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长托宁用于麻醉前用药的临床观察

江苏省麻醉医学研究所 徐州医学院附属医院麻醉科
王志萍 曾因明 马正良 刘功俭 陈磊 颜明

长托宁是军事医学科学院毒物研究所研制的一种新型的长效抗胆碱药物，它具有中枢及外周的抗毒蕈碱（M）和抗烟碱(N)样作用。能选择性作用于M1和M3亚型，而对M2亚型（主要分布在心肌和神经突触前膜）无明显拮抗作用。动物实验证明：与传统的抗胆碱药相比，长托宁具有较强而持久的腺体分泌抑制作用，持久的中枢镇静和外周肌松协同作用，心率双向调节作用。有关该药在临床麻醉中的应用研究资料尚未见国内外报道，本研究旨在通过观察术前应用长托宁对病人麻醉期间循环功能、心率变异性、镇静程度、术后气道分泌物及不良反应等的影响，探讨长托宁在临床麻醉中应用的效果，以期为临床广泛使用长托宁提供理论依据和实践指导。
材料与方法
1.1 病例选择及实验分组 随机选择40例ASAⅠ～Ⅱ级的择期平卧中上腹部手术，无中枢神经系统、血管系统、自主神经系统疾病、听觉异常的患者，随机分为两组：阿托品组（A组，年龄46.8±10.9岁，n=20）和长托宁组（C组，年龄49.8±8.7岁，n=20），病人入室安静10min后，分别肌注阿托品和长托宁0.5mg。
1.2 麻醉方法 术前用药30min后，根据手术部位选择椎间隙行硬膜外穿刺，局麻药为2％利多卡因，均末加用肾上腺素，两组均在胸段硬膜外阻滞下行腹部手术。麻醉诱导常规依托咪脂0.3mg/kg，芬太尼6μg/kg，阿曲库铵0.7mg/kg，气管插管，机械通气参数VT 8～10ml/kg，RR 12bpm。麻醉维持采用丙泊酚2mg/kg/h、阿曲库铵 7μg/kg/min持续泵入，气管插管后每隔40min硬膜外推注2％利多卡因以维持硬膜外神经阻滞。
1.3 观察指标 采用CAPNOMAC （Datex）监测仪和HXD—I型脑电多功能监测仪（华翔公司）监测，于术前用药前(T0)，用药后10(T1)、20(T2)、多功能监测仪（华翔公司）监测，于术前用药前(T0)，用药后10(T1)、20(T2)、30 min(T3)，麻醉诱导前(T4)、气管插管前(T5)、气管插管后5(T6)、10 min(T7)，切皮(T8)，术中探查（切除脏器时）(T9)，手术结束(T10)及气管拔管时(T11)，观察记录收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数(Bispectrum index，BIS)、心率变异性(Heart rate variability，HRV)和T4/T1，T1/Tc变化。根据5级警觉／镇静（OAA）评分，在术前用药观察期间询问病人的主观感觉（口干程度、心率增快、心律失常等症状），评定镇静程度和焦虑程度，术后随访病人有无肺部或其他并发症。
1.4 统计分析 所有数据为平均值±标准差(±S)。组间比较采用团体t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05为有统计学意义。
结果
2.1 一般情况 两组患者年龄、性别比例、身高、体重及手术时间均无显著性差异，见表1。
表1 两组病人的一般资料（±S，n=20）
组别
例数
（例）
性别
男 女
体重
（kg）
年龄
（岁）
手术时间（min）
A组
C组
20
20
13 7
15 5
59.8±8.5
65,8±10.2
46.8±10.9
49.8±8.7
228±66
210±69

2.2 两组患者麻醉期间血流动力学的变化 C组SBP在用长托宁后T2、T5、T8明显低于基础值（P<0.05或0.01）；A组SBP在T2、T3和T4时刻较C组明显增高。使用阿托品后DBP在T3、T4和T8明显高于基础值(P<0.05),且在T2、T3、T4和T8明显高于C组。C组HR仅在T3明显低于基础值，而A组HR在T2、T3、T4及T5均较基础值明显增快（P<0.05或P<0.01）（见表2）。
2.3 麻醉期间镇静程度的变化 两组病人术前给药后OAA评分和BIS值均无显著变化（P>0.05），诱导和维持期间BIS值较诱导前明显降低（P<0.01），A组BIS值在插管后5、10min较C组显著升高（P<0.05）（见表2）。
表2 两组病人血压、心率和BIS的变化（±S，n=20）
组
别
SBP
DBP
HR
BIS
C组 A组
C组 A组
C组 A组
C组 A组
T0
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
118±7 121±8
115±6 122±13
106±4* 129±14#
110±6 130±11#*
111±9 129±11#
100±8** 114±14
107±12 124±23
112±9 124±17
108±11* 126±15
106±16 118±13
117±11 116±15
127±18 132±7
73±6 80±7
75±7 83±8
70±10 82±5#
75±5 86±8##*
73±6 87±9##*
70±4 84±15#
77±5 87±11
81±11 87±13
76±8 91±11#*
72±14 88±15
81±7 84±9
83±14 85±7
79±21 77±18
80±20 81±22
76±18 86±20*
71±16* 94±18#*
77±22 98±17#**
87±10 89±10*
89±15 85±11
77±13 82±11
76±13 82±10
83±15 77±11
90±20 79±11
97±15 90±15
94±5 93±4
93±7 94±5
92±6 94±5
93±6 94±4
88±9 90±8
45±7** 54±8#**
55±10** 62±9#**
54±6** 57±6**
57±12** 65±12**
62±8** 64±7**
81±7 83±6
84±9 86±6
组内与T0比较 *P<0.05 **P<0.01,组间比较 #P<0.05 # #P<0.01
2.4 麻醉期间HRV变化 C组病人术前用药后HRVI、HF、LF均呈下降趋势，LF/HF维持稳定；A组术前用药后HRVI、HF有降低趋势，LF和LF/HF则不同程度升高。两组病人麻醉后HRVI均呈显著性降低（P<0.05或P<0.01）。麻醉诱导后长托宁组HF、LF均较诱导前明显降低（P<0.05或P<0.01）,插管后HF、LF有不同程度升高；而阿托品组LF明显降低，HF变化不显著(见表3)。
表3 两组病人麻醉期间HRV变化（±s，n=20）
组
HRVI
HF
LF
LF/HF
别
C组 A组
C组 A组
C组 A组
C组 A组
T0
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
72±20 74±17
69±21 58±19
63±14 59±19
60±15 55±14
56±16 54±11
3+8±7** 40±6**
46±9* 50±10*
45±8* 48±8*
47±10* 44±11*
64±20 65±10
55±16 67±10
61±17 64±11
2439±1663 2095±1780
2005±1412 1895±1483
1232±1185 1613±1372
1186±1015 1421±1131
1253±1133 1435±1283
809±1110* 1133±1125
1208±977 1460±1227
1480±1158 1538±1054
1309±993 1276±1061
1351±864 1177±1014
782±1147 540±841*
681±746* 656±555#*
2050±1087 1613±1199
1877±1149 1591±1081
1457±1071 1588±989
1434±1113 1707±1055
1445±1008 1848±1448
752±548 ** 1030±917 **
1343±779 * 1374±885 *
1389±1065 1548±1008
1501±1023 1647±1013
1339±1005 1477±976
758±486* 1079±824
913±660* 1255±715
1.1±0.4 1.1±0.7
1.2±0.8 1.1±0.5
1.3±0.6 1.2±0.8
1.3±0.7 1.7±1.3
1.3±0.9 1.8±1.3
1.0±0.8 1.2±1.0
1.3±0.5 1.4±1.2
1.4±0.7 1.2±0.8
1.2±0.9 1.3±0.8
1.2±0.4 1.3±0.7
1.1±0.9 1.4±1.1
1.2±1.1 1.3±1.2
组内与T0比较 *P<0.05 **P<0.01
2.5 其他及不良反应 两组患者麻醉手术期间T4/T1和T1/Tc变化均无显著性差异，围麻醉期无明显的不良反应。C组口干持续时间较A组明显延长，气管拔管时分泌物量较A组也明显减少（见表4）。
表4 两组病人口干、面红、气道分泌物情况

组 别
时间
面红
口干
分泌物
C组

A组
术前用药前
用药后10min
用药后20min
用药后30min
拔管时
术前用药前
用药后10min
用药后20min
用药后30min
拔管时
－
－
±
±
－
－
－
－
±
－
±
±
＋
＋
＋
±
±
±
＋
－

＋

＋＋
注：－ 无症状，±不明显，＋ 轻微，＋＋ 较多
讨论
完善的麻醉前用药应使病人充分镇静、提高痛阈、减少麻醉药用量、减轻或避免术中不良反应。阿托品作为麻醉前用药广泛应用于临床以抑制唾液分泌，其主要缺点是无选择性的作用于M胆碱受体，从而造成对阿托品敏感的患者血压升高、心率增快，甚至心律失常[1]。长托宁是国家一类新型选择性抗胆碱药，有强大持久的腺体分泌抑制作用、持久的中枢镇静和预防迷走神经反射作用。
通过本研究发现术前应用阿托品可增快心率，增加LF，HF相对降低，LF/HF增加，长托宁则可适度减缓心率，明显降低LF，HF，维持LF/HF恒定，麻醉后长托宁组LF，HF同步降低，循环稳定，而阿托品组HF降低不显著，可能与术前应用阿托品已降低副交感活性有关[3]。HRV是反映交感-副交感神经张力及其平衡的重要指标，能特异地分析心脏交感、副交感神经的张力及其平衡变化。LF主要由交感神经和副交感神经双重介导，HF由副交感神经单独介导，LF／HF比值反映了交感和副交感张力的平衡[4]。说明长托宁可有效维持交感和副交感张力的平衡，具有更好地抑制HRV对伤害刺激的反应，从而有利于维护麻醉期间血流动力学和心率的稳定。
麻醉手术期间应使病人维持于既无意识状态，又不能感知或记忆手术引起的伤害刺激，使麻醉药对中枢神经系统抑制与有害刺激所致觉醒之间达到乎衡[2]。通过本研究发现在采用同样的麻醉方法和维持用药的基础上，虽然在术前用药后两组间无明显的OAA评分的差异，但在诱导和维持期间可见长托宁组BIS值较阿托品组明显处于低水平，说明长托宁有加强麻醉镇静深度的作用。
麻醉维持期气道分泌物量主要取决于手术刺激强弱、麻醉药性质以及麻醉的深浅，有研究发现术前常规肌注阿托品0.5mg不能有效地抑制迷走神经反射，相反有增快心率、体温升高、口干舌燥、抑制胃肠蠕动及降低食管下段括约肌压力以至增加反流误吸等副作用，且阿托品的t1/2β约2.5h，长时间手术时药物作用高峰将过或己过，拔管时往往达不到其应有的疗效。通过本研究发现术前应用长托宁可有效抑制长时间手术气道分泌物的增多，较阿托品作用显著，且无增快心率和明显的口干、面红副作用。
因此，我们认为术前应用长托宁较阿托品有更加确实、平稳和安全的优点，可强化镇静、维持心脏自主神经功能的平衡、有效抑制气道分泌物，推荐在长时、小儿或禁忌心率增快手术病人推广使用。