TRAIL在痴呆相关疾病中的研究进展.pdf

作者单位:.山东济宁济宁医学院精神卫生学院.山东省精神卫生中心(山东大学附属精神卫生中心)通讯作者:乔冬冬:.在痴呆相关疾病中的研究进展马蔼丽乔冬冬【摘要】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体()是肿瘤坏死因子超家族成员中的一员可与其受体结合进行信号传导介导凋亡与抗凋亡效应 既往研究发现 在一定程度上可调控痴呆相关疾病发病机制中的炎症环节以及神经元细胞的凋亡过程 本文综述了 及其介导的信号通路在痴呆相关疾病中的研究进展【关键词】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体痴呆细胞凋亡【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】():./.开放科学(资源服务)标识码():痴呆()是一种以获得性认知功能损害为核心的导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征患者的认知功能损害涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间功能、分析及解决问题等能力在病程的某一阶段会伴有精神、行为和人格异常 年国际阿尔茨海默病协会统计全球约有 万痴呆患者预计 年将达到.亿人 在中国痴呆的总患病率为.岁及以上的人群中有 万痴呆患者其中阿尔茨海默病()患者为 万血管性痴呆患者为 万另有 万人患有其他痴呆症 痴呆的发生缓慢隐匿目前其发病机制尚不明确 可致认知损害甚至痴呆的疾病亦复杂如、脑血管病、额颞部变性、创伤性脑损伤、感染和酗酒等 近几年可选择性诱导肿瘤细胞系凋亡而因此在癌症治疗领域被广泛研究的肿瘤坏死因子相关凋 亡 诱 导 配 体()为目前自身免疫、炎症介导等诸多领域的研究热点之一 可在一定程度上调控痴呆等认知障碍相关疾病发病过程中的炎症环节以及神经元细胞的凋亡过程 基于这样一个复杂而不明确的背景本文综述了 在痴呆相关疾病中的研究进展为后续相关的病因学及诊疗机制研究提供重要的理论依据 及其受体概述 是肿瘤坏死因子()超家族的成员之一最初于 年 等在寻找 与 配体()同源性分子过程中被发现因其与凋亡蛋白 配体()有较高同源性故 又称为凋亡素 配体()人类 基因的补体 全长.定位在 号染色体的.基因表达的 蛋白由 个氨基酸构成是一种具有细胞外 端结构的型跨膜糖蛋白 通过胞外 端特殊链夹心活性结构与受体结合后进行信号传导从而介导凋亡或抗凋亡的效应进一步参与许多外周和中枢神经系统的生理功能包括细胞死亡信号通路、免疫信号通路和炎症反应 已被证实能够在许多肿瘤细胞系中选择性诱导凋亡而不引起显著的不良反应 的受体共有 种其中 种为胞膜受体包括两种死亡受体()和两种诱骗受体()另外一种是可溶性受体:骨保护素()受体()又称死亡受体()、受体()又称死亡受体()分别是含有 个和 个氨基酸的型膜蛋白两者均含有功能性死亡结构域()和依赖半胱氨酸蛋白酶()凋亡信号的识别结构域这是介导细胞死亡的必要条件可通过凋亡诱导途径来介导凋亡 另外两种不能传递凋亡信号的 受体()和 受体()被称为诱骗受体()是含有 个氨基酸的蛋白质其没有细胞内结构域而()包含截断的死亡结构域不能诱导细胞死亡但可以诱导 的激活 和 被认为可通过竞争与 的结合而削弱 的凋亡潜力 可溶性受体 是肿瘤坏死因子受体超家族的新成员是一种由 个氨基酸组成的分泌型糖蛋白其与 结合后不能传递凋亡信号而是抑制骨重塑过程中破骨细胞的形成防止骨破裂 主要通过与两种人类受体 和 相互作用介导凋亡信号通路使该通路成为肿瘤疾病相关的潜在治疗靶点之一精神医学杂志 年第 卷第 期 .介导的信号通路 介导的细胞凋亡是由 作为配体与 或 结合后触发两种不同但相互交叉的分子信号通路进行的 第一种是外源性凋亡通路或受体依赖性通路 与 或 结合后导致 寡聚化进而招募 相关死亡域()和/前体形成死亡诱导信号复合体()在 的这个多蛋白死亡诱导复合体中/前体被切割并激活产生强大的蛋白酶/然后在 蛋白酶系统的级联反应中切割多个下游蛋白最终切割激活 直接引发细胞凋亡 第二种是内源性凋亡通路或线粒体依赖性通路激活后的将细胞中的促凋亡蛋白()转化为截断的有活性的()随后 与线粒体膜上的促凋亡蛋白 和 相互作用导致不稳定的线粒体外膜释放细胞色素 和第二种线粒体来源的激活剂/低等电点 结合蛋白(/)细胞色素 与前 和 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子()偶联组成凋亡复合体随后依次激活 和“行刑者”使细胞最终凋亡 同时外源性和内源性凋亡信号通路之间也存在着重要的串扰结局即产生了一个复杂的细胞死亡程序网络为了保持对凋亡和抗凋亡的平衡中间多个水平的“调节”因子发挥着重要作用 与痴呆相关疾病的研究 作为 超家族成员中的一员既往许多实验性研究已发现其介导的凋亡信号通路和免疫信号通路的激活与神经退行性疾病如 以及其他痴呆相关疾病具有显著的相关性.与 的关系 是一种起病隐匿的神经退行性疾病其典型特征表现为显著的失忆性认知障碍较少表现为非失忆性认知障碍伴有表达性语言、视觉空间处理和执行(思维敏捷)功能的损害至今 的病因机制仍未明确 老年斑和脑血管中淀粉样蛋白的沉积以及大脑皮层和海马神经元中的神经纤维缠结是 的两种主要核心病理变化 近些年 的第三个核心特征被人们所发现即胶质细胞和 细 胞 因 子 的 释 放 介 导 的 慢 性 神 经 炎 症 等深刻讨论了免疫炎症因子在中枢神经系统退行性疾病发生和发展过程中的关键作用 的神经元损伤与中枢神经系统中固有免疫细胞的慢性激活和外周血白细胞穿越血脑屏障()的增加有着密切的关系 作为一种细胞炎症因子 等总结了 的多效性在不同炎症免疫反应中的作用提出无论在脑内还是外周淋巴器官中 介导的信号通路均促进了 过程中的神经元凋亡从而导致 大脑退化并发炎症 早在 年 等就已经通过抗 抗体免疫组化分析 例 患者和 名年龄匹配的非 患者尸体的大脑切片发现了 在 患者脑内淀粉样蛋白斑块附近的高表达水平而在年龄匹配的非 患者的脑内未检测到其表达 此后 等将人类神经元细胞暴露于含有 淀粉样蛋白神经毒性片段的培养基中采用细胞实验的方法分析了 淀粉样蛋白和 之间的关系结果发现细胞中 的表达增加而 凋亡通路的中和使人类神经元细胞免受淀粉样蛋白的毒性作用在此首次报道了 可介导 淀粉样蛋白诱导的神经元死亡并且提出抑制 通路可保护神经元 另外 等为了证实 在三转基因阿尔茨海默病()小鼠模型认知障碍中的作用在 月龄时间段的小鼠模型中评估了慢性抗 治疗对认知功能和炎症的影响首次证明了中和 可以使 小鼠模型从进行性认知功能障碍这样一个劣性结局中得到逆转使之实现认知功能的恢复减少 淀粉样蛋白的沉积显著降低免疫、炎症的发生并提出有可能将 视为有效治疗淀粉样变性疾病的潜在靶点 上述研究均表明 的神经毒性作用参与了 疾病进展这一假设然而疾病结局发生过程中的具体信号通路及调控因子尚未研究明确 能否成为淀粉样变性疾病治疗的靶点也需要进一步研究证实.与艾滋病相关痴呆的关系人类免疫缺陷病毒()又称艾滋病病毒是一种嗜神经病毒在感染早期即可侵入中枢神经系统渐伴有各种严重并发症其中中枢神经系统持续感染 病毒的一个主要结局就是艾滋病病毒相关的神经认知障碍()其导致认知功能的获得性损伤 的患病率在病毒感染后随时间推移而增加目前估计为 而艾滋病毒相关痴呆()是 最严重的一种形式 的病理组织学是 脑炎()其中 介导的炎症反应与 感染引起的神经元凋亡有着密不可分的关系 大量证据表明 感染的单核细胞和 细胞在迁移到中枢神经系统时不仅感染脑驻留细胞还会产生促炎细胞因子如 和 进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞激活的脑驻留细胞和血管周围巨噬细胞释放兴奋性氨基酸和炎症介质等神经毒性因子导致神经功能障碍和死亡 等选取人们选择性堕精神医学杂志 年第 卷第 期 .胎获得的人类胎儿脑组织制备了人类神经元培养物研究了单核细胞来源的巨噬细胞中 表达与 神经毒性作用之间的可能联系发现在 感染及免疫系统激活后 在人类巨噬细胞上表达水平增加 和 在 感染的原始人类胎儿神经元和脑组织中表达另外抑制 凋亡通路阻止了其介导的神经元凋亡提出 的表达与凋亡的神经元密切相关 这对 可能影响 的神经损伤提供了证据 基于 是一种凋亡易感性升高的慢性疾病将促凋亡因子 作为靶点进行干预可能对阻止神经元凋亡起到重要的作用.与血管性痴呆的关系血管性认知障碍()指的是导致各种程度认知障碍的全谱血管性脑病理从主观认知能力下降到痴呆 全世界罹患血管性痴呆()的患者有 万而且在未来的 年极有可能会有显著的增长 研究发现 在心血管领域发挥着积极的生理作用 的缺乏可能引起血管粥样病变的恶化 等在 和载脂蛋白()双基因敲除小鼠中研究了 在动脉粥样硬化形成中的作用发现 可在血管斑块病变中的巨噬细胞上表达但主要在平滑肌细胞层表达同时发现小鼠 的缺失使主动脉粥样硬化病变的范围增加了 倍大小其潜在的机制可能是 可促进血管细胞凋亡 在另一项研究中 等用西方饮食喂养/双基因敲除小鼠 周并与 单基因敲除小鼠进行对照结果发现/双基因敲除小鼠的主动脉病变大小增加约一半即 的缺失导致了主动脉病变的范围增大 然而在这项研究中动脉粥样硬化严重性的增加与代谢的多种变化相关 在血管性痴呆发展过程中的积极作用与其在其他痴呆相关疾病中的效应似是不同但其具体机制仍不明确 另外一项研究对不同类型痴呆和轻度认知障碍()患者进行比较发现与晚发型()患者相比、“混合性”痴呆()和 患者血清中的可溶性 水平更高.在其他痴呆相关疾病中的研究酒精性痴呆()是常见的精神障碍之一 长期反复大量饮酒、酗酒会引起谷氨酸兴奋性中毒、氧化应激、破坏神经形成从而导致神经元缺失这可能引起大脑组织结构和生理功能永久损害进而产生睡眠障碍等相关疾病 等从被诊断为酒精使用障碍()个体和适量饮酒对照组的组织切片中比较发现 个体的眶额皮层中凋亡细胞大幅增加同时伴随着 死亡受体 和 的表达增加 另外将人神经母细胞瘤细胞源性神经元暴露于含乙醇的培养基中 发现乙醇使 增加了 而 中和抗体可阻断神经元细胞死亡 此项研究证明了 与 的显著相关性缺氧缺血性脑损伤()作为一种常见的神经系统疾病常导致神经元凋亡及行为和认知障碍 等在探讨自由基清除剂依达拉奉对大鼠缺氧缺血性脑的神经保护机制及其与 的关系中发现依达拉奉可通过抑制 信号通路来减轻 引起的神经损伤和认知障碍以此发挥神经保护作用 其作用机制可能是对 通路的抑制这间接表明 信号通路介导了 的神经损伤进而导致了 的一系列功能损伤 小结综上所述 是肿瘤坏死因子超家族成员中的一员可选择性诱导许多转化细胞系的凋亡但不会诱导正常细胞凋亡 与其受体结合介导的凋亡信号通路作为基础机制进一步了解了 与痴呆相关疾病的关系既往种种实验研究充分证明了 介导神经毒性作用又或是充当炎症因子介导免疫反应可能是痴呆相关疾病发生发展的病因机制 目前痴呆症尚没有有效的治疗措施尽早发现疾病是治疗疾病的关键 能否将 作为痴呆相关疾病早期诊断的生物标志物是目前以及未来的研究目标仍需要更多的体内或者体外实验来支持这一观点参考文献 中国痴呆与认知障碍指南写作组中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.中国痴呆与认知障碍诊治指南(一):痴呆及其分类诊断标准.中华医学杂志():.:.():.:.():.:.():.():.():.精神医学杂志 年第 卷第 期 .():.().():.():.():.():.:.():.():.:.():.().:.():.():.():.()():.():.:.():.():.():.():.:.():.():.:.:.:.:.():.():.():.()/.():.():.:?.():.宋月红赵燕江海峰等.酒精依赖患者睡眠质量及影响因素分析.精神医学杂志():.:.():.:.(收稿日期:)精神医学杂志 年第 卷第 期 .