工艺验证及无菌转移.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,李宏业,13601119240,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,李宏业,13601119240,*,单击此处编辑母版标题样式,*,李宏业,13601119240,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2025/2/6 周四,1,工艺验证及无菌转移,工艺验证及无菌转移,第1页,重点议题,法规要求,验证定义,验证目标,工艺验证标准,工艺验证与风险管理,工艺验证分类,工艺验证过程,无菌转运及产品转运,2025/2/6 周四,2,工艺验证及无菌转移,第2页,一、法规要求,第一百三十九条 企业厂房、设施、设备和检验仪器应该经过确认，应该采取经过验证生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持连续验证状态。,2025/2/6 周四,3,工艺验证及无菌转移,第3页,一、法规要求,第一百四十条 应该建立确认与验证文件和统计，并能以文件和统计证实到达以下预定目标：,（一）设计确认应该证实厂房、设施、设备设计符合预定用途和本规范要求；,（二）安装确认应该证实厂房、设施、设备建造和安装符合设计标准；,（三）运行确认应该证实厂房、设施、设备运行符合设计标准；,（四）性能确认应该证实厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够连续符合标准；,（五）工艺验证应该证实一个生产工艺按照要求工艺参数能够连续生产出符合预定用途和注册要求产品。,2025/2/6 周四,4,工艺验证及无菌转移,第4页,二、,验证定义,证实任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够到达预期结果一系列活动。（新版,GMP,）,“,指有文件证实，按照生产工艺并在要求参数进行操作能够有效一直如一生产出符合质量标准和质量特征中间体和原料药,”,（,ICH Q7,）,2025/2/6 周四,5,工艺验证及无菌转移,第5页,二、,工艺验证定义,建立书面证据，高度确保要求工艺能一直如一地生产出符合预期标准和质量属性产品,(FDA1987）,书面化证据，证实工艺在所建立参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性医药产品。(,EU),要求工艺能一直如一地生产出符合预期标准和质量属性产品。（,PIC/S）,2025/2/6 周四,6,工艺验证及无菌转移,第6页,建立,文件证实,提供,高度确保,一个特定工艺过程会,一直如一地生产出,一个符合,预定规格及质量产品,二、,工艺验证定义,经过总体规划和实施方案,在生产工艺允许范围,内屡次取样并检验,用文件形式同意产品,工艺及产品质量标准,2025/2/6 周四,7,2025/2/6 周四,工艺验证及无菌转移,第7页,三、工艺验证目标,确保产品安全有效，保护病人生命及健康,符正当律法规要求,降低质量成本,2025/2/6 周四,8,工艺验证及无菌转移,第8页,工艺验证成本与收益,高额验证成本，隐性但巨大商业效益,员工对生产工艺更加好地了解,提升工作效率,降低偏差发生率，降低返工/退货批次，防止召回,更高一次性正确率,2025/2/6 周四,9,工艺验证及无菌转移,第9页,2025/2/6 周四,10,工艺验证,文件=方案和统计,证据=良好科学性和扩大抽样,一致性=由相同工艺屡次批生产,预先制订=产品生产了解,工艺验证及无菌转移,第10页,2025/2/6 周四,11,工艺验证不是,!,一个试验,优化研究,工艺改进方案,生产能力研究,“,最坏情况”测试,工艺验证及无菌转移,第11页,2025/2/6 周四,12,Objective of,Process Validation,一致性证据,一个经证实，不是探索工艺,工艺验证及无菌转移,第12页,2025/2/6 周四,13,工艺验证制剂,Vs.APIs,验证全部生产步骤，包含清洗，称重，称量，混合，总混，填充，包装和帖签,验证对,API,质量和纯度有影响关键工艺步骤,制剂,APIs,工艺验证及无菌转移,第13页,2025/2/6 周四,14,关键定义,“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关参数或项目，这些必须被控制在预先设定标准中以确保符合其质量标准。,”,工艺验证及无菌转移,第14页,四、工艺验证十大标准,充分验证准备工作,工艺验证并非试验,必须对验证工艺深刻了解,确定验证对象和范围,确定关键工艺参数,2025/2/6 周四,15,工艺验证及无菌转移,第15页,工艺验证十大标准,确定验证批次,确定取样计划,确定测试项目,明确责任,讨论,2025/2/6 周四,16,工艺验证及无菌转移,第16页,17,1）充分准备工作,有完善操作标准；,分析方法经过验证；,关键检测仪器经过校验；,生产设备设施/公共服务系统经过验证；,现场有批生产统计,操作人员经过培训，并取得对应资质；,完成试验性工作,2025/2/6 周四,17,工艺验证及无菌转移,第17页,18,2）工艺验证并非试验,验证目标在于建立工艺一致性；,验证中相关工艺参数必须进行良好定义；,验证发觉参数偏差后处理,2025/2/6 周四,18,工艺验证及无菌转移,第18页,19,3,）必须对验证工艺深刻了解,对于工艺了解直接影响到工艺验证执行,以下内容非常主要,整个工艺分为几个阶段；,每个阶段需要达成哪些目标；,怎样对这些目标进行衡量；,有哪些原因会对过程结果造成影响。,2025/2/6 周四,19,工艺验证及无菌转移,第19页,20,4,）确定验证对象和范围,确定验证范围,列出全部产品清单，包含不一样规格,列出全部工艺流程,列出所包括全部生产设备和介质,明确验证起点与终点,2025/2/6 周四,20,工艺验证及无菌转移,第20页,21,4,）确定验证对象和范围,工艺验证又是产品验证，不一样产品必须分别进行验证。,对于同一个产品存在不一样浓度或灌装规格，则需要依据列出表格进行风险评定，降低工作量。,明确验证范围，待验证工艺是否包含其它工艺,比如冻干粉针剂其灌装部件灭菌工艺,2025/2/6 周四,21,工艺验证及无菌转移,第21页,22,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数：能够影响关键工艺属性参数,关键工艺指标：产品能够衡量属性，这个属性将影响产品安全，有效,。,举例：以一个特定配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；假如温度过高，将可能造成产品变性降解,关键工艺参数=温度,关键工艺指标=降解产物程度,2025/2/6 周四,22,工艺验证及无菌转移,第22页,23,5）确定关键工艺参数,能够从以下各方面确定和取得各类相关参数：,进行新产品研发相关部门；,以往生产加工经验；,厂房、设备设施相关数据。,2025/2/6 周四,23,工艺验证及无菌转移,第23页,24,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证实其工艺适用性,用风险评定方法确定恶劣条件，而非简单挑战所相关键参数极限,恶劣条件应是发生概率较大情况，不是百年一遇情况,2025/2/6 周四,24,工艺验证及无菌转移,第24页,25,6）确定验证批次,同一工艺全部品种及规格必须得到验证,验证批量应与商业批相同或含有代表性,通常对于一个工艺，最少,3,批验证批被认为是可接收,2025/2/6 周四,25,工艺验证及无菌转移,第25页,26,7）确定取样计划,取样地点,取样方式,取样工具,样品数目,样品规格,样品标签,样品储存,2025/2/6 周四,26,工艺验证及无菌转移,第26页,27,8）确定测试计划,普通是以加强方式，测试更密集,应最少涵盖未来例行检测项目,可接收标准必须是：,清楚明了,可操作性强,条理清楚,相关性强,2025/2/6 周四,27,工艺验证及无菌转移,第27页,28,9）明确责任,在验证开始时明确职责，并文件化,谁组织验证,谁组织生产,谁对样品进行检测,谁对结果进行汇报,谁撰写相关汇报,2025/2/6 周四,28,工艺验证及无菌转移,第28页,29,10）讨论,讨论对于工艺验证成败有着直接影响,建立一个跨功效验证团体讨论验证方案,QA:GMP,与检测资源方面,稳定性:可能需要制订额外稳定性检测方案,生产:资源、时间表等,法规规范:相关法规规范,产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其主要,确保全部相关人员在制订草案时候就参加咨询讨论,2025/2/6 周四,29,工艺验证及无菌转移,第29页,30,五、工艺验证与风险管理,利用风险识别，识别需要验证工艺，工艺范围，其它牵涉工艺,评定风险确定关键工艺参数和验证项目,验证结束后，评定风险确定后续行动方案，以控制风险，降低风险,经过验证后培训分享已知风险,2025/2/6 周四,30,工艺验证及无菌转移,第30页,六、验证分类,前验证,（预验证）,概念,：,前验证是正式投放前质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并到达设定要求验证。这一方式通惯用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量生产工艺或过程。,前验证意义：前验证成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移必要条件。它是一个新品种开发计划终点，也是常规生产起点。,2025/2/6 周四,31,工艺验证及无菌转移,第31页,同时验证,同时验证,概念：同时验证是生产中在某项工艺运行同时进行验证，即从工艺实际运行过程中取得数据来确立文件依据，以证实某项工艺到达设计要求活动,采取这种验证方式先决条件,有完善取样计划，即生产及工艺监控比较充分,有经过验证检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比很好,对全部验证产品或工艺已经有相当经验和把握,2025/2/6 周四,32,工艺验证及无菌转移,第32页,回顾性验证,回顾性验证,概念：回顾性验证是指以历史数据统计分析为基础意在证实正式生产工艺条件适用性验证。当某一生产工艺有较长生产稳定历史，经过监控以积累了充分历史数据，可采取回顾性验证方式,2025/2/6 周四,33,工艺验证及无菌转移,第33页,回顾性验证,回顾性验证应具备必要条件,普通应有,10-30,批数据，数据量越大，越有利于验证结果可靠性,检验方法应可靠，检验结果应该定量化，以供统计分析,生产统计符合,GMP,要求,工艺条件及工艺变量已经明确，并一直处于控制状态。如原料标准，洁净区级别，分析方法，生物控制等,2025/2/6 周四,34,工艺验证及无菌转移,第34页,再验证,再验证,概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一个物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，意在证实已验证状态没有发生漂移而进行再次验证,再验证进行情况,关键设备大修或更换,批次数量级变更,趋势分析中发觉有系统性偏差,生产作业相关变更,2025/2/6 周四,35,工艺验证及无菌转移,第35页,七、验证全过程,制订工艺过程,公用设施,/,从属设备确认,安装确认,/,操作确认,结果,性能确认,(,工艺验证,),结果,已验证工艺过程,工艺过,程,制订或,修改,失败原,因,分析,失败,失败,经过,经过,*,但不是每次整个,过程需要进行重,复，应依据需要,判定。,2025/2/6 周四,36,工艺验证及无菌转移,第36页,工艺过程标准及相关培训统计,批生产统计,/,设施历史统计,原材料,/,成品质量标准,质量检验取样计划,试验室测试方法，相关方法验证及培,训统计,工艺验证包含基本文件,2025/2/6 周四,37,工艺验证及无菌转移,第37页,性能确认,(,工艺验证,),活动流程图,流程,工艺流程评价,工艺参数评价,选择主要工艺参数,验证过程设计,确定取样计划,校准仪表及统计,选择分析方法,设备,IQ/OQ,确认,批统计评价,取样方法,/,分析方法验证,SOP/,人员培训,主要支持系统,原材料,包材确认,要素,2025/2/6 周四,38,工艺验证及无菌转移,第38页,性能确认活动流程图,初试验证方案,验证方案确实认,确定验证方案,验证实施及汇报,2025/2/6 周四,39,工艺验证及无菌转移,第39页,在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用设备等都在所要求工艺参数范围之内,确认,IQ/OQ,已经完成，并符合必要验证标准,确认运行范围最大与最小范围区间，能确保进行一直如一地操作,设备,SOP,及预防维修计划已完成,IQ/OQ,状态确实认,2025/2/6 周四,40,工艺验证及无菌转移,第40页,检验工艺设备及生产过程所附各种仪表，确保在校验使用期内,复核以前校验统计，,确保校验正确,计量器具校验和统计,2025/2/6 周四,41,工艺验证及无菌转移,第41页,工艺过程能够正常运行,搜集工艺过程相关全部统计,评审以下内容：,工艺过程与操作与要求是否一致,所相关键过程文件统计,关键数据如数量计算等,对于关键工序要有足够详细说明以确保工艺过程严格地重现,批生产统计评审,2025/2/6 周四,42,工艺验证及无菌转移,第42页,比较经典批统计差错：,设定点单一数据,原材料供给商及改变未经过确认,正确条件：,全部设定包含一个范围或允许公差,对于供给商及原材料质量标准必须经过验证确认,批生产统计评审,2025/2/6 周四,43,工艺验证及无菌转移,第43页,编制工艺过程操作及设备标准操作程序,确认与生产相关人员均已得到培训,假如操作设定包含在标准程序中，则必,须严格执行操作程序,假如可能，用批生产统计和标准操作程,序共同来确认生产过程,标准操作程序及培训统计确实认,2025/2/6 周四,44,工艺验证及无菌转移,第44页,工艺流程复核与确认包含内容,:,设备,仪表和控制,原材料,/,中间产品,批生产统计,/,设备历史统计,标准操作程序,中间产品,/,成品检验,工艺流程图复核与确认,2025/2/6 周四,45,工艺验证及无菌转移,第45页,用标准操作程序和工艺规程,(,或批生产统计,),组成工艺流程图,流程图从第一个工序开始,包含以下内容,:,工艺过程中每一个工序所使用主要设备,关键工艺参数控制范围,进入下一工序条件,工艺过程中每一步工序物料投入与产出,工艺过程中每一工序均进行质量控制,工艺流程图复核与确认,2025/2/6 周四,46,工艺验证及无菌转移,第46页,确定所相关键中间产品和成品质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法,采取此确认能够使得关键产品在工艺过程中严格管理和放行,主要工艺过程质量标准可采取比正确方法,工艺指标确实认,2025/2/6 周四,47,工艺验证及无菌转移,第47页,使用已复核工艺规程,(,或批生产统计,),确保全部设定点与在流程内各种工艺参数,确定关键,工艺,参数,在每一个数值后确定变量是否符合,:,受控制,可改变,可观察,选择关键工艺参数,2025/2/6 周四,48,工艺验证及无菌转移,第48页,受控制变量,要求了工艺参数设定值及其范围,在该范围内允许进行调整,维持,工艺运行,可变工艺参数,对工艺过程有潜在影响,对成品特征有潜在影响变量,在低值,正,常值及高值处进行测试,以证实在各设定点都能成功地生产出符合,要求产品,可观察,这类参数是少数,在生产过程中可观察到,能够统计,能够进行评价,如,PH,普通不因工艺参数改变而改变,而因物料改变而改变,.,在,最终产品形成之前,能够检验,PH,值,确认是否在正常范围,选择关键工艺参数,2025/2/6 周四,49,工艺验证及无菌转移,第49页,主要支持系统,工厂天天运行公用系统,HVAC,水系统,蒸汽,压缩空气,氮气,排水系统,四个阶段,：,用户需求,设计,DQ,IQ/OQ,监测控制,2025/2/6 周四,50,工艺验证及无菌转移,第50页,原材料及包装材料,所使用原材料及包装材料必须符合其质量标准,原材料及包装材料改变供户,可能会影响验证结果,当同一供户主要生产工艺、设备、条件等发生改变，也可能会影响,验证结果,2025/2/6 周四,51,工艺验证及无菌转移,第51页,应在验证方案中说明在工艺过程中取样及成品取样数量和种类,为了确保每一个工艺过程参数都有对应样品来进行测试以确定适用性,在验证方案中确定取样计划是非常主要,验证取样往往超出常规取样计划,如数量、频次等,确定取样计划,2025/2/6 周四,52,工艺验证及无菌转移,第52页,对于每一个样品，要确保有测试该样品,适当分析方法,不但限于成品检验方法,还应包含中间体以及过程检验方法,每种检验方法应在验证方案中进行明确要求,选择检验方法,2025/2/6 周四,53,工艺验证及无菌转移,第53页,取样方法和检验方法验证必须在工艺验证实施前执行,确认分析方法验证文件，确保所选择 分析方法都有文件化验证汇报,要确保检验人员经过培训并经过资格确认,取样方法和检验方法验证,2025/2/6 周四,54,工艺验证及无菌转移,第54页,在设计审定中注意以下几项潜在影响,:,多批生产紧凑性,班次改变,/,操作人员改变,工具,/,设备改变,原材料改变,工艺过程中环境改变,验证过程设计,2025/2/6 周四,55,工艺验证及无菌转移,第55页,这些外部影响对能否生产出一直如一产品依然是很主要,经过测试确认这些原因对工艺过程是适当,工艺参数极值与外部原因有不一样组合,从组合中选择主要对工艺过程有影响原因,验证过程设计,2025/2/6 周四,56,工艺验证及无菌转移,第56页,工艺验证批次要求,工艺验证应最少连续进行三批，三批验证工艺流程及工艺参数应确保一致，以证实工艺验证过程重现性。,如在验证过程中发觉因为工艺过程问题而造成出现偏离可接收标准现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。,2025/2/6 周四,57,工艺验证及无菌转移,第57页,工艺概述,工艺流程图（包含主要工艺步骤）,每步骤所使用主要设备,主要原辅料供户,批量,验证目标,工艺验证方案内容,2025/2/6 周四,58,工艺验证及无菌转移,第58页,工艺验证方案,验证内容（按关键工艺步骤）,每一步骤名称、关键参数及验证目标,取样方案（取样点,/,取样量,/,取样器）,检验方法,可接收标准,相关附件,2025/2/6 周四,59,工艺验证及无菌转移,第59页,验证过程描述,验证时间、产品、批号等,是否按验证草案执行，有没有变更,验证结果,每步骤检验结果,检验结果统计与分析（与可接收标准比较）,偏差分析与处理方法,验证结论,工艺验证汇报,2025/2/6 周四,60,工艺验证及无菌转移,第60页,工艺变更控制与再验证,当出现以下改变时，应对变更进行评价，必要时实施再验证,工艺流程及参数改变,处方改变,设备改变,质量标准改变,原辅料改变或供户改变,内包装材料改变,2025/2/6 周四,61,工艺验证及无菌转移,第61页,工艺变更控制与再验证,当未出现以上改变时，应定时依据以下数据对现行工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。,全部检验及过程控制数据（包含稳定性数据）,全部工艺偏差汇总,变更统计,客户投诉,/,质量退货汇总,2025/2/6 周四,62,工艺验证及无菌转移,第62页,工艺验证中那些步骤需要重点考查,？,2025/2/6 周四,63,工艺验证及无菌转移,第63页,重点考查步骤举例：,固体制剂主要步骤,片剂 胶囊剂,粘合液制备,预混,制粒与干燥,总,混,整粒,灌装,总,混,包装,压片,包衣,包装,2025/2/6 周四,64,工艺验证及无菌转移,第64页,重点考查步骤举例：,非固体制剂,分散过程,:,在液体,/,半固体中,活性物料,关键辅料,溶解过程,:,在液体,活性物料,防腐剂,抗氧剂,非活性成份,2025/2/6 周四,65,工艺验证及无菌转移,第65页,重点考查步骤举例：,非固体制剂,转移与混合,:,液体,-,液体,过滤,转移与混合,沉淀,:,转移与混合最终造成沉淀,疏水性药品转移,溶化与混合,2025/2/6 周四,66,工艺验证及无菌转移,第66页,重点考查步骤举例：,非固体制剂,温度,/PH/,粘度,/,体积调整,粘度调整与混合,PH,调整与混合,最终产量,(,体积,),2025/2/6 周四,67,工艺验证及无菌转移,第67页,无菌转移,无菌转移标准要求,无菌转移方式,无菌转移验证,2025/2/6 周四,68,工艺验证及无菌转移,第68页,无菌转移,无菌要求生产标准：,无菌药品生产须满足其质量和预定用途要求，应该最大程度降低微生物、各种微粒和热原污染。生产人员技能、所接收培训及其工作态度是到达上述目标关键原因，无菌药品生产必须严格按照精心设计并经验证方法及规程进行，产品无菌或其它质量特征绝不能只依赖于任何形式最终处理或成品检验（包含无菌检验）。,2025/2/6 周四,69,工艺验证及无菌转移,第69页,无菌生产操作环境,非最终灭菌产品无菌生产操作示例,B,级背景下,A,级,-,处于未完全密封,(1),状态下产品操作和转运，如产品,灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖,(2),等灌装前无法,除菌过滤药液或产品配制直接接触药品包装材料,、器具灭菌后装配以及处于未完全密封状 态下转,运和放无菌原料药粉碎、过筛、混合、分装,B,级,-,处于未完全密封,(1),状态下产品置于完全密封容器内,转运直接接触药品包装材料、器具灭菌后处于完全,密封容器内转运和存放,2025/2/6 周四,70,工艺验证及无菌转移,第70页,无菌生产操作环境,C,级,-,灌装前可除菌过滤药液或产品配制,;,-,产品过滤,D,级,-,直接接触药品包装材料、器具最终清洗、装配或包装、灭菌,2025/2/6 周四,71,工艺验证及无菌转移,第71页,无菌生产操作环境,（,1,）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。,（,2,）依据已压塞产品密封性、轧盖设备设计、铝盖特征等原因，轧盖操作可选择在,C,级或,D,级背景下,A,级送风环境中进行。,A,级送风环境应该最少符合,A,级区静态要求。,2025/2/6 周四,72,工艺验证及无菌转移,第72页,隔离操作技术,采取隔离操作技术能最大程度降低操作人员影响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污染风险。高污染风险 操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境设 计，应能确保对应区域空气质量到达设定标准。传输装 置可设计成单门或双门、甚至能够是同灭菌设备相连全密封系统。物品进出隔离操作器应尤其注意预防污染。,隔离操作器所处环境级别取决于其设计及应用。无菌生产隔离操作器所处环境级别最少应为,D,级。,2025/2/6 周四,73,工艺验证及无菌转移,第73页,无菌转移,无菌层流小车：,全自动转运装置；,人工转移无菌小车；,胶塞无菌转移；,铝盖无菌转移；,对应灭菌后器具无菌转移；,2025/2/6 周四,74,工艺验证及无菌转移,第74页,无菌转移,进行对应验证确保无菌状态。,培养基模拟灌装验证；,器具保留方式及保留期验证；,工作服保留方式及保留期验证；,物料转移方式验证；,2025/2/6 周四,75,工艺验证及无菌转移,第75页,参考资料,版,GMP,法规；,版,GMP,实施指南；,ICHQ,系列指南,FDA/cGMP,2025/2/6 周四,76,工艺验证及无菌转移,第76页,