靶向HER2治疗药物在转移性尿路上皮癌中的研究进展.pdf

综述 收稿日期:作者单位:宁波大学医学部浙江 宁波 宁波市泌尿系统疾病临床医学研究中心浙江 宁波 宁波市泌尿系统疾病转化医学研究重点实验室浙江 宁波 宁波大学附属宁波市第一医院泌尿肿瘤综合诊治中心浙江 宁波 基金项目:浙江省自然科学基金()通信作者 :./.靶向 治疗药物在转移性尿路上皮癌中的研究进展陶铸磊方 立马 琪 摘 要以铂类为基础的化疗是转移性尿路上皮癌的重要治疗手段 近年来免疫检查点抑制剂在转移性尿路上皮癌的治疗上取得了进展 然而转移性尿路上皮癌的生存期依然有限尤其对铂类和免疫检查点抑制剂治疗失败的患者进一步治疗困难重重 近年来人表皮生长因子受体()正逐渐成为转移性尿路上皮癌的一个重要治疗靶标 靶向药物(包括酪氨酸激酶小分子靶向抑制剂、单克隆抗体以及抗体偶联药物)在转移性尿路上皮癌的治疗作用逐渐被探索尤其是靶向 的抗体偶联药物展现出了良好的抗转移性尿路上皮癌疗效及应用前景是转移性尿路上皮癌治疗上的重要突破之一本文针对转移性尿路上皮癌中靶向 治疗的研究进展进行综述关键词 转移性尿路上皮癌人表皮生长因子受体 抗体偶联药物靶向治疗 ()().().().:引言吉西他滨/顺铂()或甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂()是治疗转移性尿路上皮癌()的标准化疗方案 然而 患者即使接受了一线铂类化疗中位总生存期()也仅为 个月 在铂类为基础的一线化疗失败后二线化疗如多西他赛、白蛋白、紫杉醇等治疗效果非常有限 免疫检查点抑制剂目前已成为 的重要治疗手段用于 二线治疗、一线铂类化疗后的维持治疗以及不符合铂类化疗条件的转移性膀胱癌患者的一线治疗 随着对 发生发展分子机制认识的增加成纤维细胞生长因子受体()抑制剂、靶向人表皮生长因子受体 ()制剂和靶向、等的抗体药物偶联物()也成为新的治疗选择 本文对近年来靶向 治疗药物在 的研究进展进行综述 在尿路上皮癌中的表达 基因位于染色体 编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白当 与表皮生长因子结合后会发生磷酸化调节 信号通路的激活促进细胞生长和增殖 表皮生长因子受体()家族有 种包括()、()、和 其中 通常以未激活的单体形式存实用药物与临床 年第 卷第 期 .在于细胞膜上在与其他 家族成员发生同源或异源二聚化后在相应的配体刺激下被激活 在激活后 进一步激活其下游 信 号 如 和 信号通路最终促进细胞增殖、抑制凋亡、增加血管生成、减少细胞间黏附是肿瘤发生和进展的重要因素 在乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等肿瘤存在基因扩增与蛋白过表达是这些肿瘤的重要治疗靶点 膀胱癌的癌症基因组图谱()项目对 例尿路上皮癌()的首次综合分析显示受体酪氨酸激酶/通路的改变包括 的激活()的扩增()的突变()的突变或扩增()中约有 的样本存在 突变和扩增(有时同时存在)其中 扩增的发生率约为 在 中甚至更高()突变(约)在 中富集()表现为微乳头状组织学 的单独表达或与 及 共表达均与非肌层浸润性 和肌层浸润性 患者的生存有关 等研究显示在接受同步放疗和顺铂为基础的化疗的肌层浸润性膀胱癌患者中 表达阳性与放疗和化疗后完全缓解()率降低显著相关()这些结果提示的表达是 患者预后和完全缓解率降低的预测因素 靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂()由于 在乳腺癌、胃癌等实体瘤是相对成熟的靶点目前已经开发了多种靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂并应用于这些实体瘤的治疗 研究者对靶向 的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂对转移性尿路上皮癌患者进行了探索治疗 靶向 的药物作用机制见图 图 靶向 药物的作用机制注:蛋白:丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶:双特异性丝裂原活化蛋白激酶:丝裂原活化蛋白激酶:磷脂酰肌醇激酶:蛋白激酶:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 拉帕替尼拉帕替尼是一种双重酪氨酸激酶抑制剂可抑制 和 一项前瞻性期研究评估了拉帕替尼作为局部晚期或转移性 患者的二线治疗的疗效只有 的局部晚期或转移性 患者表现出客观缓解无进展生存期()和总生存期()的中位时间分别为 周和 周该研究被认为是阴性的 然而进一步的分析表明过表达 和/或 的肿瘤亚组患者 的 有 所 改 善 一 项 期 试 验 在/阳性的转移性膀胱癌患者一线化疗结束后使用拉帕替尼与安慰剂进行维持治疗拉帕替尼和安慰剂的中位 分别为 个月和 个月 拉帕替尼和安慰剂的 分别为 个月和 个月该试验未能发现在标准治疗中加入维持性拉帕替尼对治疗结局有改善作用 阿法替尼阿法替尼是一种新型、口服、不可逆的 受体家族酪氨酸激酶抑制剂 阿法实用药物与临床 年第 卷第 期 .替尼被批准用于治疗携带 外显子 缺失或外显子()突变的转移性非小细胞肺癌在一项 期试验中阿法替尼对伴有 或 突变的铂类难治性 展示出显著活性/突变的 患者的中位 为 个月而/无突变的 患者中位 为 个月 目前阿法替尼在 领域正在 开 展 更 多 临 床 研 究 如 和 来那替尼来那替尼是、和 的抑制剂 来那替尼在美国获批用于先前接受过基于曲妥珠单抗的辅助治疗方案的 阳性早期乳腺癌患者的延长辅助治疗 然而在靶向 和 突变癌症患者的多中心“篮子”试验中来那替尼在 中未观察到任何治疗效应 吡咯替尼吡咯替尼是一种不可逆的双泛 受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗 阳性晚期实体瘤 年 月吡咯替尼在中国获得首个全球有条件批准用于治疗 阳性、晚期或转移性乳腺癌患者 有一篇关于吡咯替尼治疗 的个案报道 例携带 突变的 患者接受了吡咯替尼治疗获得了良好的治疗效果 达克替尼达克替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂对、和 的催化结构域具有结构特异性用于治疗含有 基因激活突变的非小细胞肺癌 研究表明达克替尼在人膀胱癌的体外和体内模型中具有单药活性 达克替尼的抗肿瘤活性与 受体的表达和下游信号通路的抑制相关如抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡 靶向 的单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是一种针对 的人源化单克隆抗体它结合 细胞外结构域的 域从而抑制非配体细胞内信号通路 此外曲妥珠单抗可与自然杀伤细胞的 受体结合引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性 一项单臂 期研究分析曲妥珠单抗联合卡铂、紫杉醇和吉西他滨治疗 阳性的 患者的有效性和安全性研究显示曲妥珠单抗联合化疗是可行的 该研究的中位治疗周期为 个周期(个周期)阳性的 患者的客观缓解率()为 中位 和 分别为 个月和 个月但心脏毒性高于预期 另一项期试验评估了接受单纯化疗(铂类 吉西他滨)或联合曲妥珠单抗在 阳性局部晚期或转移性 患者的有效性和安全性结果显示中位(个月.个月)、(.)和中位(个月.个月)无显著差异但探索性分析显示曲妥珠单抗治疗的患者接受顺铂(而非卡铂)化疗的效果更好(:个月.个月:个月.个月)帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种针对 的人源化单克隆抗体它与 的细胞外结构域的 域结合后可以阻断 与其他 家族受体的二聚体化 一项 期试验()通过基因测序、或 对 例伴有 扩增或激活突变的铂耐药 患者进行了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗 初步结果显示联合治疗对 扩增或激活突变的铂耐药 的患者具有抗肿瘤活性达到完全缓解()例部分缓解()例病情稳定()例安全性可控 靶向 的抗体偶联药物()维迪西妥单抗()维迪西妥单抗是一种靶向 的新型 由人源化抗 的单克隆抗体通过可切割连接子与细胞毒素 偶联 一项期临床试验评估了 在 过表达(或)晚期实体癌患者中的疗效包括 例 患者结果显示 在 具有良好的抗肿瘤活性 为 疾病控制率()为 一项在 例(和)局部晚期或 患者中进行的期研究评估了 的有效性和安全性结果显示中位 和 分别为 个月和 个月 为 研究表明 在至少一线全身化疗失败的 局部晚期或 患者中显示出可控的疗效和安全性 该试验显示在局部晚期或 患者的二线治疗中 与免疫检查点抑制剂()相比患者的 更高 另一项正在进行的 期试验()纳入了 例患者以评估 是否对表达 的尿路上皮癌有效 一项正在进行的/期试验的初步结果显示局部晚期或转移性 患者接受 联合(特瑞普利单抗)治疗的 为 实用药物与临床 年第 卷第 期 .为 为且患者的 与 表达水平相关 表达为()的患者 为()的患者 为 ()的患者 为 ()的患者 为一 项 期 临 床 试 验()即将 测 试 该 组 合 在 未 治 疗 的 阳性 患者一线治疗中的疗效并与一线铂类化疗进行比较 ()目前正在研究的另一种 靶向药物是 ()()是一种由特异性靶向 的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与强效拓扑异构酶 抑制剂连接作为细胞 毒 药 物(有 效 载 荷)组 成 在 试验中 在 阳性转移性乳腺癌预处理患者中显示出持久的抗肿瘤活性 恩美曲妥珠单抗()是一种靶向 的抗体药物偶联物它结合了曲妥珠单抗和一种名为 的微管抑制剂尽管 在 过表达膀胱癌的临床前模型中显示了良好的抗肿瘤作用但在 扩增的膀胱癌患者中 的多组织学 期“篮子”试验未能证明该药物在 患者中具有显著活性 是一种双价双特异性融合蛋白它具有抗 和抗 的双靶向抗体特性 目前正在研究该化合物单独(期)或与 (期)联合治疗 阳性晚期实体肿瘤 结论长期以来 都被认为是 的一个潜在治疗靶点 然而无论是靶向 的小分子抑制剂还是单克隆抗体在 均未能取得优异的研究结果使针对 的靶向治疗在 进展缓慢 然而随着我国自主研发的维迪西妥单抗获批 的适应证靶向 的 药物在 领域展现出了良好的应用前景 目前多项维迪西妥单抗单药或与 联合治疗的临床试验正在进行继 在乳腺癌治疗中取得重大进展后其在 领域的临床试验也在开展 可以预测 将成为 最重要的治疗靶点之一靶向 的 药物将为 的治疗带来新的革命性的进步参考文献:.():.():.:.:.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.:.:.():.:.():.实用药物与临床 年第 卷第 期 .():./.():.:.:.():.():.:.:.:.():.():./.():./:.():.():.:.():.():.():.:.:.():.():.:.():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.(本文编辑:刘立民)实用药物与临床 年第 卷第 期 .