性激素类药物研究报告.docx

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性激素类药物 2008年5月誉环 5・a胆笛烷 Cholestane 别系:A/B反式 ch3 50 •粪雷烷 Coprostane 正系:A/B顺式粪第烷正系（A/'B环相当于顺十氢化蔡的构型）胆韵烷别系（A/B环相当于反十氮化蔡的构型）绝大多数天然留类 H 母核名称 R] R. R3 帝烷： H H H 雌畲烷 H % H 雄南烷 C% ch3 H 孕母烷 ch3 CH, c% ch2 胆烷 < 但 CH3 CH3cH2 CHNCHy) CH 胆径烷 ch3 ch3 —CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2 麦角幽烷 ch3 ch3 —CH(CHJCH7CHXH(CHJCH(CHJ7 豆笛烷 CH3 CH3 —CH(CH3)CH2CH2CH(CH2CH3)CH(CH3) 3厂羟基-胆储-5-烯（胆留醇） 3q, 7u, 12a-三羟基-5R-胆烷-24-酸（胆酸）强心音类雷环的结构区别卡烯内酯Cardenolide （植物来源）蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide（动物来源） C3和C14・B羟基 A/B和C/D顺式,B/C反式 R可以是甲基/羟甲基/醛基，陵基活性降低 C17为内酯环性激素 • 由男女性腺所分泌,肾上腺及胎盘也有少量产生 • 属类固醇(留体)激素 • 包括雄激素，雌激素和孕激素 • 受垂体前叶促性腺激素卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)控制，后者受丘脑促性腺释放素 (GNRH)及循环中性激素浓度的影响 • 直接或间接与生殖有关的组织结构的发育和维持 V 7 性激素的临床应用 •性激素的人工合成品和衍生物 • 两性性腺功能不全所致病症 • 某些妇科疾病 • 恶性肿瘤 • 生育调节内源性雄激素 •促进男性性器官发育和维持第二性症 •增加蛋白质合成，具有蛋白同化作用 •促进骨骼生长，刺激骨髓造血功能・抑制垂体促性腺激素分泌 •抗雌激素作用 Androsterone HO Testerone Dehydroepiandrosterone 1931 年 1934年 1935 年 • 主要由睾丸分泌,肾上腺及卵巢也少量分泌 • 睾酮(T)在靶组织中还原成雄激素活性更强的二氢睾酮(DHT) • 二者都易被肝脏降解 • 临床应用的为人工合成的睾酮衍生物睾酮/雌二醇/黄体酮的生物合成芳构酶 17a-羟基孕烯醇酮 R・ D. Bruno, Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 5047-5060 Biosynthesis。］ estrogens from androgens catalyzed by CYP19 (aromatase). 孕烯雌酮体内来源:胆固醇制药工业： a. Ac2O/HOAc,191~200 ℃;b. CrO3/HOAc；c. Na。Ac 薯筋皂素合成雄激素 17F位羟基酯类雄激素 •丙酸睾酮作用同睾酮，由于酯极性比游离睾酮小，肌内注射后吸收缓慢,故作用持久。 •十一酸睾酮作用同睾酮，由于其17位酯化的碳酸链长，增加了在脂质溶媒中的溶解，注射后药物释放进入循环慢，作用持久，为长效雄激素。口服有效，吸收迅速，4—5小时血药浓度达峰值。 • 男性性功能低下症 • 无睾症，隐睾症 • 功能性子宫出血，子宫肌瘤 • 转移性乳腺癌，卵巢癌 • 男性青春期发育迟缓 • 再生障碍性贫血 • 老年性骨质疏松 • 睾丸切除术后及更年期不良反应 • 女性男性化，座疮，多毛，声音变粗 • 男性性欲亢进，精子生成受抑制，睾丸萎缩 • 胆汁淤积性黄疸，肝损害，水钠潴留 • 儿童长期应用可影响生长发育 / 17。位煌基化睾酮 • 甲基睾酮作用与睾酮相似，由于17(3羟基由仲醇变为叔醇，不易代谢，其口服有效。舌下给药更有效。 • 氟羟甲睾酮口服比睾酮更有效，半衰期约10小时。临床应用及不良反应 • 男性性功能低下 • 男性青春期发育迟缓 • 女性晚期乳腺癌・长期大量使用可引起胆汁淤积性肝炎，出现黄疸。 y 司化激素 • 一类蛋白同化作用较强，雄激素作用较弱的睾酮衍生物 • 男性化的不良影响较雄激素小，特别是女子男性化 • 临床用于治疗消耗性疾病，手术后恢复，增加体重等 • 体育竞赛违禁药品 I ) 大力补，康复龙, 康力龙去氢甲睾酮（大力补） • 蛋白同化作用强于雄激素样作用，孕激素样活性小 • 能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生，增进食欲，使肌肉生长，体重增加 • 促进钙磷在骨中沉积，加速骨骼生长 • 促进组织新生和创伤修复 • 降低血清胆固醇 I •慢性消耗性疾病 •骨质疏松症 • 严重感染及烧伤引起的负氮平衡 • 促进早产儿和未成熟儿生长 • 骨折不易愈合 • 高胆固醇血症 • 产后衰竭司坦噪醇（康力龙） • 蛋白同化作用强，为甲睾酮的30倍，雄激素活性仅为其四分之一 • 能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生 • 降低血清胆固醇，甘油三酯水平 • 促进钙磷在骨中沉积，减轻骨髓抑制 • 男性不良反应小 • 主要用于预防遗传性血管性水肿羟甲烯龙（康复龙） • 蛋白同化作用为甲睾酮的4倍 • 雄激素活性为甲睾酮的39% • 主要用于再生障碍性贫血 • 正常治疗剂量可出现肝功能障碍和黄疸 • 肝功能不全者禁用 y 诺龙，诺乙雄龙, 乙烯雌醇 CB CD4 19去甲雄激素（10位无甲基） • 19—去甲睾酮的同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活性要低得多 • 苯丙酸诺龙蛋白同化作用为丙酸睾酮的12 倍，雄激素活性仅为其二分之一 • 诺乙雄龙和乙烯雌醇是有效的口服同化激素，前者比19一去甲睾酮有更高的同化激素与雄激素的活性比。而后者的活性是前者的7—12倍 I 7 临床应用及不良反应 •严重烧伤，慢性腹泻，大手术后蛋白质分解和损失过多的消耗性疾病 • 骨折后不易愈合和骨质疏松症 • 早产儿，儿童生长发育迟缓和营养不良 • 女性可出现轻微男性化如座疮，多毛症，声音变粗等 • 长期使用可引起黄疸和肝功能障碍 I 1 •雄激素受体拮抗剂拮抗二氢睾酮DHT对雄激素受体的作用，阻断和减弱雄激素在其敏感组织的效应可用于治疗座疮、女子男性化、前列腺增生和肿瘤形成 •雄激素合成抑制剂 5。一还原酶抑制剂：抑制该酶将睾酮转化为 DHT,有效降低血浆和前列腺组织中DHT浓度, 可用于治疗良性前列腺增生，如非那利得。 17。一羟化酶抑制剂：该酶的作用是将孕烯醇酮转化为去氢表雄酮，为合成睾酮提供前体，可用于治疗雄激素相关疾病如前列腺癌。雄激素受体拮抗剂环丙孕酮氟他胺 OH Oxendolone 奥生多龙 Bicalutamide 比卡鲁胺环丙孕酮醋酸酯 •与DHT竞争性结合雄激素受体 •具有孕激素活性，并抑制促性腺激素分泌 •用于治疗座疮，男性秃发，女性多毛症及男性化症状 •也用于青春期早熟，前列腺增生，前列腺癌及抑制性欲氟他胺 •为非留体类雄性激素拮抗药，可与雄激素竞争雄激素受体，并与之结合成受体复合物，进入细胞核内与核蛋白结合，从而抑制依赖性雄激素的肿瘤细胞生长 •适用于前列腺癌 •常见有男性乳腺发育、溢乳，有出现轻度的恶心、呕吐、失眠和疲劳。偶见性欲减退，暂时性肝功能异常等。比卡鲁胺 • 一个较新的非缶体抗雄激素药物，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收，作用特异性强 • 口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期 • 左旋体药理活性强于其消旋体 • 已用于晚期前列腺癌的单独治疗或联合治疗康士得(Casodex,比卡鲁胺Bicalutamide 50mg)是2000年9月在翻辅版普辅性基蠹■翻簿翻融舞舄阿斯利与现存的抗雄激素制剂相比，康士得50mg与促性腺激素释放激素类似物(LHRHa)或外科去势手术联合治疗不仅在疗效上而且在耐受性方面都有显著的优势。与传统治疗氟他胺+ LHRHa比较，在随访160周时，康士得+ LHRHa可延长中位生存时间32周，降低死亡风险13%。在耐受性方面，康士得由于副作用而停药的发生率融康耨弱嬲监铸镰舞统薪则增服糕股颦便。因此，康士得50mg是晚期前列腺癌联合治疗的首选。不良反应 •精子生成受抑制，并引起不育。此可逆 •产生异常精子，男性乳房永久性增大 •大剂量可影响肝功能，出现黄疸，肝损害 5q—还原酶抑制剂 50—还原酶抑制剂 Turosteride, Pharmacia •表1 5-a还原酶抑制剂的上市概况药物名称商品名研发与上市公司首次上市时间上市国家非那雄胺保列治、非那利得美国 Merck Sharp & Dohme 1992年7月美国 Finasteride Proscar> Propecia 依立雄胺爱普列特、爱普立特中国江苏扬州制剂药公司 2001年12月中国 Epristeride 度他雄胺英国Glaxo Simith Kline 2003年6月美国 Dutasteride Avolve、Avodart *正在开发和临床研究中的工型和II型5ARI包括法国Pirre Fabre公司的Permixon、澳大利亚Novogen公司研制的Phenoxodoil。非那利得(非那雄胺) • 一种合成4-氮留体激素化合物。由美国默沙东公司于90年代研制开发 • 新的一类5 a -还原酶特异抑制剂，能不可逆地抑制将睾酮代谢成更强效的雄激素双氢睾酮 • 用于治疗良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流以及改善良性前列腺增生带来的症状 • 97年FDA批准用于治疗雄激素性脱发(AGA)又称男性型脱发(MPHL),适用于41岁以下的男性效果好，对41岁以上的男性效果差，对早期轻到 (中型效果好。 J 不良反应・性欲降低 •男性乳房发育・精液量减少 •使血清前列腺癌指标降低・男性胎儿生殖道异常 y 依立雄胺（爱普列特）爱普列特 •对人体前列腺中占优势的n型5。还原酶具有选择性与专一性抑制作用 •治疗良性前列腺增生效果良好，安全、副作用少；可明显改善患者的排尿症状，缩小前列腺体积，增加尿流率，减少残留尿量 •本属史克公司在研药物，其在国外尚未上市，2001年在中国上市 • GSK公司的dutasteride在瑞典获准，用于中到重度良性前列腺肥大(BPH)的治疗和急性尿潴留预防及避免BPH病人手术 • 与同类治秃药非那留胺相比，在直径1英寸的圆圈范围内，服用2 . 5毫克Dutasteride后，毛发增长1 0 8根；而服用5毫克“ F i n a s t e r i d e ”后，毛发只增长7 2根雌激素 • 主要由卵巢和胎盘产生，肾上腺皮质和睾丸也产生少量 • 雌二醇是活性最强的天然雌激素，雌酮和雌三醇是雌二醇的活性代谢物 • 临床应用的是雌二醇人工合成品及其酯类衍生物 • 促进女性性器官，第二性症及乳腺的发育和维持 • 影响子宫和副性器官某些功能，如月经等 • 影响促性腺激素分泌，增强子宫收缩及对催产素的发应 • 维持钙代谢，影响骨生长 • 调节脂代谢 • 雌激素不足时的替代治疗和绝经期综合症 • 避孕（与孕激素合用） • 恶性前列腺癌和绝经后妇女的恶性乳癌 • 发育迟缓或性腺功能减退（与生长素或促性腺激素合用） y • 胃肠道功能紊乱 • 肝肾功能损害 • 性欲改变，月经紊乱 • 大剂量抑制骨骼发育 • 抑制排卵 • 增加子宫内膜癌的危险内源性雌激素雌二醇 • 口服后经肝脏代谢而失效 • 微囊制剂(Estrace)表面积大，吸收快，口服有效 • 透皮制剂(Estraderm)使激素缓慢持续释放，分布于全身，比口服由更恒定的血药浓度 • 肌内注射吸收好 • 阴道栓剂也有效 I / 卵巢功能不全或雌激素不足引起的功能性子宫出血原发性闭经绝经期综合症严重的不良反应主要是子宫内膜过度增生雌三醇 •类似于其它雌激素的作用 •选择性作用于子宫颈，阴道和会阴，对子宫内膜影响较小 •用于治疗和预防绝经期综合症，子宫炎，老年性阴道炎 •其琥珀酸钠盐肠胃外给药可治疗出血和血小板减少症妊马雌酮 Conjugated Estrogens •一种由马尿中得到或由雌酮和孕烯雌酮合成而来的雌酮硫酸钠和孕烯雌酮硫酸钠混合液，并含母马分泌的其它类型雌激素 •作用和用途类似其它雌激素 • 口服有效，不易被肝脏灭活，不良反应小 y y 外源性雌激素 Estracfd ester Bhinytestradol Mlestriol IVteO 雌二醇酯类衍生物 • 雌二醇的酯类前药，属长效肌肉注射药物 • 在体内缓慢水解释放雌二醇，作用同雌二醇。戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇作用可持续3—4周 • 临床应用和不良反应同雌二醇 • 此类药物由于在雌二醇17位引入乙快基，抑制了肝脏首过代谢，口服活性强 •与孕激素合用作避孕药 •用于治疗绝经期综合症，绝经后病症及雌激素不足所致的各种病症・不良反应同雌二醇 •雌三醇衍生物，口服长效雌激素 • 3位引入环戊醴增加了亲酯性，胃肠道易吸收, 并很快进入脂肪组织而缓慢释放发挥长效作用 • 17位引入乙烘基增加了雌激素活性，为焕雌醴的3倍 • 作用与雌三醇相同，选择性作用于子宫颈和阴道 • 主要用于绝经期综合症卜番类雌激素 •人工合成的雌激素，作用和用途同雌二醇 • 口服经胃肠道吸收，储存于脂肪组织缓慢释放，作用温和持久 •植物雌激素存在于多种豆科植物中，具有类雌激素样作用，但不良反应轻微抗雌激素类药 • 选择性雌激素受体调节剂(SERMs) Selective Estrogen Receptor Modulators • 雌激素受体下调剂 Estrogen Receptor Downregulators • 芳香酶抑制剂 Aromatase Inhibitors CH F ICE-182780 y NC CN Letrozole 孕激素（黄体酮） • 天然存在的孕激素，由黄体合成和分泌 • 具有准备和维持妊娠的功能 • 具有在妊娠期间抑制排卵的功能 • 在体内易被代谢，口服活性低 • 临床应用不多合成的孕激素类药物 • 黄体酮类衍生物绝经后妇女的激素替代治疗（与雌激素合用），妇科疾病,子宫内膜癌等 • 17-去侧链的孕激素避孕药（与雌激素合用） • 孕激素拮抗剂抗早孕药物 I / • 黄体酮17。位引入羟基后没有活性 • 羟基乙酰化后有一定的口服活性 • 临床应用的己酸孕酮，经注射给药呈现长的作用持续时间，用于治疗先天黄体酮不足，也是一种长效避孕药 • 6位引入取代基可阻挡药物的代谢，增加脂溶性, 提高了药物的活性。如甲孕酮，甲地孕酮和氯地孕酮 •甲地孕酮和氯地孕酮是典型地口服孕激素，无雄激素和雌激素活性，无皮质激素活性黄体酮及其衍生物妊娠素和19—去甲黄体酮妊娠素和19—去甲黄体酮 •睾酮17。位引入乙快基后并不呈现雄激素活性，而是有效地口服孕激素，名为妊娠素 • 19—去甲黄体酮注射给药活性是黄体酮的 8倍，曾是活性最高的孕激素 •将两者的结构特点结合起来，得到了快诺酮 ./ 17-去侧链的孕激素 Gestodene Drospirenone Trirregest< 17-去侧链的孕激素 • 快诺酮为口服有效的孕激素，兼具轻度雄激素和雌激素活性 • 左焕诺孕酮孕激素活性强于焕诺酮5倍以上，雄激素活性强近10倍，具抗雌激素活性 • 去氧孕烯为口服强效孕激素酮，无雄激素和雌激素活性 • 孕二烯酮是迄今活性最强的孕激素，无雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用 y 屈螺酮(drospirenone ) •为口服有效的新型合成孕酮，其药理作用谱非常象天然孕酮 •同时具有抗雄激素和抗盐皮质激素活性 •其与快雌醇组成的复方口服避孕药是有效，安全和耐受性良好的低剂量口服避孕药 •明显减弱口服避孕药的不良反应，包括血压上升，体重增加，血脂异常，乳房触痛，头痛，经期出血，发生座疮等 I ) 5美孕酮(Trimegestone ) •为口服有活性的新孕激素，具有拟孕酮活性，没有雄激素或雌激素作用 •对子宫内膜有保护作用，可促使子宫内膜产生分泌变化，明显缩短出血时间 •与雌激素合用具有较好的激素替代治疗效果，可用于防治绝经期和绝经后妇女的骨质疏松症及其它绝经综合症 •其与快雌醇组成的复方口服避孕药是新的低剂量口服避孕药，可减少口服避孕药的不良反应如与月经有关的症状孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂 • 与孕激素竞争结合受体并拮抗其活性的化合物 • 可干扰早孕并终止妊娠 • 也有抗糖皮质激素活性 • 也可用于治疗激素相关型乳腺癌 / •以相应的激素受体系统的研究为基础开发成功的，是现代新药开发的一个范例 •主要用途是抗早孕，它与前列腺素（PG）制剂合并用药，可接受性高，完全流产率高，副作用低，是最佳的终止早孕的方法 •还用于月经调节，紧急避孕和新型口服避孕药等计划生育药物 •女性生育调节药孕激素活性药物： 19-去甲基睾酮类，19-去甲基一18 ■甲基睾酮类,17。-羟基孕酮类分别以快诺酮，左快诺孕酮和醋酸甲地孕酮为代表雌激素活性药物：焕雌醇，焕雌酸，戊酸雌二醇分别是短效口服，长效口服和注射避孕药的雌激素成分 •男性生育调节药（棉酚，雷公藤近年研究动态 • 含有最低有效避孕剂量的激素剂量的口服避孕药 • 新孕激素 • 抗早孕药物及紧急避孕药物 • 皮下埋植避孕剂 • 长效避孕注射剂 • 外用避孕药及药具 • 男用避孕药 < : ) •毓婷左快诺孕酮0.75mg北京第三制药厂（中国）1998年中国上市。在避孕失败或无保护性同居72小时内服一片，12小时后再服一片。此类药物不属国家免费发放的范畴。 •惠婷左快诺孕酮0.75mg北京中惠制药厂 y

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