抗溃疡药、胃动力药、止吐药.doc

抗溃疡药

1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）；
1雷尼替丁

1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。
2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。
3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。
5.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，无抗雄激素副作用，不抑制CYP450 氧化酶，与其他药物的相互作用也较小。

2、西咪替丁

1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。
2.性质：① 碱性，稀酸中溶解。② 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。③ 分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小。
3.有A、B、C、Z、H 等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。
4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。
5.对CYP450 酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450 卟啉铁的配体，其他部分无此功能。
6.药物相互作用：由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程（西咪替丁是酶抑制剂），可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。对治疗指数较低的药物，需要特别注意。
7.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。

3法莫替丁

噻唑类1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。
2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。
3.代谢：不影响CYP450 酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。
4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。

4尼扎替丁

1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。
2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似。
3.代谢：产物包括噻唑2 位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。

5罗沙替丁乙酸酯

1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。
2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血
浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。
3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。

1.都具有两个药效部位， ①是具碱性的芳环结构；②是平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作
为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。
2.常见的氢键键合的极性基团有： 氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等（上各结构中的 ②）。
3.药效基团的连接：两个药效基团的连接链，长度以4 个原子为宜，第2 位硫原子可使链更具柔性

2.H＋/K＋-ATP 酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）
1奥美拉唑

1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶是质子泵抑制剂的活性分子要求。
2.性质：① 具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性。 ② 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊。 3.手性中心：（亚砜基S），R和S 活性一致，代谢选择性不同 S（－）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低。
4.代谢：产物较多，几乎全部以代谢物形式排出。 ①有苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步与葡糖醛酸结合的产物；②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；③吡啶环上甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；④少数成砜或硫醚的产物。
5.作用机制： ①为非可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药。 ②复活生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑。这种奥美拉唑体内循环，称为前药循环。
6.药物相互作用：能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时，必须注意药物间的相互影响。此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。
口诀： 苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分； 手性中心埃索美拉唑代谢慢； 前药生成次磺酸和次磺酰胺； 还有Smiles重排和前药循环。 酶抑制剂注意苯妥英和华法林

2埃索美拉唑

1.是奥美拉唑 的S -（－）异构体。 比R异构体在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长。 2.疗效和作用时间都优于奥美拉唑

3兰索拉唑

1.结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上无取代，吡啶环上4位上引入含氟的烷氧基，5位无甲基。 2.理化性质与奥美拉唑相似（酸性情况下不稳定，做成肠溶制剂。 3.手性中心与奥美拉唑相似，S（—）异构体不易代谢，有较高的最大血药浓度

4泮托拉唑

1.结构特征是苯并咪唑的5位有 二氟甲氧基，吡啶5位无甲基。 2.性质呈弱碱性，通常以钠盐的形式使用。 3.作用特点：被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，体现出高度选择性。除抑制胃酸分泌外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长，与抗菌药联用能彻底根除幽门螺杆菌。 4.一个手性中心，两个手性异构体。两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。 体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化

5雷贝拉唑

1. 兰索拉唑的基础上发展起来的，不同之处在吡啶环上的4位延长了侧链。 2.代谢：主要经非酶途径，形成非活性的硫醚羧酸及其与葡糖醛酸结合的代谢物。 3.药物相互作用：无临床意义的相互作用。 4.作用特点：与先前上市的质子泵抑制剂相比
，高效、速效、安全。被人誉作“质子泵抑制剂的新突破
3.胃黏膜保护剂（前列腺素类）。
胃动力药
称为促动力药，临床作用：治疗反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。 本章的代表药按作用机制分三类： 1.多巴胺D2受体拮抗剂 甲氧氯普胺 2.外周性多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 3.通过乙酰胆碱起作用 西沙必利、伊托必利、莫沙必利
1甲氧氯普胺

结构为苯甲酰胺类似物，无局麻和抗心律失常作用。 2.机制：中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具促动力和止吐作用。 3.是第一个用于临床的促动力药。 4.由于多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用，故大剂量时用作止吐药。用于肿瘤化疗引起的各种呕吐。 5.副作用：易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。孕妇、哺乳期妇女、小儿、老年人应慎用。

2多潘立酮

1. 结构含两个苯并咪唑-2-酮。 2.作用机制：外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 3.副作用小，由于极性较大，不能透过血脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用。 4.生物利用度低，原因是几乎全部在肝内代谢，生成N-去烃化物和羟基化物，无活性。饭后服用多潘立酮，其生物利用度会增加。 5.用于促进胃动力及止吐。

3伊托必利

考点：1.结构为苯甲酰胺类似物。 2.双重机制：阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性。 3.副作用少。 4.代谢：代谢不依赖于细胞色素P450，主要经黄素单氧化物酶途径，故不会发生药物代谢方面的相互作用。 二甲氨基基团发生代谢，包括N-2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-2氧化物形式。

4莫沙必利

结构为苯酰胺衍生物。 1.新型胃动力药，是强效、选择性5-HT4受体，无导致QT间期延长和室性心律失常作用。 2.作用特点：与多巴胺D2受体无亲和力，对肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应小，耐受性好。 3.代谢：有活性的产物为脱4-氟苄基莫沙必利，具有5-HT3受体阻断作用。

止吐药

可分为： 1.抗乙酰胆碱受体止吐药（伊托必利）； 2.抗多巴胺D2受体止吐药（甲氧氯普胺、多潘立酮）； 3.新型的5－HT3受体拮抗剂（词干XX司琼）。
本节学习： 1.5-HT3受体拮抗剂类止吐药的词干均为“司琼” 2.共有五个代表药：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼。用于癌症患者因化疗或放疗引起的呕吐 3.结构均有吲哚甲酰胺或其电子等排体吲哚甲酸酯，连接的脂杂环大都较为复杂，通常接的是托品烷或类似的含氮双环。 4.以昂丹司琼为重点，其它比照不同的结构和特点。

1昂丹司琼

1.结构含吲哚环，（三个环称咔唑环）。 2.咔唑环上的3位手性碳，R异构体的活性较大，使用外消旋体。 3.作用特点：为强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。对其它受体无拮抗作用。 4.无锥体外系的副作用，毒副作用极小。

2格拉司琼

1、结构含苯并吡唑，含氮双环。 2.最早发现拮抗5-HT3受体作用的化合物之一，对5-HT3受体的亲和力极高，是高选择性的5-HT3受体拮抗剂。 3.无锥体外系反应及过度镇静等副作用。 4.代谢，主要代谢物为N-去甲基物及芳环氧化，与代谢的同工酶系抑制剂的相互作用不大。

3托烷司琼

1.结构含吲哚环，有含氮双环。 2.对外周和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用。
3.对预防癌化疗的呕吐也有高效。 4.代谢：是吲哚环上5、6和7位的羟化，失活。

4帕洛诺司琼

1.结构不含吲哚，有含氮双环。
2.作用特点：有止吐作用强、作用时间长、用量小、不良反应少等优点。
3.代谢：代谢为N-去氧帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物活性降低（活性为帕洛诺司琼的1%）。

5阿扎司琼

1结构不含吲哚，有含氮双环。 2.为选择性5-HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显抑制作用。 3.药物相互作用：与碱性注射液（如呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼）或鬼臼乙叉苷注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，应避免配伍使用。