癌症患者的视网膜改变：一项基于综合性医院的横断面研究.pdf

癌症是严重危及人类生命健康的一类疾病，癌症患者的生存质量越来越受到重视，而视觉质量是提高生存质量的重要保证，癌症患者视网膜发生的病变可能引起不可逆的视觉损伤。肿瘤相关性视网膜病变为副肿瘤综合征的眼部表现，包括癌症相关性视网膜病变(cancer-associated retinopathy,CAR)、黑色素瘤相关视网膜病变及双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生。目前 CAR 研究最多，其发病多认为与*基金项目南通市卫生健康委员会科研课题面上项目(MS2022019)袁启东市东疆英才计划项目(202261)*作者简介徐恩沛袁男袁汉族袁生于 1994 年 12 月袁山东省青岛市人袁硕士袁研究方向院眼科眼底病的诊治遥*通信作者李光辉袁电话院0513-83312454袁E-mail:南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊4冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.04.004引文格式院 徐恩沛,唐小慧,黄晓东,等.癌症患者的视网膜改变院一项基于综合性医院的横断面研究J.南通大学学报(医学版),2023,43(4)颐315-318.癌症患者的视网膜改变院一项基于综合性医院的横断面研究*徐恩沛1*袁唐小慧2袁黄晓东3袁方艺蓉1袁樊春笋4袁李光辉1*(江苏省启东市人民医院1眼科袁2肿瘤科袁3泌尿外科袁4科研科袁启东 226200)摘要目的院观察癌症患者视网膜患病情况及其人群分布特征遥 方法院采用横断面研究袁通过问卷调查方式对2022 年 10 月 7 日要12 月 31 日启东市人民医院眼科中心行眼底检查的 276 例癌症患者进行调查遥 对所有患者行扫描激光检眼镜(scanning laser ophthalmosco,SLO)全视网膜照相检查 200毅视网膜袁对结果异常的患者补充频域相关断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查视网膜异常部位袁记录患者年龄尧性别尧吸烟史尧饮酒史尧全身疾病及治疗史等袁并分析与视网膜病变情况的相关性遥 结果院共获得 275 例癌症患者的眼底照片袁发现视网膜异常病变 113 例(41.09%)(95%CI:0.35耀0.47)遥 其中视网膜异常构成占比前 5 位的病变为院玻璃膜疣(14.18%)尧不明原因眼底出血(5.45%)尧黄斑及后极部视网膜前膜(4.73%)尧黄斑及后极部视网膜椭圆体带连续性中断(4.73%)尧黄斑区色素紊乱(4.36%)袁单因素 Logistic 分析结果显示袁视网膜异常患病率与年龄相关OR=1.030(1.005耀1.055),P=0.020遥结论院癌症患者视网膜年龄相关性和血管炎性病变患病率较高袁通过对眼底照片的分析袁有望为大量眼科和全身系统性病变的早期筛查尧诊治与防治作出贡献遥关键词癌症曰视网膜病变曰年龄相关性眼病曰血管炎性病变曰横断面研究中图分类号R774.1文献标志码A文章编号1674-7887渊2023冤04-0315-04Retinal changes in cancer patients:a general hospital based cross-sectional study*XU Enpei1*,TANG Xiaohui2,HUANG Xiaodong3,FANG Yirong1,FAN Chunsun4,LI Guanghui1*(1Department of Oph鄄thalmology,2Department of Oncology,3Department of Urology,4Department of Scientific Research,Qidong People忆s Hospital,Jiangsu Province,Qidong 226200)AbstractObjective:To observe the prevalence of retinal diseases in cancer patients and its characteristics of populationdistribution.Methods:A cross-sectional study was conducted to investigate 276 cancer patients who underwent fundus exami鄄nation from October 7 to December 31,2022 in the Ophthalmology Center of Qidong People忆s Hospital by questionnaire sur原vey.All patients underwent scanning laser ophthalmoscopy(SLO)panretinal photography to examine the retina in the range of200毅,and patients with abnormal results were supplemented with frequency domain optical coherence tomography(OCT)toexamine the abnormal parts of the retina.The age,sex,smoking history,drinking history,systemic disease and treatment his鄄tory of the patients were recorded,and the correlation with retinopathy was analyzed.Results:A total of 275 fundus photos ofcancer patients were obtained,113 cases(41.09%)(95%CI:0.35-0.47)of retinal abnormalities were found in fundus photos.Among them,the first 5 retinopathies were:Drusen(14.18%),unexplained fundus hemorrhage(5.45%),macular and posteriorpole epiretinal membrane(4.73%),retinal ellipsoidal zone continuity disruption(4.73%),macular pigment disorder(4.36%).Univariate Logistic regression analysis showed that the prevalence of retinopathy was associated with ageOR=1.030(1.005-1.055),P=0.020.Conclusion:The prevalence of age-related retinal and vascular lesions in cancer patients is higher than thatin healthy people.The analysis of fundus photos is expected to contribute to the early screening,diagnosis,treatment and pre鄄vention of a large number of ophthalmic and systemic diseases.Key wordscancer;retinopathy;age-related eye disease;vascular inflammatory reaction;cross-sectional study315窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊4冤自身免疫机制相关，临床表现存在明显异质性1。部分 CAR 患者眼部症状出现早于原发癌症的诊断，且受患者治疗方式及并发症的影响，使临床上 CAR 的鉴别诊断较为困难。国内目前对 CAR 等的报道较少，缺少建立适合我国实情的癌症相关视网膜病变共识。本研究立足于关注癌症患者视觉健康、探寻癌症相关的视网膜异常病变，以为完善和发现癌症患者伴随视网膜变化提供流行病学依据。1对象与方法1.1研究对象采用横断面研究方法，于 2022 年10 月 7 日12 月 31 日采用便利抽样法选择江苏省启东市人民医院肿瘤科确诊的癌症患者 276 例进行眼底检查。纳入标准：(1)至启东市人民医院肿瘤科就诊的癌症患者(包括门诊复查、病区住院或外院确诊后至本院复查或治疗的癌症患者)；(2)年龄跃18岁；(3)经患者或监护人充分知情同意后可配合后续检查及随访。排除标准：(1)眼底照片不清无法评价者；(2)相关资料缺失者。所有患者或家属在进入本横断面研究前均知情同意并签署知情同意书，本研究经启东市人民医院伦理委员会讨论并审核通过(伦理批件号：ER-XJS-LWTG-2022021)。1.2研究指标(1)问卷调查内容：淤人口社会学信息，包括年龄、性别、身份证号码、常住地址、婚姻状况、职业、教育程度及联系方式等；于个人史，如吸烟及饮酒史(吸烟史定义为患者参与研究前 10 年内曾经有规律的吸烟，且吸烟数量累及逸100 支；饮酒史定义为患者参与研究前 10 年内曾经有规律的饮用含酒精的饮料，且平均饮酒量跃40 g/d)2；盂全身病史，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病及免疫系统疾病史等，包括疾病类型及病程；榆癌症信息，包括癌症类型、病程及治疗史等。(2)眼科检查：所有患者均行 200毅广角扫描激光检眼镜(scanning laser ophthal原mosco,SLO)(欧堡 Daytona，OPTOS 公司，英国)观察眼底视网膜情况，包括视盘、黄斑、血管及视网膜的状态。对眼底照片中视网膜异常或存在病变的患者补充频域光学相干断层扫描(optical coherence tomog原raphy,OCT)(海德堡 spectralis OCT，海德堡公司，德国)检查，分别对患者后极部及周边视网膜照相异常部位行多线扫描模式进行检查。所有检查均由同一名经验丰富的眼科检查技师完成。1.3统计学方法采用 SPSS 24.0 统计软件对数据进行统计分析。正态分布或近似正态分布的计量资料用x 軃 依s 表示；明显偏态的资料采用中位数和四分位数间距表示；计数资料采用频数和百分率(%)表示；患病率等按照二项分布计算 95%CI，视网膜异常影响因素应用单因素和多因素二元 Logistic 回归分析，P约0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1癌症患者横断面研究基线情况行 SLO 眼底照相患者 276 例，剔除眼底照片不清 1 例，共纳入本研究 275 例，男 165 例，女 110 例；年龄(66.4依10.1)岁，其中约50 岁 15 例(5.45%)，50约60 岁 60 例(21.82%)，60约70 岁 94 例(34.18%)，70约80 岁 81 例(29.45%)，逸80 岁 25 例(9.09%)；文化程度：文盲 15 例(5.45%)，小学 103 例(37.45%)，初中 96 例(34.91%)，高中/中专51 例(18.55%)，大学及以上 10 例(3.64%)；婚姻情况：未婚 0 例，已婚 248 例(90.18%)，其他 27 例(9.82%)。2.2癌症患者视网膜异常检出情况275 例患者中检出视网膜异常 113 例(41.09%)(95%CI:0.350.47)，具体为：玻璃膜疣 39 例(14.18%)，不明原因眼底出血 15 例(5.45%)，黄斑及后极部视网膜前膜、黄斑及后极部视网膜椭圆体带连续性中断各 13 例(4.73%)，黄斑区色素紊乱 12 例(4.36%)，硬性渗出、视神经萎缩各 7 例(2.55%)，棉绒斑、结晶样渗出、视网膜裂孔或变性各 6 例(2.18%)，糖尿病性视网膜病变 5 例(1.82%)，高血压性视网膜病变 3 例(1.09%)，浆液性视网膜色素上皮脱离、视网膜色素沉着、周边部血管闭塞各 2 例(0.73%)。视网膜异常构成占比前 5 位病变的 SLO 眼底照片见图 1。乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌为本横断面研究中构成比前 3 位的癌症类型：乳腺癌 49 例中异常15 例(13.27%)，前列腺癌 44 例中异常 21 例(18.58%)，非小细胞肺癌 40 例中异常 19 例(16.81%)，结肠癌27 例中异常 13 例(11.50%)，肝细胞癌 14 例中异常4 例(3.54%)，胃癌 14 例中异常 6 例(5.31%)，直肠癌11 例中异常 7 例(6.19%)，卵巢癌 9 例中异常 4例(3.54%)，胰腺癌 8 例中异常 3 例(2.65%)，甲状腺癌 8 例中异常 3 例(2.65%)，其他(小细胞肺癌、子宫体癌、子宫颈癌、淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、舌癌)40 例中异常 18 例(15.93%)。2.3影响视网膜异常的 Logistic 回归分析单因素Logistic 回归分析显示：年龄是视网膜异常发生的危险因素(P=0.020)，多因素 Logistic 回归分析显示无明显视网膜异常影响因素，见表 1。316窑窑注：A，右眼 SLO 像，可见黄斑区颞侧散在点状黄白色玻璃膜疣(红色框内)；B，左眼 SLO 像，可见远周边部视网膜出血点(黑箭头)；C1，右眼 SLO 像，可见后极部视网膜皱襞样改变；C2，同一眼 OCT 像，可见黄斑区视网膜前高反射条带牵拉视网膜隆起；D1，左眼SLO 像，可见黄斑中心凹上方近血管弓处一色素紊乱区域；D2，同一眼 OCT 像，可见色素紊乱区域对应的视网膜椭圆体带连续性中断，部分缺失(白箭头)；E，右眼 SLO 像，可见黄斑区色素紊乱。图 1视网膜异常构成占比前 5 位病变的眼底照片3讨论目前国内外社区或医院对健康人群或基础疾病人群进行视网膜病变筛查已非常普遍，眼底照相相比于直接或散瞳后间接眼底镜检查眼底更加方便有效3。SLO 能实现 200毅超广角眼底成像，可以观察到远周边部的血管和视网膜状态，对周边眼底病变的漏诊率较小。本研究是基于癌症患者的视网膜病变筛查进行横断面研究的设计分析，目前国内报道较少。本研究视网膜异常检出率为 41.09%，其中，视网膜玻璃膜疣(14.18%)、不明原因眼底出血(5.45%)、黄斑及后极部视网膜前膜(4.73%)、黄斑及后极部视网膜椭圆体带连续性中断(4.73%)、黄斑区色素紊乱(4.73%)占异常视网膜改变构成比前 5 位。年龄相关性视网膜病变和出血渗出等血管炎性病变检出率较高。2019 年北京同仁医院对 50 岁以上健康体检人群眼底阅片疾病谱分析中年龄相关性黄斑变性为 0.4%，不明原因眼底出血为 0.1%4。黄斑区玻璃膜疣和色素紊乱是继发脉络膜新生血管的高危因素5，临床普遍认为与炎症免疫及氧化应激等因素相关，超过视网膜免疫豁免限度，导致视网膜色素上皮层局灶性脱离、玻璃膜疣及脉络膜血管异常等，损害血-视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)6。考虑到患者癌症细胞的增殖及转移扩散需要足够的氧气和营养物质，肿瘤细胞可以通过细胞因子和微血管系统影响眼部7，早在 1976 年 M.A.GIMBRONE 等8提出抗血管生成在癌症治疗中不可忽视的作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和 TNF-琢 等血管生长因子可以作为癌症细胞对眼部的影响介质，对玻璃膜疣、视网膜色素上皮细胞色素异常及血管损害等方面产生影响9-11。因此对于癌症细胞通过何种机制作用于全身血管、是否能突破BRB 及如何对视网膜和脉络膜等产生影响仍需进一步探究。另外，本研究着眼于癌症相关的视网膜异常病变及癌症对视网膜异常病变进展的影响，因此并未将视网膜动脉硬化、高度近视性眼底病变等作为观察指标。本研究 275 例患者未发现有 CAR 特征的急性、亚急性视力下降及视网膜色素变性样改变12，但 13例患者发现不明原因后极部视网膜椭圆体带中断，与目前 CAR 患者 OCT 上周边部椭圆体带变薄或消失13类似，是否与 CAR 的前期视网膜改变相关仍需观察。对这 13 例患者的病史资料、癌症类型及用药史进行分析，其中男 7 例，女 6 例，年龄跃50 岁，均未服用过他莫昔芬等存在眼底并发症的药物，并未发现存在明显一致性的因素。CAR 患者血清中恢复蛋因素单因素 Logistic 回归分析多因素 Logistic 回归分析P值OR(95%CI)P值OR(95%CI)性别0.424 0.818(0.5001.339)0.448 1.451(0.5553.797)年龄0.020 1.030(1.0051.055)0.614 1.010(0.9731.048)文化程度0.2750.263婚姻0.235 1.621(0.7313.595)0.737 0.847(0.3202.238)吸烟史0.464 0.828(0.4991.373)0.157 1.931(0.7774.800)饮酒史0.947 1.017(0.6201.669)0.711 0.851(0.3631.997)糖尿病史0.204 1.533(0.7932.964)0.299 0.670(0.3151.426)高血压病史0.716 1.096(0.6691.794)0.997 0.999(0.5571.792)心脑血管疾病史 0.587 1.224(0.5892.545)0.870 0.931(0.3952.194)癌症类型0.9870.999病程0.978 0.999(0.9291.075)0.919 0.996(0.9131.085)癌症手术史0.745 1.087(0.6571.797)0.267 0.676(0.3381.350)介入治疗史0.943 0.954(0.2633.461)0.999放疗史0.290 0.739(0.4211.295)0.838 0.925(0.4401.947)化疗史0.415 0.807(0.4811.353)0.674 1.178(0.5502.521)靶向治疗史0.908 0.971(0.5861.608)0.728 0.890(0.4591.723)免疫治疗史0.789 0.933(0.5631.548)0.975 0.990(0.5251.865)表 1视网膜异常影响因素的二元 Logistic 回归分析徐恩沛，等.癌症患者的视网膜改变：一项基于综合性医院的横断面研究C1ABD1C2D2E317窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊4冤白(Recoverin)的表达可能成为解释癌症细胞致视觉损伤的另一途径14-16，在不同类型肿瘤患者血清中均发现了 Recoverin 蛋白的表达17，血清产生抗 Recov原erin 抗体后通过剂量依赖和时间依赖影响感光细胞功能18，但目前对于抗 Recoverin 抗体对视细胞的作用均是通过动物模型直接玻璃体腔内注射抗体观察视网膜病变，而对于抗体如何通过 BRB 的研究较少，因此对于 CAR 患者失明的具体机制仍有待探究。本次横断面调查受样本和观察时间影响，且 CAR 患者中 Recoverin 抗体的作用有时间和浓度依赖性，因此并不能判断患者复杂的视网膜表现是否与 CAR 等肿瘤相关视网膜病变相关。单因素 Logistic 回归分析结果显示，癌症患者视网膜异常与年龄相关，与癌症类型、病程及治疗史无关，但考虑到玻璃膜疣等年龄相关性视网膜病变对结果的影响，且癌症细胞均可通过 VEGF、TNF-琢 等因子介导视网膜血管的损害，因此对于癌症患者视网膜异常情况需要更长时间和更大样本量的随访观察，以确定癌症对视网膜异常改变的影响。综上所述，癌症患者眼底筛查中年龄相关性和血管炎性眼底患病率较高，视网膜异常与年龄相关，本横断面研究未发现 CAR 患者特征性视力下降，但视网膜异常体征较健康人群复杂，以后将扩大样本量对患者进行更详细分层和纵向对比研究，以完成更长时间和多中心样本量的随访观察。参考文献1XU Q G,DU W J,ZHOU H F,et al.Distinct clinical char鄄acteristics of paraneoplastic optic neuropathyJ.Br J Oph鄄thalmol,2019,103(6):797-801.2盛锦义,姜景平,汪福昌.老年消化道出血临床特征及与HP 感染尧非甾体抗炎药物使用的关系J.中国老年学杂志,2022,42(24):5978-5980.3NEUBAUER A S,KERNT M,HARITOGLOU C,et al.Nonmydriatic screening for diabetic retinopathy by ultra-widefield scanning laser ophthalmoscopy(Optomap)J.Alb-recht Von Graefes Arch Fur Klin Und Exp Ophthalmol,2008,246(2):229-235.4徐捷,张琪,崔晶,等.健康体检人群眼底阅片疾病谱分析J.中国临床医生杂志,2019,47(1):105-108.5BRESSLER S B.Relationship of drusen and abnormalitiesof the retinal pigment epithelium to the prognosis of neo鄄vascular macular degenerationJ.Arch Ophthalmol,1990,108(10):1442.6ANDERSON D H,RADEKE M J,GALLO N B,et al.Thepivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration:hypothesis re-visitedJ.ProgRetin Eye Res,2010,29(2):95-112.7WILDNER G.Tumors,tumor therapies,autoimmunity andthe eyeJ.Autoimmun Rev,2021,20(9):102892.8GIMBRONE M A,GULLINO P M.Neovascularizationinduced by intraocular xenografts of normal,preneoplastic,and neoplastic mouse mammary tissuesJ.J Natl Cancer Inst,1976,56(2):305-318.9尤雯,曹明芳.肿瘤坏死因子-琢 在年龄相关性黄斑变性中的研究进展J.中外医学研究,2021,19(32):184-187.10PEREZ V L,CASPI R R.Immune mechanisms in inflam鄄matory and degenerative eye diseaseJ.Trends Immunol,2015,36(6):354-363.11CAO R H,XUE Y,HEDLUND E M,et al.VEGFR1-mediated pericyte ablation links VEGF and PlGF to can鄄cer-associated retinopathyJ.Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(2):856-861.12ADAMUS G.Autoantibody targets and their cancer rela鄄tionship in the pathogenicity of paraneoplastic retinopathyJ.Autoimmun Rev,2009,8(5):410-414.13李蕙,杨丽珠,邹绚,等.癌症相关性视网膜病变的临床特征J.中华实验眼科杂志,2018,36(10):786-790.14ADAMUS G,CHAMPAIGNE R,YANG S F.Occurrenceof major anti-retinal autoantibodies associated with para鄄neoplastic autoimmune retinopathyJ.Clin Immunol,2020,210:108317.15DALIN F,ADAMUS G,YANG S F,et al.Aryl hydrocar鄄bon receptor-interacting protein-like 1 in cancer-associ鄄ated retinopathyJ.Ophthalmology,2016,123(6):1401-1404.16ZANG J J,NEUHAUSS S C F.The binding propertiesand physiological functions of recoverinJ.Front Mol Neu鄄rosci,2018,11:473.17MAEDA A,OHGURO H,MAEDA T,et al.Aberrantexpression of photoreceptor-specific calcium-binding pro鄄tein(recoverin)in cancer cell linesJ.Cancer Res,2000,60(7):1914-1920.18BAZHIN A V,SCHADENDORF D,PHILIPPOV P P,etal.Recoverin as a cancer-retina antigenJ.Cancer ImmunolImmunother,2007,56(1):110-116.收稿日期 2023-03-13318窑窑