瑞格列奈片说明书.doc

瑞格列奈片(诺和龙）说明书
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　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此无法对妊娠妇女使用瑞格列奈的安全性进行评估。动物研究中尚未发现瑞格列奈有致畸作用。对妊娠后期和哺乳期大鼠进行高剂量暴露研究，观察到胎儿及幼仔非致畸性的肢体不正常生长。在试验动物的乳汁发现瑞格列奈。建议怀孕期及哺乳期妇女禁用。
　　【儿童用药】
　　瑞格列奈尚未在 18 岁以下患者中进行研究。
　　【老年用药】
　　瑞格列奈尚未在 75 岁以上的患者中进行研究。
　　【药物相互作用】
　　已知一些药物会影响糖代谢。因此医生应考虑可能的药物间相互作用。
　　体外研究表明，瑞格列奈的代谢受 CYP2C8 和 CYP3A4 的影响。
　　在健康志愿者中开展的临床研究数据表明， CYP2C8 是瑞格列奈的代谢过程中起主要作用的酶，而 CYP3A4 强抑制剂的作用有限。但如果 CYP2C8 的作用受到抑制， CYP3A4 的影响将会相对增强。
　　因此瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素酶 P450 的抑制或诱导作用而发生改变。因此，与瑞格列奈同时使用 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂时应格外谨慎。
　　一项在健康志愿者中开展的药物相互作用研究表明， CYP2C8 抑制剂吉非贝齐（每日两次，每次 600mg ）与瑞格列奈（单剂量 0.25mg ）同服，可使健康志愿者血液中瑞格列奈 AUC 增加 8.1 倍， Cmax 增加 2.4 倍，清除半衰期（ t ½）从 1.3 小时延长到 3.7 小时。这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。因此，应避免将吉非贝齐与瑞格列奈合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，因为二者合用时可能需要减少瑞格列奈的用药剂量。
　　在同一研究中，瑞格列奈与吉非贝齐和 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑合用显示出更强的降糖作用，瑞格列奈 AUC 增加 19.4 倍，半衰期从 1.3 小时延长到 6.1 小时。
　　甲氧苄啶（每日两次，每次 160mg ）是一种弱 CYP2C8 抑制剂，与瑞格列奈（单剂 0.25mg ）同服，可使瑞格列奈 AUC ， Cmax 和生物半衰期有轻微的增加（分别为 1.6 倍， 1.4 倍和 1.2 倍），血糖水平增加无明显的统计学差异。这些缺少药效学结果的数据系根据瑞格列奈低剂量治疗获得。
　　由于尚无瑞格列奈剂量高于 0.25mg 与甲氧苄啶剂量高于 320mg 的合用安全性数据，因此应避免将瑞格列奈与甲氧苄氨嘧啶合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，并进行严密的临床监测。
　　利福平是一种 CYP3A4 强诱导剂，也是 CYP2C8 诱导剂，在瑞格列奈的代谢过程中同时起诱导和抑制作用。使用利福平（ 600mg ）先期治疗 7 天，然后与瑞格列奈（单剂 4mg ）在第 7 天时合用， AUC 降低了 50% （这是诱导和抑制作用的共同结果）。在最后一次服用利福平 24 小时后服用瑞格列奈，瑞格列奈的 AUC 降低了 80% （单独诱导作用）。
　　利福平与瑞格列奈合用可能会降低瑞格列奈的用药剂量，应严密监测患者在开始使用利福平（快速抑制）、增加剂量（混合抑制和诱导）和停用利福平（单独诱导）以及停用利福平约 1 周后，其诱导作用消失时的血糖水平，并根据血糖水平调节瑞格列奈的使用剂量。
　　克拉霉素是一种 CYP3A4 强抑制剂 , 以每日两次 , 每次 250mg 剂量与瑞格列奈（单剂 0.25mg ）同服，可使瑞格列奈的暴露量有微弱的增加（ AUC 增加 1.4 倍， Cmax 增加 1.7 倍），血清胰岛素 AUC 平均值增加 1.5 倍（ Cmax 增加 1.6 倍）。
　　服用瑞格列奈（单次给药 4mg ）的同时服用 CYP3A4 强抑制剂酮康唑（每日 200mg ），可在一定范围内增加瑞格列奈的暴露量（ AUC 增加 1.2 倍， Cmax 增加 1.6 倍），血糖变化低于 8% 。
　　瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平或辛伐他汀合用，所有 CYP3A4 作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。
　　在健康志愿者中进行的药物相互作用研究发现，瑞格列奈对地高辛、茶碱和法华林的药代动力学特性无影响。因此在与瑞格列奈联合使用时，无需调整这些药物的剂量。
　　在健康志愿者中开展的一项药代动力学研究表明，合用口服避孕药（乙炔雌二醇 / 左炔诺孕酮）虽然会缩短瑞格列奈的达峰时间，但不会改变瑞格列奈的总生物利用度至相关临床范围。瑞格列奈对左炔诺孕酮的生物利用度没有具临床意义的影响，但不能排除对乙炔雌二醇的生物利用度的影响。
　　下列药物可能增强和 / 或延长瑞格列奈的降血糖作用：
　　吉非贝齐，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，甲氧苄啶，其他类型抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂（ MAOI ），非选择性β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶（ ACE ）抑制剂，酒精以及促合成代谢的激素。
　　下列药物可能减弱瑞格列奈的降血糖作用：
　　口服避孕药，利福平，苯巴比妥和卡马西平，其他类药物，皮ì激素，达那唑，甲状腺激素，奥曲肽和拟交感神经药。
　　β受体阻滞剂会掩盖低血糖症状。当接受瑞格列奈治疗的患者使用或停止使用这些药物时，应密切监测患者血糖的变化。
　　【贮藏】
　　置于 15 ° C – 25 ° C 干燥处保存。
　　请储存在原密封包装中。避免儿童触及。在外包装上注明有效期。过期请勿使用。
　　【包装】
　　铝箔气泡眼包装：
　　15 片／盒（ 1.0mg ， 2.0mg ）；
　　30 片／盒（ 0.5mg ， 1.0mg ， 2.0mg ）。
　　【有效期】 60 个月

瑞格列奈片说明书
【药品名称】
通用名：瑞格列奈片
曾用名：
商品名：
英文名：Repaglinide Tablets
汉语拼音：Ruiɡelienai Piɑn
本品主要成份为：瑞格列奈。其化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。
结构式：
分子式：
分子量：
【性状】
本品为白色或类白色药片。
【药理毒理】
非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛b细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，b细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。
【药代动力学】
据国外文献报导：瑞格列奈片经胃肠道快速吸收、导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4～6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。瑞格列奈片与人血浆蛋白的结合大于98%。瑞格列奈片几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于1%。
【适应症】
用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合同。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。
【用法用量】
瑞格列奈片应在主餐前服用（即餐前服用）。在口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。
请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异，以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其他口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为0.5毫克。
最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。
对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用，应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。
【不良反应】
1．低血糖 这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。
2．视觉异常 已知血糖水平的改变可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。只有极少数病例报告瑞格列奈片治疗开始时发生上述的视觉异常，但在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈片的病例。
3．胃肠道 临床试验中有报告发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其他口服降血糖药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。
4．肝酶系统 个别病例报告用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。
5．过敏反应 可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。由于化学结构不同，没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。
【禁忌】
1．已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者
2．1型糖尿病患者（胰岛素依赖型，IDDM）。
3．伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。
4．妊娠或哺乳妇女。
5．8岁以下儿童。
6．严重肾功能或肝功能不全的患者。
7．与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗时。
【注意事项】
1．肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。
2．同其他大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，瑞格列奈片也可致低血糖。
3．与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。
4．在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显著高血糖。
5．瑞格列奈片尚未在肝功能不全的患者中进行过研究。也未在18岁以下或75岁以上的患者中进行过研究。故肝功能不全的患者审用。
6．患者必须慎用，不进餐不服药，同时避免开车时发生低血糖。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此怀孕期和哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
瑞格列奈片尚未在18岁以下患者中进行过研究。故12岁以下儿童禁用。
【老年患者用药】
瑞格列奈片未在75岁以上的患者中进行过研究。故75岁以上的患者不宜使用。
【药物相互作用】
1．下列药物可增强瑞格列奈片的降血糖作用：单胺氧化酶抑制剂（MAOI），非选择性b受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。b 受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。酒精可能会加重或延长由瑞格列奈片所致的低血糖症状。
2．下列药物可减弱瑞格列奈片的降血糖作用：口服避孕药，噻嗪类药，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。
3．瑞格列奈片不影响地高辛、茶碱和法华令的药代动力学特性，西米替西丁也不影响瑞格列奈片的药代动力学特性。
4．体外研究结果显示瑞格列奈片主要由P450（CYP3A4）诱导剂代谢。所以，CYP3A4抑制剂如酮康唑，伊曲康唑、红霉素、氟康唑、米比法地尔可能升高瑞格列奈片血浆水平。而能诱导CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈片血浆水平。因不了解其诱导或抑止的程度，应禁忌上述药物与瑞格列奈片合并使用。
【药物过量】
【规格】
0.5mg
【贮藏】
避光，室温下密闭保存。
【包装】
【有效期】
【批准文号】
【生产企业】
企业名称：
地 址：
邮政编码：
电话号码：
传真号码：
网 址：
瑞格列奈片质量标准
药品名称：
盐酸塞利洛尔（瑞格列奈）
拉丁名称：
Celiprolol Hydrochloride
汉语拼音：
Yansuan Saililuoer
主要核心成份：
本品为3-[3-乙酰基-4-(3-特丁胺基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-1,1-二乙脲盐酸盐
包含量：
按干燥品计算，含C20H33N3O4·HCL不得少于98.5%
性状：
本品为白色的粉末。 本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿中微溶，在丙酮中几乎不溶。 熔点 本品的熔点(中国药典1995年版二部附录Ⅵ C)应为196～200℃，熔融时同时分解。
鉴别：
(1)取本品约5mg，加硫酸1ml，即显黄色。 中华人民共和国国家药品监督管理局 发布 天津市药品检验所 审核 国家药品监督管理局药品审评委员会 审订 天津药物研究院 提出 沈阳飞龙制药有限公司 本标准自1999年12月30日起试行，试行期2年。 保护期至2004年5月4日，保护期内，其它单位不得仿制。 (2)取本品适量，加水制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典 1995年版二部附录Ⅳ A)测定，在232与324nm的波长处有最大吸收。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典1995年版二部附录Ⅳ C)。
检查：
有关物质 取本品，加乙醇制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇分别稀释成每1ml中含0.10mg的对照溶液I及每1ml中含0.20mg的对照溶液Ⅱ。照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录ⅤB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙醚－甲醇－浓氨溶液(50:10:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液(1)(2)的主斑点比较，不得更深，杂质总量不得过1.5%。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(中国药典1995年版二部附录Ⅷ L)。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅷ H第二法)，含重金属不得过百万分之十。
含量测定：
取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定注(0.1mol/L)相当于41.60mg的C20H33N3O4·HCl。
类别：

剂量：
口服一次0.1～0.3g，一日一次，早上服或遵医嘱。
制剂：
盐酸塞利洛尔片。
作用:
β受体阻滞剂，适用于轻、中度高血压。
用法用量

注意事项:
1.窦性心动过缓者及严重心动过缓者禁用。 2.继发于肺动脉高压的右心室衰竭者禁用。 3.Ⅱ度以上的房室传导阻滞者禁用。 4.心源性休克及严重心衰者禁用。 5.正在服用能增强肾上腺素能活性的抗精神病药物和停用此类药物不满两周者禁用。 6.哮喘急性发作期禁用。 7.肌酐清除率低于15ml/min的严重肾损伤者禁用。
规格:

保存：
遮光，密封保存。
有效期：
暂定一年半。
药品名称：
盐酸塞利洛尔片
拉丁名称：
Celiprolol Hydrochloride Tablets
汉语拼音：
Yansuansaililuoer Pian
主要核心成份：
本品含盐酸塞利洛尔(C20H33N3O4·HCl)
包含量：
应为标示量的90.0～110.0%
性状：
本品为白色片。
鉴别：
(1)取本品的细粉适量(约相当于盐酸塞利洛尔10mg)，加硫酸2ml，即显黄色。 (2)取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ A)测定，在232与324nm的波长处有最大吸收。
检查：
有关物质 取本品的细粉适量(约相当于盐酸塞利洛尔200mg)精密称定，置10ml量瓶中，加乙醇适量，振摇使盐酸塞利洛尔溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇稀释制成每1ml中含盐酸塞利洛尔100μg的对照溶液I及每1ml中含200μg的对照溶液Ⅱ,照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录V B)试验,吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙醚－甲醇－浓氨溶液(50:10:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液 中华人民共和国国家药品监督管理局 发布 天津市药品检验所 审核 国家药品监督管理局药品审评委员会 审订 天津药物研究院 提出 沈阳飞龙制药有限公司 本标准自1999年12月30日起试行，试行期2年。 保护期至2004年，保护期内，其它单位不得仿制。(1)(2)的主斑点比较，杂质总量不得过1.5%。 溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典1995年版二部附录X C第二法),以 水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时取溶液5ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸塞利洛尔对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ A)，在232nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的70%，应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版二部附录Ⅰ A)。
含量测定：
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸塞利洛尔10mg)置200ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)适量，充分振摇使盐酸塞利洛尔溶解，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，滤过；弃去初滤液，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ A)在232nm的波长处测定吸收度；另取盐酸塞利洛尔对照品适量，精密称定，用盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，计算，即得。
类别：

剂量：
俊咀⒁狻? 同盐酸塞利洛尔。
制剂：

作用:

用法用量

注意事项:

规格:
0.1g。
保存：
遮光，密封干燥阴凉处保存。
有效期：
暂定一年半。