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钙拮抗剂的分类及其在高血压治疗中的选用
高血压杂志 1999年第3期第7卷 综述
作者：李新立
单位：南京铁道医学院附院　南京　210009
　　要点：较系统地复习近20年来钙拮抗剂应用临床的情况和近展
　　 　　文章编号：1006-2866(1999)02-0195-03　中图分类号：R972　文献标识码：A
The Classification of Calcium Antagonists and their Selection in the Treatment of Hypertension
LI Xinli
　　(Affiliated Hospital of Railway Medical College,Nanjing 210009)
　　自26年前Fleckenstein介绍钙离子拮抗作用概念以来，人们对钙拮抗剂的药理学及其临床应用的理解日趋深入。同时将其视为在高血压治疗方面主要进展之一。
　　钙拮抗剂分类系统主要依据化学结构、组织选择性、用药次数和作用持续时间而进行的。本文将对临床上较为实用的分类方法以及当前一些新的看法作一综述。
　　在二氢吡啶类钙拮抗剂中，第一代制剂显然已经被取代，并且不推荐用于高血压病人。第二代制剂表明有充足的治疗作用，第三代制剂有特有的优点。至于钙拮抗剂在高血压中确切的临床意义有待目前进行的大规模多中心的试验所证实。
　　1　钙拮抗剂的分类
　　过去的任何分类系统均有一定的局限性和不足。最近由Toyo-Oka和Nayler［1］提出的分类系统较为全面(表 1)，以此为框架，Mancia,van Zwieten［2］和Zanchetti［3］等提出了更精确的概念。在该分类系统，依据对动脉血管和心脏的不同亲和性质而分为许多亚组。在每个亚组内，根据其药效学和药代动力学性质分为第一、第二和第三代制剂。
　　表1所示为Toyo-Oka和Nayler临床药理学分类方法。表 2所示为用于降压的钙拮抗剂分类。
表1.Toyo-Oka和Naylor临床药理学分类方法
　　1.作用时间和用药次数是由受体结合速率、血浆半衰期和分布容积决定；
　　2.付作用发作的频度和严重性，这些与快速血管扩张有关，它们依赖于血药浓度达峰时间、血药浓度的谷峰变异和受体结合特性等；
　　3.负性变时、负性传导和负性变力性作用。这些作用可导致心衰，心动过缓和房室阻滞；
　　4.药代动力学(和反应)一效应分布及谷峰变异的预测性
表2.用于降压的钙拮抗剂分类

第一代
第二代
　　(Ⅱa) (Ⅱb)
第三代
二氢吡啶
硝苯地平
硝苯地平SR
贝尼地平
氨氯地平

尼卡地平
非洛地平ERa
依拉地平
拉西地平

尼卡地平SR
马尼地平

尼凡地平

尼索地平

尼群地平

苯烷类
维拉帕米
维拉帕米SR
钙欧帕米

苯噻类
地尔硫
地尔硫SR

苯咪唑类
米伯付地尔b

a.非洛地平列为Ⅱa或Ⅱb类均可b.虽然列为第一代制剂，但米伯付地尔药代力学和药效学性质与第三代制剂相似。
　　1.1 第一代钙拮抗剂
　　第一代钙拮抗剂以维拉帕米、地尔硫和硝苯地平早期药物以及由Zanchetti［3］提出的尼卡地平为代表。它们作用迅速，尤其可致二氢吡啶类出现神经激素激活效应。此外，因作用时间短需每天多次服用。维拉帕米和地尔硫有负性传导和负性肌力作用。上述付作用在左室功能异常和急性心梗恢复期的病人应用要慎重。
　　Mibefradil是一类新的钙拮抗剂，最近在欧美上市，它是非二氢吡啶类化合物，由苯烷类和苯并咪唑类等分组成。该药可抑制L-和T-型钙离子通道，但以T-通道为主。无反射性心动过速而稍减慢心率。因有报告反映它至少与25种药物有危险的甚至致命的相互作用后于1998年6月宣布停止市售。
　　1.2 第二代钙拮抗剂
　　第二代钙拮抗剂可分为二个亚类。即Ⅱa和Ⅱb亚类。与第一代钙拮抗剂比较，该组显然有许多优点。如具有改善的药代动力学和或药效学特性等。
　　非洛地平是二氢吡啶类制剂，它的主要特点或许对血管组织选择性很高，目前临床上应用的是控释剂型(ER)。
　　Ⅱa和Ⅱb亚类钙拮抗剂具有改善的药代动力学和/或增加的血管选择性。结果是有作用时间更长以及血管扩张作用较少的特点。此外，Ⅱa和Ⅱb亚类对房室传导影响很小和具有降低负性变时和负性肌力效应［1］。
　　然而，第二代钙拮抗剂的药代动力学和药效学性质远不够理想。问题包括：
　　(1) 24小时降压作用有波动，如非洛地平控释片一天一次服用时血浆药物浓度出现谷—峰变异［5］;(2) 活性迅速降低导致作用很快消失；(3) 间断自主神经系统激活［6］；(4) 生物利用度方面，控释剂型并不是100%释放。
　　1.3 第三代钙拮抗剂
　　第三代钙拮剂的出现已克服了第一代和第二代制剂所出现的大多数付作用。再者，迄今仅有二氢吡啶类被鉴定划分为第三代制剂。
　　氨氯地平和拉西地平与其他钙拮抗剂的区别在于它们通过与钙通道结合位点高亲和性相互作用的特有方式和作用时间长的特点。
　　氨氯地平半衰期长达40～50小时［7］。高亲脂性的拉西地平具有膜分开协同性。使其在血管细胞膜脂质层内位置很深，在此贮存并弥散进入脂质双层的脂库中，此处为钙通道［8］。氨氯地平和拉西地平的这些性质从而具有作用逐渐建立和持久维持的效应。已报道过的这两种降压药物作用的基本特征和性质为最佳降压治疗所必需的［9］。这些特性使它们具有许多优点如降压作用的高谷—峰比值以及可降低一天一次服用血压的变异性。血压虽迅速降低，但无心脏外周交感活动的增加。而第一代［10］和第二代［11］钙拮抗剂引起的自主神经激活对左心室功能不全病人的恶化起主要作用。
　　必须强调该类制剂虽无自主神经激活作用，但可有轻微的血管扩张付作用现象如脸红，头痛、踝肿等。无自主神经激活显然与这类药物长期耐受性和安全性的全面评价有关。人们对氨氯地平在对心血管事件危险增加，如充血性心力衰竭病人［12］和大宗人群拉西地平安全性问题［13］均做了全面评价。
　　氨氯地平治疗心衰病人的一项实验(PRAISE)研究［12］得出了患病和死亡率资料，拉西地平治疗心衰病人短期研究得出了血流动力学资料。
　　上述资料均明确表明对心衰的高血压病人应用安全。
　　实验资料表明拉西地平对人类有抗粥样硬化作用，此作用可能与其抗氧化作用［14］或与其内皮素拮抗性质［15］有关。
　　总结钙拮抗剂分类［4］见表2。
　　2　一种分类方法的价值须由临床医生对高血压病人选用合适的药物加以判断。必须承认简单地根据不同化合物的药代动力学和药效学作为选择标准有局限性。其他一些因素，包括特殊病人应用特殊药物的经验，治疗费用(尤其是终身治疗)以及与其他药物的相互作用等在选择药物时均非常重要。另外，钙拮抗剂仅代表六种降压药物的其中一种，其中四种均可作为合适的一线药物［10］。所以上述分类方法的某些考虑只是相对的。
　　在钙拮抗剂中，两个主要选择标准似乎实用恰当：首先组内选择，例如二氢吡啶类或苯烷类，然后每个亚组内选择，如第二代与第三代。
　　人们对二氢吡啶类和非二氢吡啶类比较的药代动力学和药效学做过广泛阐述［17］。关于第一代钙拮抗剂安全性的争论已导致某些学者强调其差异性，尤其是这类药物对心率的作用。维拉帕米是唯一的对心梗后患病及死亡率有中性或有有益作用的药物。
　　表3概述了高血压病人在其他疾病并存时指导医生如何选择钙拮抗剂的某些注意事项。表4显示钙拮抗剂的各种剂型，起始及最大剂量。
表3　高血压及其伴随症在钙拮抗剂选择时注意事项［4］

第二代钙拮抗剂
第三代钙拮抗剂
高脂血症
大多数代谢为中性
所有的为中性
糖尿病
大多数不影响血糖或胰岛素敏感性，某些资料表明对糖尿病肾病有益
有报道可轻微改善胰岛素敏感性：临床意义有待确立
左室肥厚
二氢吡啶与非二氢吡啶类逆转左室肥厚的对比效果的资料仍无结论
所有似乎可逆转左室肥厚与第二代制剂所得出的资料相似
心梗后
维拉帕米是唯一对患病及死亡率有中性或有益作用的药物
无大规模研究资料提供
肾脏病
马尼地平有肾选择性，对肾脏病人有补充治疗价值，所有可用于肾功损害病人
所有可用于肾功损害的病人
血管粥样
应侧重于缓慢起效的药
拉西地平似乎有抗粥
硬化
物以避免急性直立性低血压和受累区域缺血
样硬化作用可延缓粥样硬化的进展
心衰
二氢吡啶和非二氢吡啶类目前均有争议
氨氯地平和拉西地平在临床研究中是唯一的有安全性的药物
非顺从性
一天一次服用是理想的
氨氯地平和拉西地平是真正的长效化合物
表4　高血压治疗钙拮抗剂选用剂量

商品名
用于高血压剂量
　　初始量(mg)　　最大量(mg)
氨氯地平
络活喜
5 mg qd
10 mg qd
地尔硫
恬尔心
30 mg qid
360 mg tid
地尔硫SR
恬尔心SR
60～120　mg bid
360 mg qd
非洛地平
波依定
5 mg qd
10 mg qd
依拉地平
达耐色克
2.5 mg bid
20 mg qd
米伯付地尔
波思克
50～100 mg qd
100 mg qd
尼卡地平
卡代耐
20 mg tid
40 mg tid
尼卡地平SR
卡代耐SR
30 bid
60 mg bid
硝苯地平
心痛定
10 mg tid
30 mg tid
硝苯地平SR
拜新同
30 mg qd
90 mg qd
维拉帕米
异搏定
80 mg tid
360 mg qd
维拉帕米SR
异博定SR
180～240 qd
高达480 mg qd
尼索地平
索拉
20 mg qd
60 mg qd
拉西地平
乐息平
2 mg qd
4 mg qd
　　在一些临床情况下，第二代制剂可充分控制高血压病人的血压，然而，在大多数病人，由于第三代钙拮抗剂特有的优点对指导治疗选择具有重要的意义。
　　3　结论
　　近年来已注意到在高血压病人治疗中钙拮抗剂所产生的争论。目前已达成共识：钙拮抗剂对高血压病人治疗效果的确切意义要依靠大规模多中心临床试验后才可做出评价。
　　目前有限的证据似乎表明治疗高血压病人时要慎用短效二氢吡啶类及其相关制剂，对长效制剂则不必担心［19］。由上述临床试验的资料看出，钙拮抗剂在高血压治疗中的地位仍远不清楚［20］。
　　最近的证据表明作用持续时间长和缺乏神经激素激活作用是第三代钙拮抗剂主要特征。本文综述的分类方法对帮助临床医生如何选择降压药物看来是最合适的方法。
　　关于钙拮抗剂选用剂量［18］问题见表4。
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收稿日期：1998-12

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