伴有睾丸侵犯的淋巴母细胞淋巴瘤患儿17例病例系列报告.pdf

作者单位 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院 北京，；儿童肿瘤中心 肿瘤内科，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿童肿瘤国家临床重点专科，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，病理科通讯作者 金玲，：论著：伴有睾丸侵犯的淋巴母细胞淋巴瘤患儿 例病例系列报告党宛玉 张永红 段彦龙 杨 菁 周春菊 黄 爽 张 梦 李 楠 金 玲 摘要 背景 儿童原发睾丸淋巴母细胞淋巴瘤（）罕见，多为继发性，既往治疗方案多采用化疗联合睾丸局部放疗，而现代治疗方案应用含大剂量甲氨蝶呤（）等的系统化疗而不行睾丸放疗。目的总结伴有睾丸侵犯的 患儿的临床特征及应用含 的急性淋巴细胞白血病（）样方案化疗的预后。设计病例系列报告。方法回顾性纳入 年 月至 年 月首都医科大学附属北京儿童医院（我院）收治的以肿瘤性病灶起病的伴有睾丸侵犯的 患儿，采用 方案（来自改良 方案）化疗，总结其临床特征和疗效。主要结局指标 年总生存率（）和无事件生存率（）。结果 例 患儿中 例（）伴有睾丸侵犯，其中 例，例，发病中位年龄（）岁。临床分期：期 例，期 例。纵隔占位 例，侵犯 例，骨髓侵犯 例（其中 例已达白血病期），腹股沟区、盆腔、坐骨 耻骨等侵犯 例，巨大瘤灶 例。原发性睾丸淋巴瘤 例，继发性 例。双侧睾丸侵犯 例，单侧 例。诱导缓解治疗后评估睾丸瘤灶均消失。中位随访时间为（）个月，复发 例，其中睾丸复发 例，再次按标准方案治疗后完全缓解，长期无病生存；死亡 例，均为复发后死亡。年 和 分别为（）和（），与同期 患儿总生存情况比较差异无统计学意义。结论 儿童 发生睾丸侵犯临床症状隐匿，化疗前常规 超检查可提高诊断率，伴有腹股沟区、骨盆、盆腔侵犯者睾丸受累风险增高。经不含睾丸放疗的标准方案规律化疗后可持续完全缓解，且可保留睾丸功能。关键词 淋巴母细胞淋巴瘤；睾丸肿瘤；儿童；抗肿瘤联合化疗方案 ：，（，；，；）：，：（），（）（），（）（）（）（），（），（）（）（），（），（），（中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 ）（），（），；淋巴母细胞淋巴瘤（）是一组起源于不成熟前体 或 淋巴细胞的恶性肿瘤，占儿童非霍奇金淋巴瘤（）的。当以肿瘤性病灶起病而无骨髓及外周血浸润或骨髓中肿瘤性淋巴母细胞时诊断为；当以骨髓和外周血受累为主要表现，骨髓中淋巴母细胞时，则诊断为急性淋巴细胞白血病（）。按照免疫表型分为 细胞型（占）和 细胞型（占），。经采用与危险度相关的 样化疗方案，患儿 年无事件生存率（）达 。在既往的治疗方案中，对于伴有睾丸侵犯的 患儿采用化疗联合睾丸局部放疗；而现代治疗方案中，对诱导治疗结束时睾丸病灶消失的患儿，已取消放疗。本研究回顾性收集首都医科大学附属北京儿童医院（我院）收治的以肿瘤性病灶起病伴有睾丸侵犯的 患儿的临床资料，评估 方案来自改良 方案，即含大剂量甲氨蝶呤（）等的系统化疗而无局部放疗的疗效。方法 伦理和知情同意本研究获得我院医学伦理委员会批准（审批号：），患儿家长签署治疗相关的书面知情同意书。诊断标准和临床分期 诊断标准对受累组织活检进行组织病理学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学的检测，经至少 家三级甲等医院病理专家会诊，结果一致后确诊。按 病理诊断分型标准进行诊断和分型。睾丸侵犯 经睾丸手术活检或穿刺活检诊断，或已经病理确诊的 患儿经影像学（睾丸 超、）诊断。临床分期 化疗前通过至少 个部位骨髓穿刺及髂骨骨髓活检了解有无骨髓转移，腰椎穿刺检查了解有无 转移，参照儿童淋巴瘤的 分期标准进行临床分期。纳入标准 年 月至 年 月于我院初诊的以肿瘤性病灶起病的 住院患儿；年龄 岁；伴有睾丸侵犯。治疗方案所有患儿均采用 方案化疗，包括诱导缓解治疗、巩固治疗、强化治疗和维持治疗等，总疗程 年。维持治疗时间为 月。治疗过程中定期进行评估。根据不同分期及危险因素进行危险度分组，采用不同强度分层化疗。（）低危组：不具有高危因素的和期患儿，采用诱导缓解治疗（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松）（环磷酰胺、阿糖胞苷、巯嘌呤）、巩固治疗（疗程）、延迟强化治疗（方案中的泼尼松改为地塞米松）、维持治疗（巯嘌呤）（长春新碱、地塞米松）方案。（）中危组：不具有高危因素的和期患儿，在延迟强化治疗后增加 周中间维持治疗及 次 强化治疗，再进入维持治疗。（）高危组：通过瘤灶、骨髓、外周血评估治疗反应，符合以下任意一项进入高危组，强的松预治疗，外周血幼稚细胞；诱导治疗 骨髓幼稚细胞；诱导治疗 肿瘤残存或骨髓幼稚细胞，或骨髓，或脑脊液中持续存在幼稚细胞（即 次鞘内注射后脑脊液中仍有肿瘤细胞）；巩固治疗前（第 疗程 方案化疗后）评估仍有残留病灶者，或骨髓微小残留病灶（）；具有不良遗传学特征：（；）或 ，（；）或 及其他 基因重排、。高危组巩固治疗采用 个疗程高危方案（地塞米松长春新碱甲氨喋呤环磷酰胺阿糖胞苷左旋门冬酰胺酶）、（地塞米松长春地辛甲氨喋呤异环磷酰胺柔红霉素左旋门冬酰胺酶）、（地塞米松阿糖胞苷依托泊苷左旋门冬酰胺酶），其他治疗同低危组。剂量：为 ，为 。疗效评估 完全缓解（）：患儿体格检查、骨髓涂片、脑脊液细胞学及影像学检查等各项指标均提示肿瘤完全消失；部分缓解（）：患儿肿瘤体积缩小，但未达 标准；疾病进展：患儿原肿瘤病灶增大，或病理检查提示新病灶出现。随访停药后第 年，每 个月随访 次；停药 年后，每 个月评估 次。随访评估行瘤灶影像学（超、）、骨髓细胞形态学及 检查，免疫功能，肝、肾及心脏功能，青春期激素水平检测等。本研究随访数据截至 年 月 日。失访定义为完成全部或部分治疗而后续未采集到随访信息者，失访者以末次随访时实际状态和时间计算。，书 书 书?统计学方法 采用 软件进行统计学分析。采用 方法绘制生存曲线。时间为从诊断之日起至任何原因死亡或随访终点的时间间隔。时间为从诊断之日起至肿瘤复发、死亡或随访终点的时间间隔。失访患儿的生存期计算至末次随访日期。结果 一般情况研究期间共收治 患儿 例，例，其中睾丸侵犯 例（）；例，其中睾丸侵犯 例（）。例伴有睾丸侵犯的 患儿的主要临床特征见表，中位发病年龄（）岁，出现症状至诊断明确的中位时间为（）。临床分期：期 例，期 例。中危组 例，高危组 例。纵隔占位 例，侵犯 例，骨髓受累 例（其中 例已达白血病期），高白细胞血症 例，伴有腹股沟区、盆腔、坐骨 耻骨等区域侵犯 例，巨大瘤灶 例。例 呈 倍以上升高，中位值为（）。白血病融合基因 例阳性：例，、和 各 例。例 合并气道梗阻及上腔静脉压迫综合征，例发生肿瘤溶解综合征。睾丸侵犯情况原发性睾丸淋巴瘤 例，为，以单侧睾丸肿块起病，经睾丸切除活检病理确诊；继发性睾丸淋巴瘤 例，均为全身多发侵犯，受累部位均 个。睾丸受累表现：例查体睾丸大小、质地、形态无明显异常，仅 超提示睾丸浸润；例查体睾丸有单侧或双侧增大、质地变硬，其中 例睾丸有结节感。睾丸 超影像学表现有睾丸实质回声粗糙减低呈弥漫性或局灶性改变、附睾头部肿胀等。例为双侧睾丸侵犯，例为单侧睾丸侵犯。治疗和不良反应 例患儿均应用至少 个疗程 治疗，均未行睾丸放疗。治疗过程中，发生凝血功能障碍 例，诱导期颅内出血 例，静脉血栓 例，肝功能损害 例，口腔黏膜炎 例，例发生高 血症并发肝肾功能损害，对症治疗后均好转。全部患儿在治疗期间均合并严重骨髓抑制，例发生重症感染（包括肺部感染、败血症等），经积极抗感染，给予输注红细胞、血小板和升白细胞等支持治疗均抢救成功，无感染相关死亡。疗效评估及事件分析 例睾丸肿大患儿经激素预治疗病灶均有回缩，质地变软；方案诱导治疗第 天行早期评估，查体睾丸均回缩至中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期书 书 书?正常大小，质地恢复正常；完成 方案及 个疗程 方案后行中期评估，超评估睾丸瘤灶均消失。诱导治疗结束早期评估，例，例；继续治疗至中期评估，例，例。中位随访时间为（）个月。图 显示，例患儿 年 和 分别为（）和（）；同期 例 患儿 年 和 分别为（）和（），差异均无统计学意义 年：（：），；年：（：），。图 患儿的生存曲线注：无事件生存曲线；：总生存曲线 复发 例，其中 例 患儿于停药 个月睾丸复发，再次按标准方案化疗及双侧睾丸放疗后达，长期无病生存；复发 例，再次化疗后长期缓解；例停药 年余原发瘤灶及骨髓复发，例于停药 年 个月骨髓复发，均经化疗缓解后行异基因造血干细胞移植，长期存活；例原发瘤灶及骨髓治疗中复发后死亡。例中睾丸复发仅 例，死亡 例（均为复发后疾病迅速进展后死亡），失访 例（化疗 个月后因经济原因未复诊）。青春期睾酮水平随访 例因移植、失访或死亡不能进行性激素检测，例未查，余 例未移植患儿进入青春期（岁）行睾酮水平检测，例偏低，余 例均处于正常水平（表）。，讨论 儿童 具有高度侵袭性，临床进展快，病程短，好发于年长儿，男性多见，多表现为前纵隔肿物、淋巴结病变（颈部、锁骨上和腋下）等；而 发病年龄较小，无明显性别特异性，常见淋巴结肿大及皮肤、软组织（尤其是头颈部）、骨等结外侵犯。两者均易发生骨髓和 浸润，根据文献报道，睾丸侵犯率约为，本研究与之相近，。儿童原发性睾丸淋巴瘤罕见，多为继发性。睾丸浸润临床表现相对隐匿，最常见的首发症状为单侧睾丸增大，不规则肿胀，肿块硬结，伴或不伴有疼痛、坠胀感。约 的患儿同时累及双侧睾丸。患儿睾丸大小、质地无明显异常，仅通过影像学检查发现，超声是诊断睾丸侵犯最好的检查手段，可表现为单侧或双侧睾丸增大，弥漫性或局灶性回声减低，病变内血流增加等。本文 例（）患儿无症状，仅影像学 超发现，例查体睾丸有单侧或双侧增大、质地变硬，亦与文献报道睾丸侵犯的临床特征相符。综合文献，睾丸侵犯的临床和生物学危险因素有：年龄 岁或 岁；细胞表型；初始具有高肿瘤负荷或高 计数；其他髓外受累，如 侵犯、纵隔肿块和 或肝脾肿大，伴有腹股沟区、骨盆、盆腔侵犯者；具有高危遗传特征（如 和 重排）。本文病例中，无小于 岁者，其他各年龄段均有发病；细胞型多于 细胞型；例中除 例原发睾丸 外，受累部位均超过 个，均具有高肿瘤负荷，且髓外受累广泛，其中 例（）伴有腹股沟区、骨盆、盆腔侵犯；例伴 基因患儿有高白细胞血症，例伴 患儿年龄仅 岁，伴头皮巨大包块、腹股沟区淋巴结肿大、骨髓转移，均具有睾丸侵犯危险因素。符合文献报道的诊断时睾丸受累与较差的预后特征相关，但睾丸侵犯并非独立的预后不良因素，。人体的血睾屏障和血脑屏障均由紧密连接的内皮细胞组成，具有天然免疫屏障功能，因为一般化疗药物进入睾丸和 的血药浓度远低于其他组织，使睾丸组织或 免受细胞毒性物质攻击，因此这两个部位成为了白血病细胞的天然“庇护所”。睾丸是 髓外复发率仅次于 的部位，影响患儿长期生存率。故睾丸侵犯的治疗和预防是 治疗中的重要组成部分。以往睾丸侵犯多采用双侧睾丸放疗或病侧手术切除，随着现代治疗方案的不断优化，逐渐以全身强化治疗和 的化疗为主，可透过血睾屏障有效清除睾丸浸润的淋巴瘤 白血病细胞。睾丸局部放疗疗效尚佳，但放疗后出现的性腺功能障碍，包括不育，多在青春期或更大年龄时需用睾酮替代，显著影响患儿远期生存质量。通过当前一线强化疗（包含睾丸渗透性良好的药物如、大剂量阿糖胞苷、地塞米松及有助于全身化疗的长春新碱、环磷酰胺、门冬酰胺酶等），初治睾丸侵犯可得到有效治疗，睾丸复发的风险降为 或更低，故无需放疗，。我院对于睾丸浸润患儿，采用不含睾丸放疗的 方案化疗，例均于诱导缓解后睾丸瘤灶消失，仅 例于停药后 个月睾丸复发，再次按标准方案化疗及双侧睾丸放疗后达，长期无病生存。监测睾酮水平除 例偏低，余均在正常范围，提示睾丸侵犯及目前化疗未对青春期发育造成影响，远期生育能力尚需观察。在当前系统治疗的策略下仍有 复发 难治患儿。对于孤立性睾丸复发，再次化疗后缓解率高，酌情辅以睾丸放疗，大多可获得长期生存，预后良好。细胞疗法为睾丸侵犯患者提供了一种新的治疗选择。细胞可有效到达髓外复发部位，如宫颈、乳房、骨骼及睾丸等。天津血液病研究所报告了 例 孤立性睾丸复发的男孩接受 细胞治疗后睾丸瘤灶均消失，细胞可穿透血睾屏障并有效清除睾丸内白血病细胞，而对睾丸功能未表现出毒性，使患者获得长期，。参考文献 （收稿日期：修回日期：）（本文编辑：张萍）中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期