东省中医院肝病科，广州 510120通信作者：萧焕明，（ORCID：0000000287390720）摘要：目的评价传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎（CHB）合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发生显著肝纤维化的诊断价值。方法纳入2014年9月2020年12月在广东省中医院肝病科行肝脏病理检查且同时符合CHB和MAFLD诊断标准的患者共499例。采用Scheuer评分系统评价肝纤维化程度。呈非正态分布的计量资料组间比较采用MannWhitney U检验；采用Spearman对各无创诊断方法与肝脏纤维化程度进行相关性分析；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），评价FibroScan、GPR、APRI、FIB4、LPRI对CHB合并MAFLD的诊断价值；利用二元Logistic回归分析构建联合模型，将联合模型与5种指标单独应用时的ROC曲线下面积（AUC）进行比较；采用Delong检验对各无创诊断方法进行AUC的两两比较。结果无或轻度肝纤维化组（S0 S1）198例，显著肝纤维化组（S2）301例。S2组的各项临床指标均高于S0 S1组，其中ALT、AST、GGT、TBil、GPR、FIB4、APRI、LPRI、LSM差异均有统计学意义（P值均0.05）。Spearman相关性分析结果显示，GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI与肝脏纤维化分期均呈正相关（r值分别为0.393、0.414、0.449、0.553、0.580，P值均0.001）。ROC曲线分析显示，GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI单独应用诊断显著性肝纤维化的AUC分别为0.704、0.715、0.740、0.787、0.802；利用二元Logistic回归分析构建GPR、FIB4、APRI、LSM的联合模型LGAF，LGAF诊断显著性肝纤维化的AUC为0.814；将LGAF分别与GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI的AUC进行比较，除了与LPRI相比差异无统计学意义以外，其余均有统计学意义（Z值分别为5.184、4.884、4.117、2.120，P值均0.05）。结论FibroScan、GPR、APRI、FIB4、LPRI五项数据模型对CHB合并MAFLD发生显著肝纤维化的诊断价值与CHB合并NAFLD发生显著纤维化的诊断价值相似，对于临床实际无创评估肝纤维化的应用有参考及指导价值。关键词：乙型肝炎，慢性；非酒精性脂肪性肝病；肝纤维化；诊断基金项目：国家“十三五”重大传染病专项课题（2018ZX10725506003，2018ZX10725505004）；广东省中医院院内专项（YN10101903，YN2016XP03）；省部共建中医湿证国家实验室开放课题（SZ2022KF02）；池晓玲国家中医药管理局名老中医药专家传承工作室项目（国中医药人教函 2022 75号）；第五批全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教函 2022 1号）Value of traditional noninvasive fibrosis models in diagnosis of significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and metabolic associated fatty liver diseaseHUANG Baisheng1，OU Lanxin1，ZHANG Yingjie1，SHI Meijie2，3，LI Sheng2，3，XIAO Huanming2，3，CHI Xiaoling2，3.（1.The Second Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China；2.Department of Hepatology，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China；3.Department of Hepatology，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China）Corresponding author：XIAO Huanming，（ORCID：0000000287390720）肝纤维化及肝硬化DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0122110黄柏盛，等.传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病发生显著肝纤维化的诊断价值Abstract：ObjectiveTo investigate the value of traditional noninvasive fibrosis models in the diagnosis of significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B（CHB）and metabolic associated fatty liver disease（MAFLD）.MethodsA total of 499 patients who underwent liver pathological examination in Department of Hepatology，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，from September 2014 to December 2020 and met the diagnostic criteria for CHB and MAFLD were enrolled in this study.The Scheuer scoring system was used to evaluate the degree of liver fibrosis.The MannWhitney U test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups.A Spearman correlation analysis was used to investigate the correlation of each noninvasive diagnostic method with the degree of liver fibrosis；the receiver operating characteristic（ROC）curve was plotted to investigate the value of FibroScan，gammaglutamyl transpeptidasetoplatelet ratio（GPR），aspartate aminotransferasetoplatelet ratio index（APRI），fibrosis4（FIB4），and liver stiffness measurementtoplatelet ratio index（LPRI）in the diagnosis of CHB with MAFLD；a binary Logistic regression analysis was used to construct a combined model，and the area under the ROC curve（AUC）was compared between the combined model and the five indicators used alone.The DeLong method was used for comparison of AUC between any two noninvasive diagnostic methods.ResultsThere were 198 patients in the group with no or mild liver fibrosis（S0S1）and 301 patients in the group with significant liver fibrosis（S2）.The S2 group had higher clinical indicators than the S0S1 group，with significant differences between the two groups in alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，gammaglutamyl transpeptidase，total bilirubin，GPR，FIB4，APRI，LPRI，and liver stiffness measurement（LSM）（all P0.05）.The Spearman correlation analysis showed that GPR，FIB4，APRI，LSM，and LPRI were positively correlated with the stage of liver fibrosis（r=0.393，0.414，0.449，0.553，and 0.580，all P0.001）.The ROC curve analysis showed that GPR，FIB4，APRI，LSM，and LPRI used alone had an AUC of 0.704，0.715，0.740，0.787，and 0.802，respectively，in the diagnosis of significant liver fibrosis.The binary Logistic regression analysis was used to construct a combined LGAF model of GPR，FIB4，APRI，and LSM，which had an AUC of 0.814 in the diagnosis of significant liver fibrosis.LGAF was compared with GPR，FIB4，APRI，LSM，and LPRI，respectively，in terms of AUC，and the results showed that there was a significant difference between LGAF and all five indicators except LPRI（Z=5.184，4.884，4.117，and 2.120，all P0.05）.ConclusionThe five data models of FibroScan，GPR，APRI，FIB4，and LPRI have a similar value in the diagnosis of significant liver fibrosis in CHB with MAFLD compared with the combined LGAF model，which provides reference and guidance for the application of noninvasive assessment of liver fibrosis in clinical practice.Key words：Hepatitis B，Chronic；Nonalcoholic Fatty Liver Disease；Hepatic Fibrosis；DiagnosisResearch funding：The Thirteenth FiveYear Plan for Major and Special Programs of the National Science and Technology of China（2018ZX10725506003，2018ZX10725505004）；The Science and Technology Research Project of Traditional Chinese Medicine of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine（YN10101903，YN2016XP03）；Open Project of State Key Laboratory of Dampness Syndrome of Chinese Medicine（SZ2022KF02）；Chi Xiaoling of Project of Inheritance Workshop of Famous Old Chinese Medicine Experts of State Administration of Traditional Chinese Medicine（Guozhong Pharmaceutical Human Education Letter 2022 No.75）；The Fifth Batch of National Research and Training Programs for Clinical Talents of Traditional Chinese Medicine（Guozhong Pharmaceutical Human Education Letter 2022 No.1）非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B virus，CHB）是导致肝病向肝硬化和肝癌进展的常见病因1。CHB合并NAFLD在亚洲范围内很常见2，同时有关研究3表明，CHB合并NAFLD会加重肝纤维化的进展，因此早期识别肝纤维化具有重要意义。由于NAFLD与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征密切相关，国际专家小组于 2020 年正式将 NAFLD 更名为代谢相关 性 脂 肪 性 肝 病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）4。“肝活检”是诊断肝纤维化的金标准，但因存在成本高、潜在并发症、可重复性差等缺点，在一定程度上限制了其应用。目前已经建立的几种评估肝纤维化的非侵入性血清学模型，包括肝纤维化指数4（Fibrosis 4，FIB4）、谷氨酰转肽酶/血小板比值（gammaglutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR）、天 冬 氨 酸 转 氨 酶/血 小 板 比 值（aspartate 2111临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023aminotransferase to platelet ratio index，APRI），这些模型已被证实对CHB合并NAFLD患者发生肝纤维化具有一定的诊断价值56。FibroScan是一种基于瞬时弹性成像的技术，通过检测肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）来评估肝纤维化且具有较高的准确性78。此外，在 FibroScan 的基础上还开发了基于LSM和血小板建立的LPRI评分；对于评估肝纤维化同样被验证具有诊断价值910。但随着 NAFLD 改为MAFLD，这些传统非侵入性诊断方法对于评估CHBMAFLD这一特殊群体发生肝纤维化的价值是否仍然适用尚不明确，相关研究报道较少。故本研究以肝穿刺活检为“金标准”，探讨传统非侵入性纤维化模型对CHBMAFLD是否仍具有诊断价值。1资料与方法1.1研究对象采用回顾性研究，选取 2014 年9月2020年12月于广东省中医院肝病科行肝脏病理检查且同时符合CHB和MAFLD诊断标准的患者。纳入标准：同时符合 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）11中的CHB诊断标准和2020年亚太肝病学会颁布的 代谢相关脂肪性肝病诊断和管理临床实践指南12中MAFLD的诊断标准。排除标准：（1）既往有抗病毒药物、降脂药物的使用史；（2）合并原发性肝癌、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病以及寄生虫感染等其他因素导致的肝炎；（3）合并其他肝炎病毒（甲、丙、戊、丁和庚型病毒）感染；（4）存在严重系统性疾病及恶性肿瘤患者。1.2研究方法1.2.1收集资料包括人口学资料，姓名、性别、年龄、住院号、临床诊断、现病史、既往病史（包括高血压、糖尿病病史）、个人史（饮酒史等）；血清学指标：PLT；肝功 能：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb、HBsAg、HBV DNA；FibroScan测得的LSM；肝脏组织病理学结果。1.2.2肝脏病理学评估根据Scheuer评分系统13将肝脏纤维化分为0 4期：S0，无纤维化；S1，汇管区纤维性扩大；S2，汇管区周围纤维化，汇管区汇管区纤维间隔；S3，桥接纤维化，伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4，可能或肯定肝硬化。无或轻度肝纤维化定义为S0 S1，显著肝纤维化定义为S2。1.2.3FibroScan检测将探头置于患者右侧腋前线或腋中线的第7、8、9肋间隙中间，正对肝脏实质处，远离肝脏的边缘，确保探头与皮肤垂直，稍微加压，连续成功检测10次，成功率60%，取中位数作为最终测定LSM的结果，单位为kPa。无法取得LSM者或者检测结果四分位数间距（IQR）大于中位数1/3者视为检测失败。1.2.4无创指标的计算根据文献10，1415，FIB4、GPR、APRI计算公式分别为：（1）FIB4=年龄AST/（PLTALT1/2）；（2）APRI=（AST/AST 正常值上限）100/PLT；（3）GPR=（GGT/GGT 正常值上限）100/PLT；（3）LPRI=LSM100/PLT。1.3统计学方法采用 SPSS 22.0 及 MedCalc 20.0对数据进行统计学分析。呈非正态分布的计量资料以M（P25 P75）表示，组间比较采用MannWhitney U检验。采用Spearman对各无创诊断方法与肝脏纤维化程度进行相关性分析；采用多因素二元Logistic回归构建联合预测因子（输入法），并绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算ROC曲线下面积（AUC），并进一步计算具有诊断效能参数的敏感度、特异度；采用Delong检验对各无创诊断方法进行AUC的两两比较。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料共纳入患者499例，男409例，女90例，平均年龄（42.059.35）岁。其中S0S1组198例，S2组301例。S2组的各项临床指标均高于S0S1组，其中除性别、年龄、BMI、ALP差异无统计学意义以外，其余均具有统计学意义（P值均0.05）（表1）。2.2各无创诊断方法与肝脏纤维化程度的相关性分析Spearman 相关性分析结果显示，GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI与肝脏纤维化分期均呈正相关（P值均0.001）（表2）。2.3LSM、GPR、APRI、FIB4单独应用及联合应用对显著性肝纤维化诊断价值的比较ROC曲线分析显示，GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI单独应用诊断显著性肝纤维化的AUC分别为0.704、0.715、0.740、0.787、0.802（P值均0.001）；利用二元Logistic回归分析构建GPR、FIB4、APRI、LSM 的联合模型，Logit（LGAF）=0.301LSM+0.095APRI+1.161FIB4+1.238GPR3.368，LGAF诊断显著性肝纤维化的AUC为0.814（P0.001）；将LGAF分别与GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI的AUC进行比较，除了与LPRI相比差异无统计学意义以外，其余均有统计学意义（Z值分别为5.184、4.884、4.117、2.120，P值均0.05）（表3，图1）。2112黄柏盛，等.传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病发生显著肝纤维化的诊断价值3讨论MAFLD是近年来新提出来以替换NAFLD的术语，与NAFLD相比，更名后有利于识别具有高危疾病进展风险的脂肪肝患者16以及有显著肝纤维化发生的患者17。研究1819表明，代谢功能障碍相关的脂肪肝会增加CHB患者不良结局事件的风险。肝纤维化是进展为肝硬化、肝细胞癌的前兆。病毒性肝炎及代谢相关性肝病已成为引起肝纤维化的两大主要病因，因此早表1两组间基本资料比较Table 1Comparison of basic data between the two groups项目男/女（例）年龄（岁）BMI（kg/m2）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）TBil（mmol/L）GPRFIB4APRILPRILSMS0 S1组（n=198）165/3340.00（35.00 47.00）25.02（23.68 26.98）31.50（22.00 46.25）23.00（19.00 29.00）69.50（59.75 81.00）27.50（20.75 38.25）11.25（9.10 14.80）0.24（0.17 0.36）0.74（0.57 1.00）0.27（0.19 0.35）2.46（1.90 3.09）5.35（4.40 6.80）S2组（n=301）244/5742.00（35.00 49.00）25.20（23.71 27.17）40.00（26.00 72.00）30.00（23.00 48.50）70.00（57.00 85.50）36.00（24.00 60.00）12.50（9.25 16.90）0.40（0.25 0.66）1.08（0.76 1.74）0.41（0.28 0.72）4.03（2.94 6.88）7.90（6.20 11.70）统计值2=0.416Z=1.636Z=0.137Z=4.130Z=7.316Z=0.612Z=5.651Z=2.225Z=7.734Z=8.125Z=9.082Z=11.434Z=10.859P值0.5190.1020.8910.0010.0010.5410.0010.0260.0010.0010.0010.0010.001表2各无创诊断方法与肝脏纤维化程度的相关性分析Table 2Spearman between various noninvasive diagnostic methods and the degree of liver fibrosis指标GPRFIB4APRILSMLPRIr值0.3930.4140.4490.5530.58095%CI0.322 0.4670.339 0.4870.378 0.5160.484 0.6230.513 0.644P值0.0010.0010.0010.0010.001表3LSM、GPR、APRI、FIB4单独应用及联合应用对S2诊断价值的比较Table 3Comparison of diagnostic value of LSM，GPR，APRI and FIB4 alone and in combination for S2指标GPRFIB4APRILSMLPRILGAF1）临界值0.3141.0930.3396.6003.0300.525AUC（95%CI）0.704（0.662 0.744）0.715（0.673 0.754）0.740（0.699 0.778）0.787（0.749 0.822）0.802（0.765 0.836）0.814（0.777 0.848）敏感度（%）59.1449.8363.4669.7773.4072.09特异度（%）74.2482.8373.2373.2374.7074.75阳性预测值（%）77.7081.5078.3079.8081.0081.30阴性预测值（%）54.4052.1056.9061.4064.6063.80P值0.0010.0010.0010.0010.0010.001注：1）LGAF=LSM+GPR+APRI+FIB4。图16种多参数模型单独应用及联合应用诊断S2的ROC曲线分析Figure 1Analysis of ROC curve for diagnosis of S2 using six multiparameter models alone and in combination2113临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023期识别肝纤维化的发生是阻止疾病进展的关键。肝活检是评估肝纤维化程度的“金标准”，但因其有创性，故无创的肝纤维化检测方法一直是临床研究的重点。目前的研究2023表明，传统的非侵入性模型对于评估CHB、NAFLD及CHB合并NAFLD发生肝纤维化具有较好的诊断价值。但是在MAFLD替换NAFLD后，传统的非侵入性模型需要重新适应新的命名。因此本研究以肝活检为“金标准”的前提下，探讨传统非侵入性纤维化模型对CHB合并MAFLD的诊断价值。本研究发现S2组的各项指标均高于S0 S1组，其中性别、年龄、BMI、ALP 差异无统计学意义，而ALT、AST、GGT、TBil、GPR、FIB4、APRI、LPRI、LSM差异均具有统计学意义。相关性分析结果显示GPR、FIB4、APRI、LSM、LPRI 与肝脏纤维化分期均呈正相关，这表明传统非侵入性纤维化模型与在CHB合并MAFLD患者上的肝穿刺病理结果有良好的一致性及敏感度。进一步建立ROC曲线以评价诊断效能，结果显示LPRI最佳，LSM、APRI、FIB4、GPR次之。基于GPR、FIB4、APRI和LSM单独应用时的AUC均达到了0.7，具有一定的临床价值，但其敏感度不高。相关文献4报道将前述相关指标联合应用可以提高敏感度及诊断效能，本文运用二元 Logistic 回归构建了LSM、APRI、FIB4、GPR的联合模型，并将联合模型与5种指标单独应用时的AUC进行比较，结果显示联合模型的诊断效能要优于LSM、APRI、FIB4、GPR单独应用的效能，并且AUC比较均具有统计学差异，但联合模型与LPRI相比无统计学差异。APRI 和 FIB4 最初均是基于 HCV 患者评估其肝纤维化程度的指标，后来在CHB患者中得到验证。在本研究中FIB4诊断显著肝纤维化的效能略低于APRI，这与 Chen等24在运用 APRI和 FIB4评估单纯 MAFLD 患者发生显著肝纤维化的研究结果不一致。但也有研究2527表明APRI和FIB4在评价肝纤维化的诊断价值上并无差异。FIB4相比于APRI增加了年龄和ALT水平，二者均是影响肝纤维化的因素。本研究中纳入的患者平均年龄及中位数ALT水平显著低于Chen等24纳入的患者水平，年龄偏小和ALT水平偏低或许是导致结果不一致的原因，亦或是纳入的人群不同有关，仍有待更多 CHBMAFLD的研究进一步验证。GPR是基于GGT和PLT二者的比值构建用于预测肝纤维化的新模型，最初在西非地区的HBV患者中得到验证。但对于GPR的诊断效能尚存在争议，Li 等28和 Ren 等29在 CHB 患者中验证GPR与APRI和FIB4的诊断价值却得出了截然相反的结果。Luo等30在CHB合并NAFLD患者中验证结果认为 GPR 与 APRI和 FIB4相比无显著差异。造成这种结果的差异可能是由于不同国家CHB患者感染的HBV基因、研究人群HBeAg阳性率、转氨酶水平存在差异31。在本研究中，GPR 与 FIB4、APRI 相比并未展现出明显优势。FibroScan由于无创、便捷、可重复、与肝纤维化程度有较好的一致性，已被国内外认可并且在指南7，3234中推荐使用。有关 FibroScan对于诊断 CHB合并NAFLD肝纤维化分期2的研究报道3536，其临界值在5.3 9.8 kPa，敏感度为76%92%，特异度为74%79%，AUC在0.7 0.8。本研究中FibroScan诊断CHBMAFLD显著肝纤维化的临界值、AUC与CHBNAFLD的报道结果类似，但敏感度和特异度则不及前述的研究报道。LPRI910是基于FibroScan和血小板联合构建的评分指数，其在评估NAFLD、HBV及HCV患者肝纤维化的诊断价值中得到了验证。本研究中LPRI的诊断价值要优于其他指标，与周家玲等37研究结果一致。即使将LSM、APRI、FIB4、GPR联合应用后AUC达到最大值，但联合模型诊断的敏感度和特异度与 LPRI相比基本持平且联合模型的 AUC 与 LPRI相比并无统计学意义，这表明联合模型的诊断效能并不优于LPRI。一般而言，将多种指标同时联合可以提高诊断价值，但同时也增加了临床使用的复杂性。LSM和血小板均是临床容易获取的指标，在不增加使用复杂性的前提同时能获得较为理想的应用价值，值得临床推广应用。综上所述，FibroScan、GPR、APRI、FIB4、LPRI该五项数据模型对CHB合并MAFLD发生显著肝纤维化的诊断价值与CHB合并NAFLD显著纤维化的诊断价值相似，对于临床实际无创评估肝纤维化的应用有参考及指导价值。本研究的优势在于基于“肝活检”金标准的前提下获得较大的样本量，但仅为回顾性的单中心研究，未来仍然需要更多更大中心的样本数据进一步研究证实。伦理学声明：本研究方案于2021年8月24日经由广东省中医院伦理委员会审批，批号为YE202125401，所纳入患者均签署知情同意书。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：黄柏盛负责撰写论文；萧焕明负责课题设计，资料分析；区蓝芯、张莹洁负责收集数据，查阅文献；施梅姐、黎胜负责拟定写作思路，指导撰写文章；池晓玲修改写作框架及审稿。2114黄柏盛，等.传统非侵入性纤维化模型对慢性乙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病发生显著肝纤维化的诊断价值参考文献：1 WANG CE,XU WT,GONG J,et al.Treatment of patients with nonalcoholic fatty liver diseaseJ.Clin J Med Offic,2022,50(9):897899,903.DOI:10.16680/j.16713826.2022.09.06.王彩娥,许文涛,宫建,等.非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展J.临床军医杂志,2022,50(9):897899,903.DOI:10.16680/j.16713826.2022.09.06.2 FARRELL GC,WONG VW,CHITTURI S.NAFLD in Asiaas common and important as in the WestJ.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(5):307318.DOI:10.1038/nrgastro.2013.34.3 MAK LY,SETO WK,HUI RW,et al.Fibrosis 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