两种三联药物诱导方案辅助治疗初治多发性骨髓瘤临床对比研究(已修改).doc

两种三联药物诱导方案辅助治疗初治多发性骨髓瘤临床对比研究
【摘要】目的: 探讨沙利度胺与硼替佐米分别联合表柔比星+地塞米松两种药物诱导方案治疗初治多发性骨髓瘤临床疗效及安全性差异。方法：研究对象选取我院2009年3月-2013年7月收治初治多发性骨髓瘤患者共130例，以随机区组法分为A组（65例）和B组（65例），在表柔比星+地塞米松应用基础上分别再给予沙利度胺与硼替佐米辅助诱导，比较两组患者临床疗效，干细胞移植率，中位生存时间，中位无进展生存时间及毒副作用发生率等。结果：B组患者临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（p<0.05）；B组患者干细胞移植率显著高于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；两组患者中位生存时间比较差异无统计学意义（p>0.05）；B组患者中位无进展生存时间显著长于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；B组患者便秘发生率显著低于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；A组患者带状疱疹发生率显著低于B组，差异有统计学意义（p<0.05）。结论：相较于沙利度胺，以硼替佐米为主三联药物诱导方案治疗初治多发性骨髓瘤可有效控制病情进展，提高干细胞移植率，延长无进展生存时间，且未导致严重毒副作用发生。
【关键词】沙利度胺；硼替佐米；多发性骨髓瘤；疗效；安全性
Clinical comparative study of two kinds of triple drug induction therapy in the treatment of multiple myeloma
Abstract：Objective To investigate the clinical effects and safety differences of two kinds of triple drug induction therapy in the treatment of multiple myeloma including thalidomide and bortezomib separately combined with epirubicin + dexamethasone. Methods 130 patients with multiple myeloma were chosen in the period from March 2009 to July 2013 and randomly divided into 2 groups including A group (65 patients) with thalidomide and B group (65 patients) with bortezomib on the basis of epirubicin + dexamethasone; and the clinical effect, the stem cell transplantation rate, median survival time, median progression free survival time and the incidence of adverse effects of 2 groups were compared. Results The clinical effects of B group was significantly better than A group（p<0.05）. The stem cell transplantation rate of B group was significantly higher than A group（p<0.05）. There was no significant difference in the median survival time between 2 groups（p<0.05）. The median progression free survival time of B group was significantly longer than A group（p<0.05）. The astriction incidence of B group was significantly lower than A group（p<0.05）. The herpes zoster of A group was significantly lower than B group（p<0.05）. Conclusion Compared with thalidomide, bortezomib combined with epirubicin + dexamethasone in the treatment of multiple myeloma can efficiently control the disease progression, higher the stem cell transplantation rate, prolong the progression free survival time, and not cause serious adverse effects occurrence. 
[Key Words] thalidomide; bortezomib; multiple myeloma; clinical effects; safety

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种以浆细胞异常增生为主要特征的血液系统常见恶性肿瘤，流行病学研究显示，其患者人数约占血液系统肿瘤总数12%-15%，已成为仅次于淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤[1-2]。近年来基于包括沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等在内新型联合诱导化疗开始被广泛应用于多发性骨髓瘤临床治疗，并已被国外研究证实在改善患者近期疗效和延长生存时间方面效果确切[3]，但国内尚缺乏不同联合药物诱导方案间临床随机对照研究。本次研究以我院2009年3月-2013年7月收治初治多发性骨髓瘤患者共130例作为研究对象，在表柔比星+地塞米松应用基础上分别再给予沙利度胺与硼替佐米辅助诱导，比较两组患者临床疗效，干细胞移植率，中位生存时间，中位无进展生存时间及毒副作用发生率等，探讨两种三联药物诱导方案辅助治疗初治多发性骨髓瘤临床疗效及安全性差异，现报道如下。
资料与方法
临床资料
研究对象选取我院2009年3月-2013年7月收治初治多发性骨髓瘤患者共130例，以随机区组法分为A组和B组，每组各65例；A组患者中男性37例，女性28例，年龄49-72岁，平均年龄为（56.93±4.55）岁，平均血红蛋白水平为（92.51±11.29）g/L，按照ISS临床分期划分，I期8例，II期40例，III期17例；B组患者中男性40例，女性25例，年龄47-73岁，平均年龄为（57.01±4.59）岁，平均血红蛋白水平为（92.57±11.32）g/L，按照ISS临床分期划分，I期10例，II期41例，III期14例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(p>0.05)。
纳入标准
①符合张之南等主编《血液病学》临床诊断标准[4]；②初次诊断；③年龄＞18岁；④KPS评分＞60分；⑤预计生存时间＞3个月；⑥研究方案经医院伦理委员会批准；⑦患者及家属知情同意
排除标准
①HIV；②乙肝及丙肝；③严重脏器功能障碍；④入组前8周行常规化疗和手术治疗；⑤妊娠哺乳期女性；⑥治疗药物过敏；⑦临床资料不全
治疗方法
两组患者均给予表柔比星（15mg/m2静脉注射，d1-4）和地塞米松（20mg静脉滴注，d1-4，8-11）。A组患者在此基础上加用沙利度胺辅助治疗，即100-200mg/m2静脉滴注，d1，4，8，11；B组患者则在此基础上加用硼替佐米辅助治疗，即1.75mg/m2静脉滴注，d1，4，8，11；两组患者均以21d为一疗程，共行4-8个疗程。
观察指标
入选患者随访时间为18-32个月①记录患者随访干细胞移植例数，包括自体和异基因造血干细胞移植，计算百分比；②记录患者总生存时间和无进展生存时间，计算中位值；其中总生存时间指自入组起至因任何原因导致死亡时间或末次随访时间；无进展生存时间指自入组起至肿瘤进展或死亡；③药物毒副作用判定标准参照美国国立癌症研究所药物毒性评价标准（NCI-CTC）[5]，包括便秘、带状疱疹、嗜睡、皮疹、下肢深静脉血栓、消化道反应、骨髓抑制反应及乏力。
疗效判定标准
参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准进行疗效判定[6]，包括完全缓解（CR），部分缓解（PR），微小缓解（MR）、稳定（SD）及进展（PD）；总缓解率=[（CR例数+PR例数）/总例数]×100.00%。
统计学处理
本次研究数据录入、查重及逻辑纠错采用Epidata 3.01软件，数据分析采用SPSS20.0软件；其中计量资料采用t检验，以（均数±标准差）表示；计数资料采用Fisher确切概率法，以百分比（%）表示；检验水准为α=0.05。
结果
两组患者临床疗效比较
B组患者临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表1。
Table1 Comparison of the clinical effects between 2 groups
Group
cases
CR
PR
MR
SD
PD
Total remission rate（%）
A group
65
18
25
13
6
3
66.15
B group
65
25
30
8
2
0
84.61※
※compared with A group，p<0.05
两组患者干细胞移植率比较
A组和B组患者干细胞移植率分别为7.69%（5/65），38.46%（25/65）；B组患者干细胞移植率显著高于A组，差异有统计学意义（p<0.05）。
两组患者中位生存时间和中位无进展生存时间比较
A组和B组患者中位生存时间分别为52.6个月和53.7个月；A组和B组患者中位无进展生存时间分别为11.6个月和17.5个月；两组患者中位生存时间比较差异无统计学意义（p>0.05）；B组患者者中位无进展生存时间显著长于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；见图1、2。

Figure 1 progression free survival Figure 2 total survival curves
curves of two groups of two groups
两组患者药物毒副作用发生率比较
B组患者便秘发生率显著低于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；A组患者带状疱疹发生率显著低于B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表2。同时A组患者治疗过程中还出现嗜睡37例（56.92%），皮疹6例（9.23%），下肢深静脉血栓2例（3.08%）；而B组患者治疗过程中则出现消化道反应14例（21.54%），骨髓抑制反应17例（26.15%），乏力4例（6.15%）。
Table2 Comparison of the incidence of astriction and herpes zoster between 2 groups [n,%]
Group
cases
astriction
herpes zoster
A group
65
65（100.00）
4（6.15）
B group
65
14（21.54）※
12（18.46）※
※compared with A group，p<0.05
讨论
多发性骨髓瘤是一种临床常见浆细胞恶性肿瘤类型，传统大剂量联合化疗与造血干细胞移植尽管可改善患者肿瘤完全缓解率，延长生存时间，但远期复发风险极高，超过95%进展形成难治性多发性骨髓瘤[7]。如何有效改善多发性骨髓瘤患者近期疗效，延缓病情进展已成为内医学界关注的热点和难点之一。
近年来国外研究证实，细胞毒性药物辅助常规化疗联合诱导治疗多发性骨髓瘤已被证实疗效显著优于单纯常规化疗[8]；沙利度胺是一类具有免疫调节作用抗肿瘤药物，其可诱导T细胞生成包括INF-7、IL-2在内抑制肿瘤细胞生长繁殖细胞因子，对骨髓瘤病灶局部微环境产生影响，拮抗相关黏附分子合成而发挥杀伤作用[9]；同时其在下调碱性纤维细胞生长因子-2合成水平和活性，干扰肿瘤细胞生长和血管生成方面作用亦被证实[10]。而硼替佐米则属于一种蛋白酶体抑制剂，可通过对真核细胞26S蛋白酶体进行直接抑制，干扰多种蛋白质降解过程，继而阻断NF-κB信号通路及骨髓基质细胞粘附，从而达到诱导肿瘤细胞死亡的作用[11]；其还能够改善细胞对周围环境化疗敏感性，与多种化疗药物具有协同作用；同时还可降低甚至逆转多柔比星耐药性[12]。在常规化疗基础上加用沙利度胺与硼替佐米是目前多发性骨髓瘤临床治疗最为常用联合药物诱导方案，但对于何种治疗方案应用可获得更佳临床收益尚缺乏相关随机对照研究加以确证。
本次研究结果中，B组患者临床疗效和中位无进展生存时间均显著优于对照组，差异有统计学意义（p<0.05），提示硼替佐米为主三联药物诱导方案用于初治多发性骨髓瘤患者在提高总缓解效果，延长疾病无进展生存时间方面优势明显；已有研究显示，行药物诱导治疗后总缓解率特别是完全缓解率高低是影响多发性骨髓瘤患者生存时间的独立危险因素[13]；而两组患者中位生存时间比较差异无统计学意义（p>0.05），笔者认为这可能与本次研究入选样本量小、随访时间不足等有关；而行硼替佐米辅助治疗患者因在总缓解率方面具有优势，故仍可能获得更长总生存时间。本次研究结果中，B组患者干细胞移植率显著高于A组，差异有统计学意义（p<0.05），证实硼替佐米辅助治疗初治多发性骨髓瘤有助于提高后期干细胞移植几率；近20年来行造血干细胞移植被认为是多发性骨髓瘤患者经药物诱导后最为重要巩固治疗手段，对于降低远期复发风险和延长生存时间具有重要意义。
本次研究结果中，B组患者便秘发生率显著低于A组，差异有统计学意义（p<0.05）；A组患者带状疱疹发生率显著低于B组，差异有统计学意义（p<0.05）。同时A组患者治疗过程中还出现嗜睡37例（56.92%），皮疹6例（9.23%），下肢深静脉血栓2例（3.08%）；而B组患者治疗过程中则出现消化道反应14例（21.54%），骨髓抑制反应17例（26.15%），乏力4例（6.15%），证实两组患者无严重药物毒副作用发生，且治疗过程中经有效对症干预均顺利完成，安全性符合临床需要。硼替佐米辅助化疗可能诱发周围神经病变是困扰医学界的重要问题，但近年来报道显示，患者周围神经病变多为可逆性，通过科学有效病情评估和药物剂量调整有助于控制毒副作用程度，提高治疗依从性和完成度[14]。而尽管硼替佐米为主三联药物诱导方案应用可引起较大比例消化道和骨髓抑制反应，但程度均较轻且可控，无需减量、停药及延期即可处理。
综上所述，相较于沙利度胺，以硼替佐米为主三联药物诱导方案治疗初治多发性骨髓瘤可有效控制病情进展，提高干细胞移植率，延长无进展生存时间，且未导致严重毒副作用发生。。但鉴于研究入选样本量少、随访时间短及单一中心等因素制约，所得结论还有待更大规模多中心随机对照临床试验确证。
参考文献
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