分子核医学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,分子核医学,molecular nuclear medicine,分子核医学的理论基础及特点,核分子显像的基本原理,1,概述,我国核医学发展史,第一阶段,:,开创时期,(1956-1957),办培训班 成立首个同位素研究室,第二阶段,:,推广时期,(1958-1971),临床应用 生产国产核素,第三阶段,:,提高时期,(1972-,迄今,),1972“,全国原子医学专题经验交流会”,独立的核医学科,2,年代初,:,提出分子影像学、分子核医学、核分子影像学等新概念,年,:,美国能源部于主持召开了一次分子核医学学术研讨会。,年,:,美国,核医学杂志,发表了“分子核医学增刊”。,年月,:,美国分子影像学学会成立,3,分子影像学,是分子生物学和现代影像学相结合的产物，是目前最高层次的显像技术。,它综合了数学、计算机学、物理学、化学、生物化学、细胞学、分子生物学、临床医学和现代药学的最新成果，能高灵敏度和高特异性地反映活体器官、组织和细胞在分子水平的生理情况和病理变化结果，达到无创性、动态性、功能性和代谢性显像的目的。,4,核分子影像学,(,核医学分子影像学,),是目前最成熟的分子影像技术，具有灵敏度高、可定量、以及动物实验结果直接推及至临床等优点。,按研究领域不同，可分为临床研究、基础研究和新药研究三大分支。,5,在临床研究中，主要应用核分子探针对肿瘤和神经系统等疾病进行分子水平的诊断和研究。,在基础研究中应用广泛，如评价内源性基因或整入基因的转录与翻译；评价底物的合成、代谢与转运；评价细胞间配体受体反应等。,在药物研究中，为各种新药研究提供了一个崭新的技术平台。能直接在活体实验动物或动物模型上对药物分子进行动态、连续、重复地观察。,6,第一节,分子核医学的理论基础和技术支持,7,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,8,分子识别是分子与分子之间的选择性相互作用,是普遍的生物学现象。,分子核医学的理论基础是分子识别理论。,9,一、分子识别论和靶分子,、受体与配体的分子识别,受体研究涉及到细胞之间、细胞与其它分子之间的识别、信息传导及细胞生理或病理反应等基本的生命现象。,、抗原与抗体的分子识别,抗原分子表面的抗原决定簇与抗体分子的可变区的抗原结合部位,.,10,、酶与底物的分子识别,酶是一类具有分子识别功能的蛋白质，它与底物的作用具有专一性。,底物分子只能结合在酶活性中心的特异的结合部位才能发生作用。,一个酶分子可与多个底物作用，放大信号，利于检测及其微量的酶。,多位于胞内（金属蛋白酶位于胞外），需要能快速扩散或转运机制（与受体不同）。,11,、特异蛋白之间的分子识别,体内某些蛋白质与蛋白质之间有特定的结合能力。如甲状腺素与甲状腺结合球蛋白、生物素和亲和素的特异结合等。,12,、核苷酸链之间的分子识别,单链反义核糖核酸（）与细胞质内的，反义脱氧核糖核酸（）与靶基因链的互补链的结合等,。,、蛋白质与核酸分子的分子识别,如某些激素可与细胞核内的受体结合，形成激素受体复合物，通过特异的序列激素反应元件识别、结合基因调控序列，最终达到调节转录的目的。,13,分子生物学的发展揭示了疾病与分子的关系及基本原理,.,分子靶向（,molecular targeting,）：显像或治疗药物通过与在疾病状态下明显高表达或缺失的靶分子的相互作用而特异性浓集。,与传统示踪剂的区别：反映的不是几个基因产物的相互作用，或非特异性的屏障作用,如扩散、膜通透性等。,14,二、核探测仪,核仪器的发展拓展了应用核素，使标记生物标记分子成为可能。,15,、单光子发射计算机断层显像（）,是核医学使用最广的有效手段。全世界已超过一万台，我国有多台。,新技术提高影像技术的灵敏度、精确性和准确性，提高了临床诊治的图像质量。,16,、正电子断层显像（）,是目前核分子影像学最先进的核显像设备。,的放射性探测效率、空间分辨率、探测灵敏度、均匀度、对比度和重复性等各项仪器指标都明显优于，可定量地得到体内生化代谢和功能变化的核分子影像图。,17,PET,原理示意图,高能正电子成像实际上是正负电子对湮灭辐射时，产生了一对方向相反，能量相同（）的,光子。,18,PET,显像的特点,(1),正电子核素,(,11,C,、,13,N,、,15,O,、,18,F),标记人体的生理物质,(,糖、氨基酸和脂肪等）可在不影响内环境平衡的生理条件下，获得某一正常组织或病灶的活体生理参数，藉此显示的形态和功能参数，较解剖结构现象更深入更全面更早期地发现病变。,19,(2),应用光子准直和符合探测技术，提供了很好的空间定位，大大提高了探测灵敏度。其灵敏度比,MRI,高，比,SPECT,高,10-100,倍；改善了分辨率,(,可达,4mm),，可检出,1cm,大小的病灶，图象清晰，诊断准确率高。,20,(3),能从一定体积的组织快速获得,35(,或更多,),层面的断层图象,(CT,、,MRI,均无法办到,),，且可获得全身各方向的断层图象，使临床医生能一目了然地看到疾病全身状况，它对肿瘤转移和复发的诊断尤为有利。,21,(4),由于它采用两个互成,180,的探测器进行探测，以及,子光能量高，不易吸收，故湮没辐射的位置深度对测量结果无明显影响，并可以得到极正确的衰减校正，它可用实测数和经衰减校正后的真实数进行三维分布的“绝对”定量分析,(,精度,10,),，远优于,SPECT,。,(5),正电子核素为超短半衰期核素，适合于快速动态研究。,22,PET,的临床应用,PET,从分子水平诊断许多疾病，可以更早期、准确、定量、客观，特别适用于肿瘤、冠心病和脑部疾患。,PET,能够在体外无创伤地“看到”生命的现象；,PET,可揭示人脑的奥秘。,PET,将可能介入中药作用机理、经络本质的探讨。,23,几种常用的,PET,示踪剂,24,18,F,FDG,血浆 组织,FDG FDG FDG-6-P,葡萄糖 葡萄糖,G-6-P,H,2,O,CO,2,25,、微型正电子显像（或）,显著改善空间分辨率，大大降低造价，把技术的应用从对病人的临床诊断推广到对小动物的科学实验。,、融合探测仪（,PET,CT,）,将解剖图像、功能图像和代谢图像融合在一起，为临床医学提供了一个更为实用的新领域。,26,PET-CT,将,PET,功能分子成像技术与,CT,成像技术有机地结合在一起。,优势：通过一次扫描既能够获得人体全身,CT,的解剖图像，同时又能够获得全身,PET,的功能代谢图像，实现了对疾病的早期诊断、性质判断、精准定位及疗效评价等。,适用范围很广，尤其在肿瘤的定位和分期（,90,）、脑部疾病（,2,）与心脏病（,8,）方面效果最佳。,27,28,29,三、分子核医学的特点,1.,分子核医学不再从器官定向的角度，即从大小、形态结构和功能的角度去认识疾病，而是从问题定向即从生理、生化的角度，并深入至分子水平去认识疾病，回答的是有关细胞信号转导、基因表达、生化代谢等方面的问题。,30,2.,通过利用特定的放射性示踪剂，分子核医学可为我们提供一个观察体内特定病变部位生化过程变化的窗口。通过这个窗口，可将某种生化过程变化为表型的疾病与相应的基因水平联系起来，从而使我们对疾病的认识、诊断和治疗提高到一个新的水平。,31,第二节,分子核医学中的放射性药物,32,核分子探针是决定核分子影像成功的关键。它由放射性核素和配基（被标记的特定化合物）两个部分组成。核分子探针的品质决定于配基、放射性核素和放射性标记过程。,一、,核分子探针,33,、配基,可以是化学合成分子或生物分子，但它们都必须具有活体生物学的兼容性，以安全地进入活体内。而且能以分子的形式参与活体的生理过程、病理过程或生化反应。核分子探针的含量非常少，核分子探针和靶分子的相互作用必须是高度特异的。,34,、放射性核素,PET,使用最多的是,SPECT,使用最多的是,标记的各类化合物。,加速器生产的核素：,、,、,、,、,、,、,等核素将被更多的应用。,新的核素发生器如,35,18,F-FDG,灵敏度高，但特异性差，假阳性率为,20,左右。,11,C,MET,（蛋氨酸）显示蛋白质代谢，特异性更高，但半衰期短，对仪器的扫描速度要求高（扫描速度最好短于核素的半衰期。）,新核素：,11,C,MET,（肿瘤），,11,C,Choline,胆碱（脑，前列腺癌）,18,F,FMISO,（乏氧细胞显像剂），,18,F,FLT,胸腺嘧啶类（反应细胞的增殖能力）,36,、放射性标记过程,化学合成法、生物合成法和交换法等。,提高标记率，缩短标记时间、简化标记步骤。在体内要具有稳定性和理想的动力学过程。,正电子核素半衰期一般都很短，这就需要快速标记和快速分离技术来支持，一般都采用自动化标记方法来完成。,37,二 原理,1,、分子靶向显像的原理,receptor-ligand model;,antigen-antibody model;,transporter-substrate model;,enzyme-substrate model;,complex or hybrid model.,38,2.,分子靶向治疗的原理,射线照射致,DNA,损伤引起细胞发生几个变化停留在,checkpoint,（,G1,S,，,G2,M,）,引起修复或凋亡或死亡或突变,.,39,第三节,分子核医学在基础医学的应用研究,40,一、受体显像,受体是细胞膜或细胞内的一类大分子，与受体特异结合的分子称配体。,受体研究涉及到细胞之间、细胞与其他分子之间的识别、信息传导及细胞生理或病理反应等基本的生命现象。,很多疾病的发生和发展也往往反映在与配体结合的受体数量、密度和亲和力的变化。,现代生物学和医学十分注目的这个研究领域，目前已发展成为一门新兴的受体学。,41,受体的生物学特性,（）特异性：受体与配体的结合是专一的。,（）亲合性：即受体与配体的结合能力，一般用解离常数（）表示。是指配体占据半数受体所需配体的浓度。值越小表明亲和力越高,.,（）饱和性：受体结合能力是有限的，一个细胞所含的受体数一般在,42,（）可逆性：受体与配体的结合为非共价键结合，结合快，解离也快。,（）生理反应性：配体与受体的结合会引起拮抗或激动的生理反应。,（）特定细胞定位：一种受体只在一定细胞类型中表达。,43,受体显像的原理,受体显像是利用放射性核素标记的配体与靶组织高亲和力的特异性受体结合的原理，来显示受体空间分布、密度和亲和力的大小，是集配体受体高特异性和示踪技术高敏感性于一身、无创伤的体内功能性显像方法。,44,受体与配体的作用机制,结合生长因子受体：,生长因子与受体胞外结构域结合，经信号转导系统引起细胞内的生化反应。,配体门控离子通道：,氨基丁酸（,GABA,）与受体结合，使通道打开，导致氯离子内流。,G,蛋白偶联受体：,多见于肽类激素，神经递质等。跨膜受体刺激引起胞内,G,蛋白偶联受体，引起系列反应。,45,三个基本实验：,（,1,）首先证实所选择的配体与靶受体之间具有特异性、饱和性和亲和性。,（,2,）测定放射性示踪物对受体变化的灵敏度。,（,3,）寻找受体浓度变化与疾病状态的关系。,成功的关键：受体配体间的高特异性和高亲和力及受体密度。,可用人工合成的多肽（,from phage display,）,46,生长抑素受体显像,生长抑素（,somatostatin,SST),的结构和生物学特征：,SST,是神经内分泌细胞或其它细胞合成的多功能肽。内源性生物活性肽为,14,环肽（,SST,14,），分子结构如下：,H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH,S,S,47,SST,的在体内的分布：,分布广泛，特别是神经系统，如脑神经元、垂体、丘脑下部、脊髓、某些感觉神经和运动神经、胰及胃肠道等。广泛存在于肿瘤组织及非肿瘤的结节病组织中。,48,SST,的生理功能：,在中枢神经系统能修饰神经传导（起神经递质作用）、调节垂体对生长激素和促甲状腺素的分泌（起神经激素的作用）。,在胃肠道，能抑制运输时间、液体吸收、胃肠道激素释放及胃酸的产生和刺激,SST,本身的分泌。,49,在胰脏的外分泌和内分泌胰腺中，抑制胰外分泌激素、胰高血糖素及胰岛素的分泌。,是某些神经递质、肽类（血管活性肠肽）的启动剂,.,抑制淋巴细胞的增殖及免疫球蛋白的合成。,50,生长抑素受体,(SSTR),显像,1.SSTR,的分布：,正常分布：神经细胞、内分泌细胞（垂体、胰）、生发中心的淋巴细胞、平滑肌细胞（肾、肠静脉）、上皮细胞（肾小管）等。,病理分布：神经内分泌肿瘤、非神经内分泌肿瘤，结节病,51,2.SST,类似物在肿瘤显像中的应用,:,奥曲肽（,Octreotide,）为,人工合成的八肽化合物，结构为,:,Phe-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Thl,临床常用的显像剂：,123,I,Tyr,octreotide,：标记复杂、清除快、肝肠高本底、贵,111,In,DTPA,octreotide:,本底低,.,111,In,DTPA,octreotide,RC,160,：,T/NT,低,结合不同的肿瘤,.,52,VIP,受体显像,由血管活性肠肽（,vasoactive intestinal peptide,VIP),是,28,个氨基酸组成的多肽,存在于中枢神经系统、外周神经系统、及内分泌细胞内，属于胰泌素胰高血糖素家族。,生物学活性：调节中枢神经元；扩张血管、松弛支气管、胃肠道和尿道平滑肌；促进肠道、胰腺及肝上皮细胞分泌阴离子及水分；促进胰岛素、胰高血糖素、生长激素等底分泌；参与调节机体免疫功能。,53,VIP,受体属,G,蛋白偶联受体家族。广泛分布于全身，在胃肠胰腺肿瘤、卵巢癌、嗜铬细胞瘤、膀胱癌、结肠癌、脑瘤、淋巴瘤等肿瘤中高表达。,肿瘤显像的应用,:,123,I,VIP,胃肠道及神经内分泌肿瘤；瘢痕组织、肿瘤复发、肝脏和淋巴节转移灶,.,54,二 基因显像,基因显像是利用放射性核素标记的基质（探针），在、或蛋白质水平上无创伤性地显示基因及其表达产物的功能动力学变化，来进行医学研究。,55,敏感性基因治疗与基因显像,将外源性基因,(,自杀基因或报告基因,),导入肿瘤细胞并在肿瘤细胞中表达，产生非宿主细胞固有的酶，将无毒的药物转化为对宿主细胞有毒的药物。,如,:HSV,TK(,胸腺嘧啶核苷激酶,),ACV(,阿昔洛韦,单纯疱疹病毒抑制剂,中止,DNA,合成,),56,多药耐药,(multiple drug resistance,MDR),基因显像,P-,糖蛋白,(P-gp),多药耐药相关蛋白,(MRP),99m,Tc-sestamibi,等检测其在体内的功能,57,反义技术,反义显像是根据反义互补的原理，制备与靶或特定序列互补的寡核苷酸链（反义寡核苷酸，）通过体内杂交，达到封闭或显示靶序列的目的。,58,反义分子体系,：,反义,RNA:,与特定,mRNA,互补结合的,RNA,片段,分天然反义,RNA,和人工反义,RNA,反义基因,:,反义,RNA,对应的,DNA,区域,反义肽,:,某些反义,RNA,翻译表达的肽,59,反义制剂需考虑的问题,细胞膜转运,:,细胞膜上无受体,通过胞吞作用进入细胞。脂质体载体，多聚阳离子等改进细胞转运。,在体内的稳定性：磷酸二酯键易降解 以磷酸硫酯或肽骨架代替,结合亲和力：熔解温度,Tm,（取决于反义分子的序列、长度、化学形式等）,结合蛋白：磷酸硫酯可与蛋白非特异性结合，与血清蛋白结合可延长药物的贮存时间,60,药物动力学：显像与治疗的要求不同的血中半衰期,毒性：磷酸硫酯应用广泛，主要的血压和行动过缓（与蛋白结合）干扰正常基因的表达，核素损伤,.,靶子：基因有效地表达到能显像地浓度；靶,mRNA,的有效序列,核素标记：在带有一级胺的末端上衍生出反义,DNA,，利于于金属螯合剂（,DTPA,）的螯合,61,反义显像研究,反义,c,myc,：,c,myc,是核内的,DNA,结合蛋白转录子，形成的复合物与多个基因结合。小细胞肺癌,乳腺癌中高表达，,Dewanjee,等,1,2h,后显像，反义链较正义链高,20,倍,62,反义,erbB2,erbB2,编码生长因子受体蛋白，具有酪氨酸激酶活性，能增强转录。,C,erbB2,在乳腺癌中过表达。,18mer,与启动子区域互补,4h,后高,T/NT,63,三,.,抗体显像,人体内组织器官会产生各种抗原物质，它们往往是疾病发生和发展的标志物。,抗体分子可变区的抗原结合部与抗原分子表面的抗原决定簇可发生特异的分子识别和结合。,导向治疗,(targeted),64,导向治疗中存在的问题,:,1.,人抗鼠抗体的产生,(human anti-mouse antibodies,HAMA):,出现于首次给药的,510,天,.,2.,半衰期短,难于维持有效的药物浓度,.,3.,靶吸收性差,:,每克肿瘤组织的摄取量仅为注入量的,0.001%0.01%.,65,4.,与正常组织存在一定的交叉反应,5.,生产复杂,成本高,难于普及,6.,人,_,人杂交瘤技术还存在存在难以克服的困难,:,建株难,产量低,稳定性差等,66,第一代抗体,:,多克隆抗体,第二代抗体,:,单克隆抗体,第三代抗体,:,基因工程抗体抗体的小型化和制备人源抗体是本领域的两大核心课题。,67,抗体分子的基本结构,由两条重链和两条轻链构成。,重链和轻链、重链和重链之间由二硫键连接。由于抗体的分子量比较大，分子穿透力小，不易到达病变部位。另外，异种抗体的免疫原性较强，易产生效应。所以抗体的小型化和制备人源抗体是本领域的两大核心课题。,68,V,C,L,H,H,L,抗体分子结构示意图,69,抗体基因示意图,嵌合抗体（,chimeric Ab,),单链抗体（,single chain Ab,),双功能抗体（,bispecific Ab,),噬菌体抗体库（,phage display library),转基因小鼠,leader,FR1,FR2,FR3,FR4,CDR1,CDR2,CDR3,Constant,70,四,.,核中医学,中医现代化的研究是我国医学研究的一项基本国策，而核分子影像技术是中医药现代化研究中最灵敏、最特异、最有效的方法之一。,中医基本理论研究、中医经络实质的探索、中药有效成份的分析、中药复方的现代化应用研究等，都是极有挑战性的大课题。,71,五,.,脑功能的研究,世纪是人类对脑功能进行研究的时代，在这场人类力图认识自己的攻坚战中，核分子影像技术中的脑代谢显像引人注目。,和在人类 的研究中充当着急先锋的角色。对进一步了解人类的思维、行为、情绪的本质，将提供更可信的图像和依据。,72,在研究受体功能方面，特别是脑神经受体的功能，核受体分子探针是最受青睐的。人脑中有上百种受体，各种神经递质作用于这些受体才能启动各种生理和生化反应。,核受体分子探针就是采用神经递质的类似物作为核受体探针的配基。例如，多巴胺体、五羟色胺受体、胆碱能受体的探针等。,73,多巴胺,D1,，,D2 PD,乙酰胆碱,M(,毒蕈碱,),早老性痴呆,N(,烟碱,)PD,，酗酒,苯二氮杂卓,GABA,癫痫,PBZ,胶质瘤,NMDA,癫痫,5-,羟色胺,5-HTA,，,B,，,C,，,5-HT2,，,3,焦虑，狂躁,/,抑郁症,5-HTT(,转运蛋白,)PD,阿片,癫痫，药物成瘾,受体 受体亚型 应用,神经递质和受体显像主要研究和应用,74,第四节,分子核医学在新药研究中的应用,75,在新药的研究和开发中可发挥的作用有：,、新药的筛选,在新药研究的第一阶段，是一个最理想的药物筛选的平台技术。高通量的合成系统只有配置，才能真正地达到高通量的筛选先导化合物。,76,动物的活体实验，直接得到药代动力学、药效学和毒理学的有关参数。,构效关系的新知识对开发出好药至关重要，最具挑战性的是药物研究中的早期显像技术，这也正是分子影像技术的精髓。,77,、药代动力学、药理学、药效学的研究,用放射性核素标记所要研究的新药，可获得整体动物生理和病理状态下定量的、动态的、可重复的体内分布、吸收、代谢、排泄和靶器官反应等一系列数据、动力学曲线和图象。,78,、基因治疗药物的研究基因诱导受体显像、转导基因表达显像，反义或对靶基因的直接显像等。,79,4,、中药学的研究一个最新的研究方法和途径。特别对天然药物和仿生药物的研究，以及中医药复方的研究，将是一场革命。成为传统中医药走向现代化、全球化的快通道和核心平台。,80,第五节,分子核医学在临床医学的应用研究,81,一,.,临床常用,PET,示踪剂,1.,18,F-FDG,2.,氨基酸,L-,甲基,-,11,C-,蛋氨酸,(,11,C-MET),、,L-1-,11,C-,亮氨酸、,L-,11,C-,酪氨酸、,L-,11,C-,苯丙氨酸、,L-1-,11,C-,蛋氨酸、,L-2-,18,F-,酪氨酸、,O-(2-,18,F-,氟代乙基,)-L-,酪氨酸,(FET),、,L-6-,18,F-,氟代多巴,(,18,F-FDOPA),、,L-4-,18,F-,苯丙氨酸、,11,C-,氨基异丙氨酸及,13,N-,谷氨酸,82,3.,核苷酸类：,反映细胞分裂繁殖速度,11,C-,胸腺嘧啶,(,11,C-TdR),和,5-,18,F-,氟脲嘧啶,(5-,18,F-FU),4.,胆碱,甲基,-,11,C-,胆碱,18,F-,代甲基胆碱、,18,F-,氟代乙基胆碱及,18,F-,氟代丙基胆碱,83,5.,11,C-,乙酸盐,反映心肌细胞的三羧酸循环流量，与心肌氧耗量成正比。可用于估测心肌活力及肿瘤显像,.,6.Na,18,F,亲骨性代谢显像剂,主要用于骨转移癌的诊断及移植骨的监测,84,7.,乏氧显像剂,18,F-fluoromisonidazole(18F-MISO),可选择性地与肿瘤乏氧细胞结合,.,8.,受体显像剂,多巴胺受体显像剂、,5-,羟色胺受体显像剂、苯并二氮杂卓受体显像剂、阿片受体显像剂甾体激素受体显像剂,85,临床指征,主要肿瘤,原发灶良恶性,鉴别诊断,转移灶探查,（分期和分级）,癌病症复发探测,（与手术疤痕鉴别）,疗效监测,预后判断,肺癌,IVV,V,V,IV-V,乳腺癌,IIIIV,IVV,IVV,IVV,结肠直肠癌,III,IVV,IVV,IVV,淋巴瘤,IIIII,V,V,IVV,黑色素瘤,IIIII,V,V,IVV,脑瘤,IIIIV,IVV,IVV,IIIIV,头颈部肿瘤,IIIIV,V,V,IVV,胃食道癌,IIIV,V,IIIIV,IIIIV,胰腺癌,IIIII,IV,IIIIV,IIIIV,肝癌,IIIIV,V,IVV,IIIIV,甲状腺癌,IVV,V,V,III-IV,前列腺癌,IIIII,III-IV,IIIIV,III,子宫癌,IIIII,IVV,IVV,IVV,卵巢癌,IIIIV,IVV,IVV,IVV,膀胱癌,IIIIV,IVV,IVV,IVV,肾癌,IIIIV,IVV,IVV,IVV,睾丸癌,IIIIV,V,IVV,IIIIV,骨肉瘤,IIIIV,IVV,IVV,IVV,软组织肉瘤,IIIIV,IVV,IVV,IVV,类癌,IIIIV,V,IVV,IIIIV,皮肤癌,IIIIV,IVV,IVV,IVV,原发灶不明癌,寻找原发灶,III,IVV,IVV,IVV,86,二、肿瘤核医学,恶性肿瘤是临床医学研究中的热点，是人类综合应用高新技术进行研究的一大领域。,肿瘤核医学是现代肿瘤学研究中的核心技术之一,特别是核分子影像的崛起，更被认为是肿瘤学研究中最关键的高新技术。,在肿瘤核医学的研究中，充分地展示了核医学的交叉性和创造性。,87,(,一,),肺癌,1.,肺部孤立性结或肿块的良、恶性鉴别,肺孤立性结节,(solitary pulmonary nodule,，,SPN),是指单个、球形的、直径,3cm,的肺内占位性病变，而且周围的肺组织正常，不伴肺不张和肺门异常。,88,18,F-FDG PET,显像是鉴别肺部孤立性结节或肿块良、恶性的有效方法。,恶性病灶表现为结节状的限局性放射性浓聚影，即高代谢病灶。,绝大多数良性病灶不摄取,18,F-FDG,或轻度摄取,18,F-FDG,。,SUV,是衡量病灶摄取,18,F-FDG,多少的最常用的半定量指标，多数学者将,SUV 2.5,作为良恶性鉴别界限，,SUV2.5,考虑为恶性肿瘤，,SUV,介于,2.0,2.5,之间，为临界范围，,SUV2.0,可以考虑为良性病变。,89,PET,在肺癌诊治中的作用,材料：北京协和医院呼吸科共收集的,88,例患者中，肺癌患者,68,例,良性疾病者,20,例。,方法：,CT,、,PET,、骨显像,结果,:,。,PET,诊断的敏感性、特异性和准确性分别为,95.0%,、,95.6%,、,95.2%,，优于,CT,。,结论：,PET,在判断肺内病灶的良恶性程度上有优势，且能准确判断肺癌淋巴结转移情况，对直径,1.5cm,的病灶及放疗后的病灶诊断准确性高。,90,2.,临床分期,小细胞肺癌（,SCLC,）：恶性程度高、转移快，对放疗、化疗敏感，主要采用化疗。,非小细胞肺癌（,NSCLC,）：在病情允许的条件下，手术完全切除肺癌病灶是最佳选择。,肺癌分期的主要目的是区别可切除和不可切除的病例，针对患者情况决定治疗方法，使患者获得最大的利益。,91,（,1,）纵隔淋巴结转移,18,F-FDG PET,显像可提供功能代谢信息，属肿瘤阳性显像，纵隔淋巴结转移灶的检出具有明显的优势。,Maron,等对,100,例肺癌患者做了,CT,和,18,F-FDG PET,扫描，并与病理结果进行了比较，对纵隔淋巴结转移灶检出准确性,18,F-FDG PET,为,85%,，而,CT,为,58%,。,Gupta,等比较了不同大小淋巴结,CT,和,18,F-FDG PET,的诊断结果，两者在检出淋巴结转移灶的准确性分别为,61%,和,94%,，发生差异的主要原因在于,PET,检出了,1cm,的小淋巴结转移灶。,92,（,2,）胸部其他部位及远处转移,包裹性积液及胸膜增厚时，,CT,诊断胸膜转移有时较困难，而,18,F-FDG PET,显像胸腔积液一般表现为放射性缺损，转移灶表现为限局性或弥漫性放射性浓聚影。,18,F-FDG PET,显像对较小的胸膜转移灶检出的灵敏度高于,CT,。,18,F-FDG PET,显像对锁骨上窝淋巴结转移的检出灵敏度近于,100%,。,18,F-FDG PET,显像对肾上腺转移检出的灵敏度、特异性分别为,100%,和,80%,。,93,3.,疗效观察,肺癌对放疗、化疗有效的反应首先表现为代谢降低、肿瘤的增生减缓或停止，随后才出现肿瘤的体积缩小或消失。,PET,显像提供的是功能代谢信息，可在治疗的早期显示肿瘤组织的代谢变化，对于早期评价疗效具有重要意义。,94,4.,监测复发及转移,手术或放疗后，,CT,或,MRI,等影像学检查难以鉴别是治疗后纤维组织形成，还是肿瘤复发。,PET,显像在这方面具有明显的优势，因为复发的肿瘤组织的代谢率明显高于治疗后形成的纤维瘢痕，同时,PET,全身扫描可以及时发现转移灶。,95,（二）颅内肿瘤,1.,胶质瘤（,glioma,）,18,F-FDG PET,显像对星形细胞瘤的良恶性鉴别诊断具有重要的临床应用价值。,级,18,F-FDG PET,显像表现为低代谢影像低代谢影像。,级可表现为高代谢病灶，尤其以病灶边缘明显，病灶的中心部位可表现为低代谢灶。,、,级在,18,F-FDG PET,显像时表现为高代谢病灶，肿瘤病灶显示为放射性异常浓聚影，甚至可以高于相邻的皮质，当肿瘤内部发生出血、坏死时，相应部位可表现为放射性缺损。,96,2.,颅内恶性淋巴瘤,3.,垂体腺瘤,4.,脑转移瘤,97,（三）头颈部肿瘤,1,鼻咽癌,2,喉癌,3,甲状腺癌,4.,其他恶性肿瘤,98,（四）恶性淋巴瘤,恶性淋巴瘤（,malignant lymphoma,）的诊断主要依靠病理学检查，,PET,主要用于确定肿瘤的分布范围，明确临床分期。,恶性淋巴瘤对,18,F-FDG,摄取率与肿瘤细胞的增殖率正相关，并与良恶性程度平行，提示,18,F-FDG PET,显像有助于判断恶性程度及预后。,PET,可用于评价疗效，监测复发。对于怀疑有中枢神经系统受累的人，,18,F-FDG PET,显像可鉴别脑内恶性淋巴瘤和炎症反应。因为颅内恶性淋巴瘤对,18,F-FDG,的摄取极高，可超过大脑皮质，而炎症反应则不如恶性淋巴瘤摄取的高。,99,临床使用最多、最成功的是抗,CD20,抗体,-,美罗华,(Rituxan),它是第一个通过,FDA,批准应用并于,1997,年上市的单抗，其可变区,(V,区,),为鼠源，稳定区,(C,区,),为人源，共同组成人鼠嵌合型的单克隆抗体。,与,B,淋巴细胞上,CD20,结合能引发,B,细胞溶解的免疫反应，包括,CDC,和,ADCC,作用，并且在体外可诱导淋巴瘤细胞凋亡。,100,其它抗体包括：,LL2,（抗,CD22,）、,MB1,（抗,CD37,）、,Lym1,抗体（鼠源性抗恶性,B,细胞,HLA-DR,抗体）。,放射性标记相关单抗比单纯用美罗华的疗效好,。,131,I,标记,Mab,、,90,Y,标记,Mab,比美罗华高,3.1,、,2.4,倍。,101,（五）乳腺癌,18F-FDG PET,对乳腺癌原发灶诊断的灵敏度为,80%,100%,、特异性为,68%,100%,。,乳腺癌的转移灶也有高度摄取,18F-FDG,的能力，而且一次静脉注射,18F-FDG,可有很容易地进行全身显像，所以,18F-FDG PET,显像对乳腺癌的分期有重要价值。,PET,雌激素受体显像可预测乳腺癌对雌激素的治疗效果，病灶内,18,F-,雌二醇摄取高，提示癌细胞表面雌激素受体表达高，适合行激素治疗，而阴性者表明癌细胞表面雌激素受体表达程度不高或不表达，一般不适合行激素治疗。,102,(,六,),消化系统恶性肿瘤,1.,食管癌,2.,胃癌,3.,大肠癌,4.,肝癌,5.,胰腺癌,103,用于胃肠道肿瘤诊断的放射性药物种类,种类,单光子放射性核素标记,正电子放射性核素标记,代谢显像,99m,Tc-,多聚糖,*,18,FDG(,氟代脱氧葡萄糖,),75,Se-,蛋氨酸,11,C-MET(,11,C,标记蛋氨酸,)*,18,FET(,氟代酪氨酸,)*,免疫显像,(,131,I,、,111,In,、,99m,Tc)-CEA,单抗,18,F,标记多种单抗,*,131,I-,肝癌单抗,Fab,片段,1,受体显像,111,In-Octotide,99m,Tc(V)DMSA,药物显像,18,FU(fluorouracil)(5-,氟尿嘧啶,),其它显像,99m,Tc-DX(,大分子右旋糖苷,),104,（七）放射性粒子植入,内放疗模式,:,即在,CT,或,B,超监视下或手术中，将放射性粒子直接种植到肿瘤的瘤体内及肿瘤周围，通过放射性粒子衰变释放出的射线杀伤肿瘤细胞。,这种治疗模式的探索始于,20,世纪初，,20,世纪,80,年代后期随着放射性粒子源生产技术有了突破，国外积累了相当经验。近几年来国内也开始将这种放疗模式应用于临床与研究。,105,通过,125,I,持续低能量,射线，破坏肿瘤细胞核的,DNA,链，使肿瘤细胞失去增殖能力。,在肿瘤生长周期中，只有少部分细胞处在活跃增殖阶段，在,DNA,合成后期及有丝分裂阶段，少量,射线就能破坏肿瘤细胞的增殖能力，肿瘤生长周期的其它阶段对,射线敏感度差或不敏感。,125,I,的半衰期为,60,天，这种放射性粒子植入后产生的,射线虽然不大，但是可持续起作用，能不断地杀伤肿瘤干细胞，从而达到治疗目的，这是外放疗分次照射所不具备的一个特点。,106,三、神经核医学,神经病学是现代医学研究的前沿。老龄化,神经病学还有很多的未知领域,神经核医学是神经病学研究的一个重要分支,107,(,一,),帕金森病,(Parkinson disease),临床特征：静止性震颤、肌强直、运动障碍。,病理学特征：黑质多巴胺能神经元以及黑质纹状体通路变性,生化特征：纹状体的尾、壳核等区域的多巴胺（,dopamine,DA,）活性明显降低。,108,发病机制：,1.,氧化应激引起黑质,DA,能神经元退行性变,内源性（,DA,）及外源性（,MPTP,）毒性物质的代谢过程中产生大量自由基堆积,2.,细胞凋亡学说,PD,的诊断,确诊,:,尸检病理学,临床诊断,:,三大症状（震颤、少动和肌肉强直）脑脊液（高香草酸）尿（高香草酸、多巴胺、）,运动功能检查、对多巴胺抑制剂的反应,109,鉴别诊断,帕金森综合征（继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征）,问题：,寻找无创性诊断及鉴别诊断的客观标准,核医学在,PD,研究中的进展,110,D2,D2,D2,D2,D1,DAT,DA,突触前,突触后,效应器,111,用于,PD,显像研究的主要示踪剂,112,1.,机制研究,从活体显像证实,PD,的氧化应激理论（,11,C,CFT,）,脑功能的变化、伴发痴呆、多巴拿治疗疗效波动等,2.,早期诊断和鉴别,多巴类显像：,18,F,dopa,反映突触前多巴脱羧酶的功能,临床前,PD,：黑质,DA,减少而尚未出现症状,113,Ki,：,DA,能末梢对对外源性多巴的储存和脱羧能力。,PD,直系亲属有,25%,的黑质,Ki,值低,PD,的早期黑质,Ki,明显降低,114,DAT,(dopamine transporter),显像,DAT,属,Na,+,、,Cl,依赖性膜转运体基因家族,功能：神经元冲动发放后迅速摄取突触间隙约,3/4,的,DA,，中止信号传递。,123,I,CIT,摄取降低的程度与临床症状的轻重呈良好的相关性,早期偏侧,PD,病人黑质,DAT,降低，提示患肢同侧处于亚临床状态。,115,D2,受体显像,早期未经治疗的患者,D2,示踪剂的摄取增高，证实早期突触前神经元退变时突触后,D2,代偿性增高。,未经治疗的病人，,D2,降低，可排除,PD,116,3.,预测疗效及疗效评价,D2,受体正常或增高的未经治疗的病人对多巴类替代疗法反应好,长期接受替代治疗并出现疗效波动的病人,D2,受体降低,117,（二）阿尔茨海默病（,Alzheimer disease,AD,）,症状：记忆减退、认知障碍、人格改变,神经化学特征：胆碱能神经元活性降低。,基底前脑的乙酰胆碱（,Ach,）能神经元大量丧失，伴皮层、海马内,Ach,减少。,Ach,的受体主要分为毒蕈碱型（,M,型）和烟碱型（,N,型）,病因：多源包括代谢及血流异常、炎症、外伤、免疫等。,118,临床诊断,确诊：尸检和活检。,临床诊断：准确率,70,90,。,鉴别诊断,血管型痴呆、,PD,、,AD,与血管性病变所致的混合性痴呆、感染性海绵状脑病、脑积水性痴呆等。,119,AD,的,PET,显像剂,120,四,.,心血管核医学,国家一类新药,核素心肌灌注显像已成为估价冠心病而广泛应用的非创伤性技术。,使用的,脂肪酸以探测心肌细胞对脂肪酸代谢的分子过程。,目前和的空间分辨率还比较低，对一些心肌微小的病变的探测尚不可能。,121,第六节,展望,122,Reba:,“,分子生物学的进展将生动地影响今后地医学实践,.,由于核医学地本质特点是以示踪原理为基础,而示踪本身就是分子的,所以我们应毫不迟疑地担负起未来医学发展的重任,.”,国际原子能机构公报：,“从对技术影响的广度而论，可能只有现代电子学和数据处理才能与同位素相比”。,123,