E3临床研究报告的结构与内容.docx

国际人用药品注册技术要求协调会
ICH三方协调指导原则
LO O Hj O H
E3
ICH进程第四阶段推荐采纳
2010年8月17日发布
该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进 程，已通过药品监管机构讨论。在ICH进程第四阶段，最终 草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
E3
文件历史
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历史
日期
最新编码
2005年11月
E3
指导委员会批准 进入第二阶段， 并发布以公开征 求意见。
1995年3月
29日
E3
ICH进程第四阶段

E3
指导委员会批准 进入第四阶段， 并推荐给ICH三 方的监管机构采 纳。
1995年11月
30日
E3

临床研究报告的结构和内容
1cH力协训指学原则
本指导原则经1995年11月30日的ICH指导委员会会议上确认已达到ICH 进程第四阶段，推荐ICH三方成员国的药品监管机构采纳本指导原则。
目录
指南简介 5
1 . 标题页 1
2 .概要 2
3 .个例临床研究报告目录 2
4 .缩略语和术语定义表 3
5 .伦理学 3
5.1 独立伦理委员会（IEC）或机构审查委员会（IRB） 3
5.2 研究的伦理行为 3
5.3 患者知情与同意 3
6 .研究者和研究管理结构 4
7 .简介 5
8 .研究目标 5
9 .研究计划 6
9.1 整体研究设计和计划-描述 6
9.2 研究设计的讨论，包括对照组的选择 7
9.3 研究人群的选择 9
9.3.1 入选标准 9
9.3.2 排除标准 10
9.3.3 从治疗或评估中移除患者 10
9.4 治疗 10
9.4.1 给予的治疗 10
9.4.2 研究性产品的标识 10
9.4.3 患者的治疗组分配方法 11
9.4.4 研究中的剂量选择 12
9.4.5 每位患者的研究剂量和给药时间 12
9.4.6 盲法 12
9.4.7 既往和伴随治疗 13
9.4.8 治疗依从性 14
9.5 疗效和安全性变量 14
9.5.1 评估的疗效和安全性指标和流程图 14
9.6 数据质量保证 17
9.7 研究方案中计划的统计方法和样本量的确定 18
9.7.1 统计分析计划 18
9.7.2 样本量的确定 19
9.8 研究过程或分析计划的变更 20
10 . 研究患者 20
10.1 患者的处置 20
10.2 方案偏离 21
11 . 疗效评估 22
11.1 分析数据集 22
11.2 人口统计学和其他基线特征 23
11.3 治疗依从性的测量 25
11.4 疗效结果和个体患者数据列表 25
11.4.1 疗效分析 25
11.4.2 统计/分析内容 26
11.4.3 个体疗效数据列表 32
11.4.4 药物剂量、药物浓度以及与效应之间的关系 34
11.4.5 药物-药物和药物-疾病相互作用 34
11.4.6 按患者列出 35
11.4.7 疗效结论 35
12 . 安全性评价 35
12.1 暴露程度 37
12.2 不良事件（AE） 38
12.2.1 不良事件概要 38
12.2.2 不良事件的列出 38
12.2.3 不良事件分析 2
12.2.4 各患者不良事件列表 3
12.3 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件 4
12.3.1 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件列表 4
12.3.2 .3 其他重要不良事件 5
12.3.3 死亡、其他严重不良事件和某些其它重要不良事件的叙述 5
12.3.4 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件的分析和讨论
6
12.4 临床实验室评估 7
12.4.1 各患者的个例实验室测量值列表（16.2.8）和各异常实验室值
（14.3.（4） 7
12.4.2 各实验室参数的评价 8
12.5 生命体征、体格检查发现和其他安全性相关观察结果 10
12.6 安全性结论 11
13 . 讨论和总体结论 11
14 . 参考但不纳入文本的表格、图示和图表 11
14.1 人口统计学数据 12
14.2 疗效数据 13
14.3 安全性数据 13
15 . 参考文献列表 13
16 . 附录 13
16.1 研究信息 15
16.1.1 方案和方案修订案 15
16.1.2 病例报告表样本（仅提供唯一页面） 15
16.1.3 IEC或IRB列表（如果监管机构要求，加上委员会主席姓名）-
代表性患者书面信息和同意书样本 15
16.1.4 研究者及其他重要研究参与者的列表和描述，包括个人简历 （1页）或同等的临床研究相关培训和经验汇总 15
16.1.5 主要或协调研究者或申办方负责医学专员的签名，根据监管
机构的要求而定 15
16.1.6 如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的
患者列表 15
16.1.7 随机方案和编号（分配的患者标识和治疗方法） 15
16.1.8 稽查证书（如有）（见指南的附录Iva和IVb） 15
16.1.9 统计学方法的文件 15
16.1.10 实验室间标准化方法和质量保证程序的文件（如使用） .. 15
16.1.11 基于研究的发表文章 15
16.1.12 报告中引用的重要发表文章 15
16.2 . 患者数据列表 16
16.2.1 终止研究患者 16
16.2.2 方案偏离 16
16.2.3 疗效分析中排除的患者 16
16.2.4 人口统计学数据 16
16.2.5 依从性和/或药物浓度数据（如可获得） 16
16.2.6 个体疗效数据 16
16.2.7 不良事件列表（各患者） 16
16.2.8 按患者列出的个体实验室测量值列表，如监管机构要求 .. 16
16.3 病例报告表 16
16.3.1 死亡、其他严重不良事件或AE导致的退出的CRF 16
16.3.2 递交的其他CRF 16
16.4. 个例患者数据列表（US存档列表） 16
附录I 概要 17
附录II 主要或协调研究者或申办方负责医学专员签名 19
附录IIIa 研究设计和评估计划表 20
附录IVa 患者处置 22
附录IVb 患者处置 23
附录V 退出研究的患者列表 24
附录VI 疗效分析中排除的患者和观察列表 25
附录VII 疗效分析中排除的患者数目 26
附录VIII章节11.4.2 -统计学/分析内容和附录16.1.9指南 27
8

临床研究报告的结构和内容
指南简介
本指导原则的目的是使单个核心临床研究报告的编写 得到ICH成员国地区所有监管机构的认可。监管机构的特 定额外要求将作为附录中的模块，根据当地监管机构的要 求进行递交。
本指导原则描述的临床研究报告是任何治疗性、预防 性或诊断制剂（此处指的是药物或治疗）在患者中进行的 单个研究的“综合性”完整报告，其中临床和统计学描述、说 明、分析都整合在一份报告中，图表嵌入报告正文或正文 结尾处，附录包括研究方案、病例报告表样本、研究者的 相关信息、试验药品/研究性产品相关信息包括阳性对照/对 照品、技术统计资料、相关出版物、患者数据表和技术统 计细节如推导、计算、分析和计算机输出等。一项研究的 综合性完整报告不应是临床报告和统计报告的简单合并。 尽管本指导原则主要针对疗效和安全性试验，其中的基本 原则和结构同样适用于其他类型的研究，如临床药理学研 究。根据这些研究的性质和重要性，可能适合形成一份详 细程度略低的报告。
本指导原则旨在帮助申办方编制一份完整、内容明 确、条理清楚、易于审评的报告。报告应清晰地阐明研究 中的关键设计特点的选择过程，以及关于研究计划、方法 和实施过程的完整信息，避免对研究过程的描述不够明 确。报告及附录还应提供充分的个体患者数据，包括人口 统计学和基线数据、分析方法详情，从而保证必要时监管 机构可以对关键分析进行重复。另外非常重要的一点是， 所有数据分析、报表和示意图都应在正文或图表中明确说 明对应患者的分析集。
根据监管机构的审评政策，使用总结性数据或删除部 分内容的简略报告可能适用于非对照研究或其它非疗效确 证性研究（但对照安全性研究应完整报告）、严重缺陷或 中止的研究、或与申报的研究病症明显无关的对照临床研 究。但是，上述研究中的安全性信息应当完整描述。如果 递交一份简略报告，应提供足够详细的研究设计和结果信 息，以便于监管部门确定是否需要完整的报告。如果对是 否需要报告有任何疑问，可咨询监管机构。
在详细描述研究如何开展时，可能只需重述原始研究 方案中的描述信息。但是，通常可在单独的文件中更简洁 地介绍研究方法。尤为重要的是，在描述研究设计和研究 过程的每一部分内容中，应阐明在研究方案中未充分描述 的细节，明确未按照研究方案开展的研究过程，并探讨用 于解释这些方案偏离的统计学方法和分析。
单个研究的完整综合报告应包括对个例不良事件或实 验室检查异常进行的最详细的讨论，但在任何申请中，上 述数据通常会作为所有可用数据的整体安全性分析的一部 分，再次进行分析。
研究报告应描述研究人群的人口统计学和其他潜在的 可预见特征，并且在研究规模足够大的情况下，提供（例 如年龄，性别，种族，体重）和其他（例如肾或肝功能） 亚组人群的人口统计学数据，以明确在不同人群中可能存 在的疗效或安全性的差异。但是，通常利用整体分析时所 使用的较大的数据库来考察亚组效应。
研究报告中要求的数据列表（通常在附录中）是支持 关键分析所需的数据。数据列表作为研究报告的一部分， 应该易于被审评人员使用。因此，虽然在单个列表中可能 需要包含多种变量以限制列表大小，但不应该牺牲报告的 条理性。若数据过多，不能过度使用符号来代替文字或容 易理解的术语，也不能用过小的列表来显示。在这种情况 下，最好绘制若干个分列表。
研究报告中的数据应提供不同层面的细节信息：正文 中应列出重要的人口统计学、疗效和安全性变量相关的整 体汇总图表以阐明报告要点；应在第14部分中列出其它的 人口统计学、疗效和安全性变量相关的总结图表和列表； 特定患者分组中的个例患者数据应制成列表，在附录16.2 中列出；所有个例患者数据（仅美国要求的档案列表）应 在附录16.4中列出。
在任何表格，图示或数据列表中，若使用了估计或推 导的数值，应该以明确的方式标识。应提供详细的解释以 说明这些数值是在何种假设条件下、如何估计或推导的。
本指南的详细内容见下述，旨在告知申请人需要常规 递交的所有信息，递交以尽可能地减少在递交后被要求对 数据进行进一步递交说明和分析。尽管如此，数据呈现和/ 或分析的具体要求可能取决于具体情况，可能会随时间而 异，可能因药物类别而异，可能因地区而异，不能一概而 论；因此，应参考具体的临床指南并尽可能与审评机构讨 论数据如何呈现和分析。某些监管部门会提供统计方法的 详细书面指南。
每份研究报告应包括所有主题（除非明显不相关）， 对于一项特定研究，如果其它的主题顺序和主题分组更合 乎逻辑，则主题的具体顺序和分组可能会改变。附录中的 某些数据是个别监管机构的特别要求，应酌情递交。编号 应进行相应调整。
在大规模试验中，本指南的某些规定可能是不适用或 不恰当的。在计划和报告这些试验时，鼓励与监管机构讨 论适当的报告格式。
本指南中的规定可与其他ICH指南一起使用。
临床册究报告的结构和内容
2. 标题页
标题页应包含以下信息：
- 研究标题
- 试验药物/研究性产品的名称
- 研究适应症
- 如标题不明显，简短（1至2句）描述方案设计（平 行，交叉，盲法，随机化）、对照（安慰剂、阳性对 照、剂量/效应）、持续时间、剂量和患者人群
- 申办方名称
- 方案标识（代码或编号）
- 研究的研发分期
- 试验起始日期（首例患者入选或任何其他可证实的定 义）
- 研究提前终止的日期（若存在）
- 研究完成日期（末例患者完成试验日期）

- 主要或协调研究者的姓名和隶属机构或申办方负责的 医学专员
- 公司/申办方签署的姓名（公司/申办方中负责研究报 告的人员。公司/申办方联络人的姓名，电话号码和 传真号码应在本页或申请信中注明，以负责在研究报 告审评过程中发现问题时进行联络。）
- 声明这项研究是否遵循药物临床试验质量管理规范 （GCP），包括必需文件的存档
- 报告日期（可根据名称和日期确定同一试验的任何早 期报告）
3. 概要
应提供总结试验的简要概要（通常限于3页）（欧洲 使用的大纲概述格式示例，见指南附录1）。概要应使用具 体数据来说明结果，而不仅仅是文本或p值。
4. 个例临床研究报告目录
目录应包括：
—每个章节（包括汇总表，图示和曲线图）的页码或其
他定位信息;
-提供的附录、表格及任何病例报告表的列表和位置。
5. 缩略语和术语定义表
应提供一份缩略语表，以及在报告中使用的专门或不 常见的术语或测量单位的列表和定义。缩写的术语应该拼 写出来，并且在文本中第一次出现时在括号内指明缩写。
6. 伦理学
6.1 独立伦理委员会（正0或机构审查委员会（IRB）
应该确认这项试验研究和任何修正案均由独立伦理委 员会或机构审查委员会审查。并应在附录16.1.3中列出所 有IEC或IRB的列表，如果监管机构要求，应提供委员会 主席的姓名。
6.2 研究的伦理行为
应确认该项研究是按照符合赫尔辛基宣言的伦理原则 进行的。
6.3 患者知情与同意
应当描述如何以及何时获得与患者入选有关的知情同 意书（例如分配时，筛选前）。
附录16.1.3应提供患者的代表性书面告知信（如有） 和患者同意书样本。
7. 研究者和研究管理结构
应在报告正文中简短描述研究的管理结构（如：主要 研究者、协调研究者、监督委员会、行政、监督和评估委 员会、机构、统计学家、中心实验室、合同研究组织
（C.R.O.）、临床试验供应管理人员等）。
应在附录16.1.4中提供研究者及其隶属机构的名单， 以及研究人员在研究中的职责及其资格（简历或同等材 料）的列表。附录16.1.4中应列出对试验研究的开展产生 实质性影响的其他研究人员的名单。在大量研究人员参与 大型试验的情况下，上述要求可以缩减为仅在研究中具有 特定作用的人员的基本资格陈述，陈述仅包括每个研究者 或其他研究参与者的姓名、学位和隶属机构以及职责。
列表中应包括：
研究者。
对首要或其它主要疗效变量进行观察的任何其它人 员，如护士、医师助理、临床心理学家、临床药剂师或家 庭医师。不必要在列表中列出在研究中仅偶尔发挥作用的 人，例如，处理可能产生的不良反应的待命医师或上述研 究人员的临时替补人员。
报告的作者，包括负责的生物统计学家。
如果监管机构要求主要或协调研究者的签名，则应将 其列入在附录16.1.5中（见附录II的样表）。如果不需 要，那么附录16.1.5中应列出主办方负责的医学专员的签 名。
8. 简介
简介应包含一个简短的陈述（最多1页），明确试验药 物/研究性产品研发的背景，将研究的关键特征（例如基本原 理和目标、目标人群、治疗、持续时间、主要终点）与研发 相联系。确定或描述方案制定时所遵循的任何指南，或申办 方/公司和监管部门之间关于特定研究的任何其他协议/会议。
9. 研究目标
应对试验研究的总体目标进行说明。
10. 研究计划
10.1 整体研究设计和计划-描述
应简洁明了地说明研究的整体试验计划和设计（布局） （例如平行试验，交叉试验），如有需要可使用图表和图解。 如果其他研究方案与该研究方案非常相似，关注这些内容并 描述二者之间的重要差异很有意义。实际研究方案和任何方 案变更应纳入附录16.1.1,病例报告表样本（仅特殊页；即 不需纳入不同评估或访视的表单的相同页面）应纳入附录 16.12如果本章节中的任何信息来源于方案以外，则应注明。
本章节提供的信息包括：
— 研究治疗（特定药物、剂量和操作）；
— 研究患者人群和纳入的患者数目；
— 盲态/设盲水平和方法（例如，开放，双盲，单盲， 盲法评估者和非盲患者和/或研究者）；
— 对照种类（例如，安慰对照试验，非治疗对照，阳性 药物对照，剂量-效应，历史对照）和研究方案设计
（平行试验，交叉试验）；
— 治疗分组方法（随机法，分层法）；
— 所有研究阶段的顺序和持续时间，包括随机前期和治 疗后期，停药期和单-和双盲治疗期。应明确患者何
时进行随机。可用含有评估时间安排的流程图，以图 表形式展示试验研究设计（范例参见附录IIIa和
IIIb）;
— 任何安全性监测、数据监测或特别指导或委员会评 估；
— 任何中期分析。
10.2 研究设计的讨论，包括对照组的选择
对所选择的对照组和使用的试验研究应进行必要的讨 论。需要讨论的具体问题举例如下。
通常设定的对照（比较）组包括安慰剂并行对照、非治 疗并行对照、阳性治疗并行对照、剂量比较并行对照和历史 对照。除对照设计外，可能需要讨论的其他试验设计特征包 括交叉设计、选择有特殊病史的患者，例如对特定药物或某 类药物应答或不应答。如果没有进行随机，解释其它方法（若 存在）如何减小系统选择偏差则尤其重要。
应根据所研究的特定疾病和治疗方法，讨论与所选择的 研究设计或对照组相关的已知或潜在问题。例如，对于交叉 设计，除其它事项外，还应考虑在研究过程中疾病自发变化 和治疗残留效应的可能性。
如果通过显示等效性证明疗效（即新治疗相对于已确定 治疗不存在特定程度的劣效性），则应该说明与此类研究方 案设计相关的问题，尤其应提供该研究有能力区分有效和无 效治疗的依据。如果一项对既往研究进行的分析能持续地证 明阳性对照优于安慰剂，且该既往研究与本研究的很多重要 设计特征（患者选择、研究终点、持续时间、阳性对照的剂 量、伴随治疗等）类似，那么也有可能从该分析中获得支持 信息。此外，还应讨论如何评估本研究对有效治疗和无效治 疗的区分能力，例如，有可能找到一种治疗反应（根据既往 研究）来明确区分治疗人群和非治疗人群，这种治疗反应可 以是某些参数相对于基线的变化或其他特定转归，例如治愈 率或生存率。如一项研究采用该治疗反应，则说明该研究可 以区分有效药物和无效药物。如果认为一项研究呈现的治疗 劣效性程度（通常指Delta值）在预期范围内，对这一结论 也应该进行讨论。
历史对照的局限性是众所周知的（难以确保治疗组的可 比性，无法使研究者对治疗保持盲态，治疗/疾病的变化，安 慰剂效应造成的差异等），应特别注意。
试验设计的其他具体特征也值得讨论，例如是否存在洗 脱期以及治疗期的持续时间，特别是对于慢性疾病。如果选
8

择剂量和给药间隔的依据不明确，应进行说明。例如，对于 半衰期短且其作用持续时间与血药浓度密切相关的药物，每 日给药一次通常效果不佳；如果研究设计采取此给药方法， 则应该进行解释说明，例如，提供疗效持续时间长于血药浓 度维持时间的药效学证据。应该描述在给药间隔结束时寻求 药效“逃逸”证据的操作，例如在给药前检测药物作用。类似 地，在采用平行设计的剂量-效应研究中，应解释选择该剂量 的原因。
10.3 研究人群的选择
10.3.1 入选标准
应描述患者数量和用于筛选患者的研究入选标准，并讨 论研究人群是否适用于本研究的目的。应描述研究采用的具 体诊断标准以及特定疾病要求（例如，特定严重程度或持续 时间的疾病，特殊检查或评分量表或体格检查结果，临床病 史的特定特征，例如既往治疗的失败或成功，或其他潜在的 预后因素和任何年龄、性别或种族因素。）
应描述入选标准，以及随机或接受试验药物/研究性产品 治疗的任何附加标准。如果有理由相信有额外的入组标准没 有在方案中规定，则应讨论这些标准的潜在影响。例如，一
些研究者可能将病情特别严重或具有特殊基线特征的患者 排除或纳入其它研究。
10.3.2 排除标准
应明确研究的排除标准，并说明理由（例如，安全性问 题，管理问题或不适于试验）。应在研究报告第13章或安全 性和疗效概述中讨论排除标准对研究普适性的影响。
10.3.3 从治疗或评估中移除患者
任何将患者从治疗或评估观察中移除的预先决定原因， 以及这些患者中的任何计划随访观察的性质和持续时间都 应该描述。
10.4 治疗
10.4.1 给予的治疗
每个研究组以及每个研究阶段实施的具体治疗或诊断 制剂，包括给药途径和给药方式、剂量和给药时间，都应该 进行描述。
10.4.2 研究性产品的标识
在报告正文中，应简要说明试验药物/研究性产品（剂型、 规格、批号）。如果使用多批试验药物/研究性产品，则应在 附录16.1.6中明确接受每个批次的患者。
应提供安慰剂和阳性对照/参比药品的来源。应注意对照 药品常规市售状态的任何改变，并描述为确保其生物利用度 没有改变所采取的措施。
如果长期临床试验中使用的研究产品的保质期较短或 稳定性数据不完整，应描述如何补给试验材料的后勤保障措 施。应注意任何试验材料的过期使用情况，并确定使用这些 材料的患者。如果有特定的储藏要求，报告中应当说明。
10.4.3 患者的治疗组分配方法
患者治疗组的具体分配方法，例如集中分配、中心内部 分配、适应性分配（即根据早期的分配方法或结果分配）应 在报告的正文中进行描述，包括任何分层法或区组法。应对 任何非常规的分配方法进行说明。
应在附录16.1.7中提供对随机分配方法的详细说明，包 括如何执行，必要时可引用参考文献。附录中也应对随机分 配的代码，患者识别号和分配治疗进行列表说明。对于多中 心研究，应按中心提供信息。应该说明随机代码的生成方法。
对于历史对照试验，解释特定对照是如何选择的，考察 了哪些其它历史经验（如有的话），以及试验结果是如何与 对照进行比较的非常重要。
10.4.4 研究中的剂量选择
应提供本试验中所有治疗的剂量或剂量范围，并描述选 择该剂量的依据。（例如，人体和动物中的既往经验）。
10.4.5 每位患者的研究剂量和给药时间
应描述每位患者试验药物/研究产品和阳性对照药品/参 比药品的剂量选择程序。这些程序可以是简单的随机分配法、 选择固定药物/剂量方案、某种特定的滴定程序，也可以是较 复杂的由反应决定的选择程序（例如以按照一定间隔升高滴 定剂量，直至不耐受或达到某些特定的滴定终点）。如果有 返滴定过程，也应进行描述。
应描述给药时间（每日给药时间，给药间隔时间）以及 给药与进食的关系，如果报告中没有明确说明，应关注。
如果对患者何时服药或如何服药有特殊说明，应进行描 述。
10.4.6 盲法
应描述开展盲法的具体程序（例如如何为药瓶贴标，显 示破盲的标签，密封的编码列表/信封，双模拟技术），包括 个体或所有试验人群的破盲条件（例如严重不良事件）、操 作程序以及可以获取患者编码的人员。如果试验中允许一些 研究者保持非盲（例如允许他们对试验药物进行调整），应 描述保持其他研究者盲态的方法。应描述为确保不能区分试 验药品/研究性产品和安慰剂而采取的措施以及它们是不可 区分的证据，对试验材料的外观、形状、气味和味道也应加 以描述。如果试验中有防止利用实验室检查破盲的措施，应 进行描述。若存在可以获得揭盲数据的数据监测委员会，那 么应提供确保整个盲法试验顺利进行的措施。在进行中期分 析时保证盲法试验顺利进行的措施也应进行说明。
如果认为盲法试验对于减少部分或全部试验观察值的 偏倚是不必要的，应解释说明；例如，使用随机-零点血压计 消除了观察者在阅读血压值时可能的出现偏差，以及动态心 电图磁带有系统自动读取，可不受观察者偏倚的影响。如果 盲法是可取但不可行的，则应讨论其原因和影响。有时尝试 使用盲法，但由于至少在部分患者中出现明显的药物反应 （口干、心动过缓、发烧、注射部位反应、试验数据的变化）， 导致盲法不够完善。应确定此类问题或潜在的问题，如果尝 试评估这些问题的严重性或对其进行控制（例如，由无法接 触可能透露治疗分组信息的人员对一些终点进行测量），也 应予以描述。
10.4.7 既往和伴随治疗
应描述在进行试验研究之前和期间允许使用哪些药物 或操作，记录是否以及如何使用，以及与允许（或禁止）伴 随治疗有关的任何其他具体规定和程序。无论是通过药物间 相互作用还是对研究终点的直接影响，允许的伴随治疗可能 如何影响试验结果，以及如何确定伴随治疗和研究治疗的独 立效应，都应该进行解释说明。
10.4.8 治疗依从性
应描述为确保和记录治疗依从性所采取的措施，例如药 物计数、日记卡、血液、尿液或其他体液药物水平测定或用 药事件监测。
10.5 疗效和安全性变量
10.5.1 评估的疗效和安全性指标和流程图
应对将要评估的具体疗效和安全性变量、将要开展的实 验室检查，其时间表（研究日、每日时间、与饮食的关系、 以及关键测量与试验药物给药之间的时间关系，例如下一次 给药之前，给药后2小时）、测量方法和负责测量的人员进 行描述。如果负责测量关键指标的人员发生变化，报告中应 描述。
使用试验流程图（见指南的附录III）以图表形式描述疗 效和安全性指标测量的频率和时间对试验进行通常是有帮 助的；应显示访视次数和时间，或者也可以只显示随访时间
（若仅单独使用访视次数，则更加难以解读）。任何对患者 的明确指导也应注明（例如指南或日志）。
任何用于描述试验结果的定义（例如，确定急性心肌梗 塞发生的标准，确定梗塞位置，血栓性或出血性中风的鉴定， 短暂性脑缺血与中风的区别，确定死亡原因），都应进行详 细解释。任何对实验室检查或其他临床检查结果（例如，心 电图，胸部X线）进行标准化或比较的技术，都应该进行描 述。这在多中心研究中尤为重要。
如果有研究者以外的人员负责评估临床结果（例如，申 办方或外部委员审查X光或心电图，或诊断患者是否患有中 风、急性梗死或猝死），应注明该人员或组织。应充分描述 试验程序，包括盲法维持方法、试验数据的集中读取及测定。
应描述不良事件数据的获取方法（自愿报告、检查表或 问卷）和使用的任何具体评估量表，以及不良事件的任何特 定计划随访程序或任何计划再激发程序。
应描述研究者、申办方或外部组织对不良事件的任何评 级（例如，按严重程度评估或药物引起的可能性）。如果对 不良事件进行分级，应提供分级标准并明确负责评级的人员。 如果根据分类等级、数值分数等对疗效或安全性进行评价，
则应提供用于分类评价的标准（例如对于数值分数的定义）。 对于多中心研究，应说明如何将方法标准化。
10.5.2 衡量指标的适当性
如果任何对疗效或安全性的评估方法不是标准方法，即 广泛使用并被普遍认为是可靠、准确和相关的方法（能够区 分有效和无效的药物），则应记录其可靠性、准确度和相关 性。如果对其它经过考虑但最终放弃的替代方法进行描述， 可能有助于评价。
如果使用替代终点（不能直接衡量临床获益的实验室检 查或体格检查或体征）作为研究终点，则应通过参考临床数 据、出版物、指南或监管部门既往的举措等途径，来证明其 合理性。
10.5.3 主要疗效变量
应明确规定用于确定疗效的主要衡量指标和终点。尽管 当存在多个变量或多次重复测量变量时，关键疗效变量可能 比较明显，但研究方案中仍需明确主要分析变量，并说明其 选择原因；或指定可以作为支持性疗效证据的重要发现或其 他综合信息的方法。如果研究方案没有明确主要分析变量， 研究报告中应说明如何选择（例如，通过参考出版物、指南 或监管部门既往的举措）以及何时明确（即在研究完成或揭 盲之前或之后）这些关键变量。如果在方案中规定了疗效阈 值，则应进行描述。
10.5.4 药物浓度测定
任何待测量的药物浓度，以及与给药时间相关的样本收 集次数与时间都应该进行描述。给药和取样与进食、姿势以 及伴随用药/酒精/咖啡因/尼古丁的潜在影响之间的任何关系 也应予以说明。应参照出版和/或内部分析验证文件中的方法 细节，来描述测定的生物学样本、样本处理过程以及测定方 法。如果其它因素对评估药代动力学有重要影响（例如可溶 性循环受体、肾或肝功能），那么还应明确这些因素的测定 时间和计划。
10.6 数据质量保证
应简短的描述为确保数据的质量而实施的质量保证和 质量控制体系（如未使用，应该注明）。应在附录16.1.10中 提供实验室间标准化方法和质量保证程序（如使用）的文件。
应描述在研究中心或中央化系统中，为确保使用标准术 语并收集准确、一致、完整和可靠的数据采用的任何措施， 例如培训课程、申办方人员对研究者的监查、指导手册、数
据验证、交叉验证、使用中心实验室进行某些检查，集中式 心电图读片或数据稽查。应描述是否采取了研究者会议或其 他步骤来培训研究者和规范试验开展。
如果申办方使用独立的内部或外部稽查程序，则应在此 提及并在附录16.1.8中进行说明，并在同一附录中提供稽查 证书（如有）。
10.7 研究方案中计划的统计方法和样本量的确定
10.7.1 统计分析计划
应描述研究方案中计划的统计分析方法和获得试验结 果之前的任何修改。在本章节中，应侧重于计划进行哪些分 析、比较和统计学检验，而不是实际使用哪些。如果关键指 标的测量不止一次，则应规定特定的测量值作为试验药物/研 究产品与对照进行比较的基础（例如，整个研究中的几次测 量的平均值、特定时间点的测量值、仅来自研究完成者的测 量值或末次治疗测量值）。同样，如果有多种合理的分析方 法，例如相对于基线效应的变化、斜率分析、生命表分析， 应确定计划采用的分析方法。另外，也应说明主要分析是否 纳入协变量校正。
如果有任何根据计划的从分析集中排除可获得数据患 者的理由，则应对此进行描述。如果要单独考察某些试验亚 组的结果，则应事先确定这些亚组。如果在分析效应中使用 分类效应（总体评分、严重程度评分、一定程度的响应）， 则应明确界定。
应描述按计划进行的对研究结果的监查。如有数据监查 委员会，无论是在申办方的控制范围内还是外，都应描述其 组成和操作程序，并给出维持试验盲法的操作规程。应描述 期中分析进行的频率和性质、试验被终止的任何特定情况以 及由于期中分析所采用的任何统计学调整。
10.7.2 样本量的确定
应提供计划的样本量及其确定依据，如统计学考量或临 床实践局限性。样本大小计算方法应连同其推导或参考文献 来源一起提供。应给出计算中使用的估算值，并提供说明它 们是如何获得。对于旨在显示治疗差异的研究，应指定研究 设计用于检测的差异大小。对于旨在显示新疗法至少与标准 疗法一样有效的阳性对照试验，样本量的确定应指定组间不 可接受的最大的差异，进而能够排除研究预设的差异。
10.8 研究过程或分析计划的变更
应该描述研究过程或分析计划的任何变更（例如，放弃 一个治疗组，改变入组标准或药物剂量，调整样本量等）。 也应描述变更的时间和原因、决定变更的过程、负责变更的 个人或群体，以及进行变更时可用数据的内容和性质（包括 可获取数据的人员）；无论该变更是否被记录为正式的方案 修订案（不需要记录人员更改）。应在本章节中简要讨论研 究方案修订对该研究可能产生的任何影响，并在报告的其他 适用章节中更全面地讨论。在报告的每一章节中，应明确方 案计划情况（程序）与修订案或增补案之间的差异。一般来 说，在研究揭盲前进行的分析计划修改对研究解释的影响有 限。因此，特别关键的是，应准确描述揭盲与变更的相对顺 序和试验结果的可获得性。
11. 研究患者
11.1 患者的处置
应在报告文本中使用数据或表格对所有进入研究的患 者进行明确的说明。应该提供随机分组、进入研究和完成每 个研究阶段（或每周/每个月的研究）的患者数目；以及所有 随机分组后终止研究的原因，按治疗组和主要原因（失访、
不良事件、依从性差等）分组。描述入组筛查时的患者人数 和筛查期间排除患者的原因细分，可能有助于确定最终给药 的适应患者人群。通常可采用流程图（参见本指南的附录IVa 和IVb）。应予明确描述患者在研究期间（即使停止给药） 是否持续接受随访。
在附录16.2.1中，还应列出入组后退出试验的所有患者 名单，并按中心和治疗组，提供患者编号、退出试验的具体 原因、治疗方案（药物和剂量）、累积剂量（在合适的情况 下）和停药前的治疗持续时间对该人群进行细分。应该注明 该患者在停药时是否进行破盲。研究报告也可包括其它有用 信息，例如关键的人口统计学数据（年龄、性别、种族等）、 伴随用药、终止时的主要效应变量。有关此列表的示例，请 参阅附录V。
11.2 方案偏离
应描述所有重要的方案偏离，包括入组或排除标准、试 验开展、患者管理或患者评估。
在文本正文中，试验方案偏离应该按各研究中心进行适 当概括，并分为不同的类别，如：
- 即使不符合入选标准但仍参加了研究的患者；
- 在研究期间达到退出标准但未退出研究的患者；
- 接受错误治疗方案或使用不正确剂量的患者；
- 接受应排除的伴随疗法的患者。
在附录16.2.2中，应列出具有方案偏离的个体患者。如 涉及多中心研究，应按各中心分类。
12. 疗效评估
12.1 分析数据集
应明确每个疗效分析中包括哪些患者，例如接受过任何 受试药物/研究产品的所有患者、进行过任何疗效观察或特定 最低次数观察的所有患者、仅完成全部试验的患者、在特定 时间窗进行观察的所有患者，仅具有特定依从程度的患者等。 如果在研究方案中没有定义，应该明确何时（相对于试验破 盲）以及如何制定分析数据集的入选/排除标准。一般来说， 对任何疗效分析试验，即使申请人提出的主要分析是基于样 本减少的患者子集，也应该对所有随机分组的（或所有入组 的）具有任何治疗数据的患者进行额外分析。
应在附录16.2.3中提供所有从疗效分析中排除的患者、 访视和观察的列表（见指南附录VI的示例）。还应对所有治 疗组整个研究期间排除项目的原因进行分析（参见指南附录 VII的示例）。
12.2 人口统计学和其他基线特征
应在本章节中递交关键的患者人口统计学信息和基线 特征，以及研究过程中可能影响疗效的其他因素，并在章节 14.1中使用图表描述治疗组所有相关特征的可比性。应首先 给出“所有患者数据”分析中包含的患者样本数据。然后可以 提供在试验主要分析中使用的其他组的数据（“符合方案集 （pp）”等），例如根据依从性、伴随治疗或人口统计学/基线 特征定义的分组。当使用以上分组进行分析时，还应显示对 应排除组的数据。在多中心研究中，应按照各研究中心进行 可比性评估，并应对各中心进行比较分析。
应提供一个描述总体样品与其他分析组之间关系的图 表。
关键的试验变量将取决于疾病的特殊性质和研究方案， 但通常包括：
＞人口统计学变量
- 年龄
- 性别
- 种族
＞疾病因素
- 特定的入选标准（如果不统一）、疾病的持续时间、 阶段和严重程度，以及常用的或有已知预后意义的 其他临床分类、亚组
- 在研究期间开展的关键临床指标的基线值，或被确 定为重要预后或治疗反应指标的基线值
- 试验开始时的伴随疾病，如肾病、糖尿病、心力衰 竭
- 相关的既往病史
- 疾病的相关既往治疗
- 维持的伴随治疗（包括口服避孕药和激素替代疗法）， 即使在研究期间剂量发生改变；进入研究期时停止 的治疗（或在研究开始时改变的治疗）
＞可能影响治疗反应的其他因素（例如体重、肾素状态， 抗体水平，代谢状态）
＞其他可能的相关变量（例如吸烟、酒精摄入量、特殊 饮食），以及女性患者的月经状态和月经期的结束日 期（如果适用于研究）。
除了为这些基线变量提供分组数据图表之外，应在附录 16.2.4中按研究患者列表提供相关