糖皮质激素合理应用.ppt

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,糖皮质激素的合理使用,银川市第一人民医院药学部,许大庆,内容,糖皮质激素不合理使用,如何选用,糖皮质,激素,剂量选择,糖皮质,激素的用法,糖皮质,激素的疗程,糖皮质,激素的减量与停药,糖皮质,激素ADR的预防与控制,糖皮质激素生理药理作用及临床应用,引言,如何使用好激素是每位临床医生需要修炼的一门艺术，激素的运用，是最能考验医生用药技艺的试金石，而肾上腺皮质激素，尤其是糖皮质激素，是临床上许多疾病的首选和有效药物，疗效迅速可靠，正确及时合理地运用激素，往往能起到事半功倍之效，但是病情控制后，常出现激素副作用并发症以及激素撤减而引起的病情反跳，肾上腺危象甚至死亡等等。,不合理使用,大量研究资料证实，激素的ADR大多数来自于不合理的应用：,超剂量、超疗程、超范围用药、无指征用药；,畏惧ADR而用药剂量、疗程不足；,一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药，盲目滥用；,把激素作为退热首选药物；,不合理使用,有些医生(特别是个体诊所和基层医院)治疗普通感冒时把激素作为退热首选药物。,多数患者在体温升高时，把退热作为医生治疗有效的惟一凭证。,不合理使用,对发热病因不明的患者盲目应用激素退热，可以掩盖真实病因、加重病情、贻误治疗时机。,如有报道：患有纵隔淋巴结结核病，伴发热，当其诊断未明确时医生为,“,退热,”,，不适当用糖皮质激素，愈后差。,“,退热,”,的措施有许多，像物理降温，适量的解热药剂或采取辩证施治方法用中药等都能起到一定的效果，并不一定要用糖皮质激素。关键的问题是应明确其发热的原因再加以解决。,不合理使用,更有甚者，一些江湖郎中打着祖传秘方的幌子，将激素碾成粉末掺入自制的中药中，患者毫不知情，出现严重ADR时悔之晚矣。,美容市场的混乱与美容化妆品滥用，导致激素依赖性皮炎。,不合理使用,临床医生、药师和患者都需要了解激素的药理、生理作用以及激素的通用原则，熟悉激素的应用目的、指征、剂量、疗程、减量或撤药和激素ADR的预防与控制。充分发挥激素的治疗作用，防止不合理使用，避免或降低不良事件发生。,应用指征,对于每种疾病，用激素治疗都有不同的应用指征。,如激素治疗SARS的应用指征为:,有严重中毒症状，高热3日不退；,48小时内肺部阴影进展超过50；,急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。,应用指征,对于类风湿关节炎，其应用指征是：,常规治疗无效时，可与一、二线药物合用；,严重关节外并发症，如心包炎、胸膜炎、血管炎及虹膜睫状体炎等。,应用指征,2.应激时剂量调整:,根据应激刺激大小，临时增加剂量,轻度应激(如感冒、轻度外伤等)原口服剂量加倍;,中度应激(如中等手术、较重创伤等)增用静滴氢化考的松100 mg/d，分23 次给;,重度应激(大手术、严重感染和重度外伤等)增用静滴氢化考的松200400 mg/d，分34 次静滴。,激消除后逐渐恢复到平时剂量。,肾上腺皮质激素的剂量选择,剂量选择,临床上将糖皮质激素的治疗剂量划分为小剂量、中剂量、大剂量、超大剂量和冲击治疗。,激素剂量的选择不取决于疾病诊断本身。而是取决于疾病威胁生命或威胁器官的危险度，危险度愈高，激素剂量也愈大。,剂量选择,局部用药,对于接触性皮炎、湿疹等皮肤性疾病，宜选择局部应用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。,局部用药可减少全身用药的ADR。,值得注意的是局部用药长期滥用也会出现ADR，如激素依赖性皮炎。,激素的疗程,不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不同，原则上时间愈短愈好。,小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近，且完全通过基因效应发挥作用而ADR最小，因此可以长期维持治疗。,中、大剂量的疗程一般不超过46周，超大剂最的疗程多在1周左右，冲击治疗为35天，随后逐渐递减激素用量，直至小剂量维持或停药。,激素的减量与停药,正确应用激素并取得良好的疗效仅仅是治疗的开始，激素的减量与停药是维持巩固疗效的关键，一不小心就会前功尽弃。,激素的减量一般应遵循,“,先快后慢,”,的原则。,冲击治疗可直接减量到lmg/(kg,日)；初始治疗剂量为60mg/日，可直接减量至40mg/日，然后每1 2周减原剂量的10或5mg，当剂量7.5mg/日后可停药。,小剂量激素治疗ADR少可长期维持使用。一般在病情活动时一口量宜分次给药，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。,激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象。,激素的减量与停药,停药反应主要出现在长期使用特别是连续中、大剂量给药的病人。,减量过快或突然停药时，由于外源激素的反馈性抑制脑垂体前叶分泌ACTH，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。,停用激素后垂体的分泌功能约35个月才能恢复，而肾上腺皮质对ACTH起反应功能需69个月或更久。,肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。因此长期应用激素切不可骤然停药。部分患者停药后遇到严重应激反应时可发生肾上腺危象，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,对于曾经应用激素时间超过几个月的患者，即使已经停药，在停药后的1年内，必须告诉医生有激素服用史，尤其是需要手术治疗或进行有创性检查时。这是因为患者体内产生激素的功能还比较差，需要再次短期应用激素以弥补不足。,激素的减量与停药,反跳现象是由于病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致使原发病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,一些患者由于相信某些人的所谓祖传秘方而误服激素是最危险的，由于患者不知情，并不会逐渐减量直至停药，所以常常会发生停药反应或反跳现象。,曾有一中年女性患者应用某人的,“,祖传秘方,”,治疗过敏性鼻炎后突然撇药，不久出现全身肌肉关节疼痛、乏力，多家医院门诊怀疑是,“,类风湿关节炎,”,，但临床检查结果并不符合，应用非甾体抗炎药物试验性治疗也无效，患者化费半年时间和几万 医药费并不能解决自身痛苫。最后上级医生发现该患者有柯必曲容，仔细体检时发现有毳毛增多、水牛背、紫纹和向心性肥胖，追问其用药史并排除其他原因所致皮质醇增多，诊断,“,类柯兴综合征停药反应,”,，给予小剂量激素对症处理后患者痊愈。,相互作用,（1）与非甾体消炎镇痛药合用可加重糖皮质激素的致溃疡作用；与水杨酸盐合用时更易致消化性溃疡。,（2）与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，因此应适当增加降糖药剂量。,相互作用,（3）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。,（4）甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂量。,（5）长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松；与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症。,相互作用,（6）与抗胆碱能药如阿托品长期合用，可致眼压增高。,（7）与肝药酶抑制剂西米替丁、大环内酯类抗生素、环孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕药合用，可加强糖皮质激素的药理作用和不良反应；与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等合用，会加快糖皮质激素的代谢，应适当增加剂量。,（8）与口服抗凝药合用时可使抗凝药效果降低，因此可适当增加抗凝药的剂量。,激素ADR的预防与控制,临床上大剂量或长期使用激素形成的主要ADR包括,类肾上腺皮质功能亢进综合征；,诱发或加重感染；,诱发或加重溃疡；,骨质疏松、股骨头无菌性坏死；,肌肉萎缩、肌无力，伤口愈合慢；,诱发青光眼、白内障等；,精神失常,激素ADR的预防与控制,当病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13日，最多不超过5日，如果是偶然发生的过敏性病变，则应选用抗炎、抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期ADR。,激素ADR的预防与控制,但在多数情况下，临床使用激素是需要一个漫长的疗程，例如SLE、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且一旦出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，当遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,预防激素ADR发生的最佳方式足尽可能用小的剂量与时间应用糖皮质激素治疗。,同时应注意以下几点：,激素ADR的预防与控制,根据患者所患疾病特点选择适当的激素品种和剂型，因为不同种类的激素的ADR存在差异。,激素顿服的患者服药时问应定在早晨8时前，饭后服用，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律并减少对肠道的刺激。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。,激素ADR的预防与控制,患者特别是老年患者在服用激素时，应常规补充钙剂和活性维生素D，以防止骨质疏松及股骨坏死。,为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物。,严格执行医嘱，不可随意更改服药剂量和时间，定期与医生联系并到医院复查血糖、血钾，以便预防或及早发现ADR的发生并及时调整用药。,注意个人卫生，防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生。注意保持健康的生活方式(如定时锻炼、注意保证营养和适当的休息)。,激素ADR的预防与控制,总之，对于激素，应该按照药理学、药效学和药动力学以及病理生理学的原理去使用，不仅要发挥激素之长，而且还要认真注意激素之短。,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids,GC),网状带：性激素(sex hormones),肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素的调节,糖皮质激素类药物 (Glucocorticoids,GCs),糖皮质激素（束状带）：氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）,一、体内过程,1.吸收：P.O、注射均有效,2.分布：90%与血浆蛋白结合,3.代谢：肝,可的松 氢化可的松,泼尼松 泼尼松龙,4.排泄：肾,肝,起效,【生理效应】,糖代谢,（carbohydrate metabolism）,1）促进糖原异生,2）减慢GS分解为CO,2,的氧化过程，,3）减少外周组织对gs的摄取和利用,从而使肝糖原、肌糖原合成增加，,升高血糖,。,【生理效应】,蛋白质代谢：,促进分解，抑制合成,皮肤薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢,脂肪代谢：,1)促进分解，抑制合成,2)使脂肪重新分布向心性肥胖,【生理效应】,水盐代谢：,弱,(1)保钠排钾高血压、水肿,(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松,循环系统：,增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血 管张力、维持血压,应激反应：,各种刺激ACTH和GC各种生理效应,【药理作用】,1.抗炎作用：,作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用,早期：红肿热痛,晚期：肉芽组织，疤痕,注意：,在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低。,【药理作用】,抗炎机理：,(1)抑制炎症介质产生与释放：,(2)抑制炎症细胞产生相关细胞因子：IL1-8、11-13，TNF,(3)抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走,(4)降低炎症的血管反应,（5）抑制NOS活性NO，渗出、损伤减轻。,(6)抑制炎症后期肉芽组织的增生。,【抗炎作用机制】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。,糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR）相结合,后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,C 端：与GCs结合后活化受体中央锌指：与靶基因DNA结合部位,N 端：活化或抑制基因转录,糖皮质激素受体示意图,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A,2,GCS,GR,Hsp90,膜磷脂,花生四烯酸,血小板活化因子PAF,12HETE,12羟二十碳,四烯酸,LIPOXIN,脂氧素,环内过氧化物,5HPETE,PGI,2,PGF,2,PGD,2,PGE,2,LTA4(白三烯),LTB,4,LTL,4,TXA,2,(血栓素),甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,磷脂酶A,2,脂氧酶,环氧酶,cox,5脂氧酶,15脂氧酶,TXA,2,合成酶,前列腺素合成酶,【药理作用】,2.抗过敏、免疫抑制作用,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原,减少参与免疫活动的淋巴细胞,小剂量时抑制细胞免疫,大剂量,抑制体液免疫,【药理作用】,3.抗毒作用,提高机体对内毒素的耐受力1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应,但 不能防止内毒素的产生，,不能中和内毒素,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,进入中枢,影响体温调节中枢,发热,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,【药理作用】,4.抗休克作用：,各种严重休克 中毒性休克,1)加强心肌收缩力 2)解除血管痉孪，改善微循环,3)稳定溶酶体膜，,减少MDF的形成,【药理作用】,5.血液、造血系统：,刺激骨髓造血机能,*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）,*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞,6.中枢神经：,兴奋性提高，可诱发精神失常,其他作用：,增加胃酸与胃蛋白酶分泌,*大剂量诱发或加重溃疡。,【临床应用】,替代疗法,1）慢性肾上腺皮质功能不全 原发性皮质功能不全（addison病）：继发性皮质功能不全：小剂量替代疗法,2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,【临床应用】,2.严重感染或炎症,1）严重急性感染：,足量有效的抗生素控制感染为主要措施,联用皮质激素以控制症状度过危险期,病毒、真菌感染一般不用,2）防止某些炎症后遗症：,心，眼，关节等,【临床应用】,3、自身免疫性疾病或过敏性疾病,1）,自身免疫性疾病,系,慢性病，因此必需应用时才用,起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗,2）,过敏性疾病 3）异体器官移植术后排斥反应,梭形肿胀,天鹅颈样畸形,尺侧偏斜,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,【临床应用】,4.抗休克治疗,1）感染中毒性休克：常选用与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用,2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用,3）心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs,【临床应用】,5.血液病:,急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症等,6.局部应用:,病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,【不良反应】,1.长期大量应用引起：,(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征）,水盐代谢紊乱留钾排钠高血压,低血钾,脂肪代谢紊乱高脂血症AS 满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,骨质疏松,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,【不良反应】,1.长期大量应用引起：,(2)诱发或加重感染,(3)诱发或加重溃疡、穿孔,(4)高血压、AS,(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎,(6)精神失常,【不良反应】,2.停药反应,(1)医源性肾上腺皮质功能不全,长期应用GCs下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能,此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全,注意：（1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,外周作用,CRF,ACTH,GCS,长负反馈,短负反馈,【不良反应】,2.停药反应,(2)反跳现象及停药症状,反跳现象：,长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。,停药症状：,出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等,【,疗程与用法,】,大剂量突击疗法：,危重病人的抢救,长程疗法：,慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。,局部应用：,用于皮肤病眼病,小剂量替代疗法：,用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等。,【,疗程与用法,】,隔日疗法：,根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,谢谢各位批评指正！,