NOG基因作为潜在生物标志物在脑胶质瘤中的表达和临床意义.pdf

：4344：杨桂涛，等NOG基因作为潜在生物标志物在脑胶质瘤中的表达和临床意义NOG基因作为潜在生物标志物在脑胶质瘤中的表达和临床意义杨桂涛12,赵北川2,凌耿强1中山大学附属第七医院神经医学中心，广东深圳518 10 7；中山大学附属第一医院神经外科，广东广州510080【摘要】目的：基于生物信息学分析NOG基因在胶质瘤中的表达和预后价值,并推断NOG对胶质瘤发生发展的生物学功能。方法：从CGGA和TCGA数据库分别下载并筛选后得到42 2 例和7 0 2 例胶质瘤的mRNA表达数据集和临床信息数据集，采用非参数秩和检验分析NOG的差异表达情况。采用KaplanM e i e r 生存曲线法和Cox分析法分析NOG对胶质瘤预后的预测价值。将CCGA和TCGA数据库中NOG与其他基因进行相关分析,筛选出强相关基因后,进行 GO 和KECG分析。将NOG与血管生成相关基因集（angio-genesis related gene set，A RG S）进行GSVA分析，与血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）相关基因进行相关分析。结果：成人胶质瘤WHO分级较低，年龄较小,则NOG表达量较高（P0.001）。NO G 在IDH突变型、1p19q共缺失、MCMT甲基化的组别中显著高表达（P0.001）。生存分析显示，NOG高表达组的0 S显著高于低表达组（P0.0001）。Co x 回归分析显示,TCGA数据中NOG表达水平是OS的独立预后因素H R=0.395,95%CI(0.2 36,0.6 6 2）】。G O 和KEGG分析显示，NOG富集在神经系统发育、成骨细胞分化、血管生成、细胞黏附、整合素、黏着斑、细胞外基质结构、TGF-信号通路和肿瘤的蛋白聚糖等。GSVA分析提示,NOG表达与血管生成呈负相关关系。相关分析表明,NOG表达与胶质瘤VM相关基因表达呈负相关关系。结论：NOG基因在胶质瘤中存在差异表达，与分子标志物关系密切,是OS的独立预后因素，NOG高表达提示预后良好。NOG可能与神经系统发育、骨骼系统发育、血管生成、细胞迁移、TCF-信号通路和肿瘤细胞的迁移、侵袭、转移关系密切。NOG可能参与胶质瘤内皮依赖性血管生成的负调控,同时抑制血管生成拟态形成。NOG在胶质瘤发生发展中可能起抗肿瘤作用，可作为胶质瘤的预后指标和潜在的靶向治疗生物标志物。【关键词】生物信息学；胶质瘤；NOG；预后；生物标志物【中图分类号】R739.41【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.23.009【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3)2 3-4344-0 7The expression and clinical significance of NOG as a potential biomarker in gliomaYANG Guitao-2,ZHAO Beichuan-,LING GengqiangNeuro-Medicine Center,the Seventh Affliated Hospital of Sun-Yat-sen University,Guangdong Shenzhen 518107,China;Departmentof Neurosurgery,the First Affiliated Hospital of Sun-Yat-sen University,Guangdong Guangzhou 510080,China.【A b s t r a c t】Objective:To analyze the expression and prognostic value of NOG in gliomas based on bioinformaticsand inferring the biological function of NOG in the occurrence and development of gliomas.Methods:After download-ing and screening the data from CGGA and TCGA databases,mRNA expression datasets and clinical information data-sets of 422 and 702 glioma cases were obtained.Non parametric rank sum test was used to analyze the differential ex-pression of NOG.The predictive value of NOG for glioma prognosis was analyzed using Kaplan-Meier survival curveand Cox analysis.Performed correlation analysis between NOG and other genes in CGGA or TCGA databases,screenedout strongly correlated genes,and performed GO and KEGG analysis.GSVA between NOG and ARCS were conduc-ted.Correlation analysis between NOG and VMRG were conducted.Results:Adult gliomas with lower WHO gradingand younger age have higher levels of NOG expression(P0.001).NOG is significantly overexpressed in the IDHmutant,1p19q codeletion,and MGMT methylation groups(P0.001).Survival analysis shows that the OS of theNOG high expression group is significantly higher than that of the low expression group(P0.000 1).Cox regressionanalysis shows that the expression level of NOG in TCGA is an independent prognostic factor for OSHR=0.395,【收稿日期】2023-05-26【修回日期】202309-05【基金项目】广东省深圳市科技计划基础研究（面上项目）（编号：JCYJ20190809151007769）【作者简介】杨桂涛（1996 一），男，广东汕头人，在读硕士，主要从事脑肿瘤的基础与临床研究。【通信作者】凌耿强（198 3一），男，广西南宁人，副主任医师，主要从事脑胶质瘤的抗血管生成治疗。Ema i l：l i n g g e n g q i a n g s y s u s h.c o mMODERNONCOI31,No.23：4345：2023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期95%CI(0.236,0.662)J.GO and KEGG analysis shows that NOG is enriched in nervous system development,osteo-blast differentiation,angiogenesis,cell adhesion,integrins,adhesive plaques,extracellular matrix structure,and TGF signal pathways and tumor proteoglycans.GSVA analysis shows the expression of NOG is negatively correlated withangiogenesis.Correlation analysis shows the expression of NOG was negatively correlated with the expression of VMrelated genes in glioma.Conclusion:There is differential expression of NOG in gliomas,which is closely related tomolecular markers and is an independent prognostic factor for OS.High expression of NOG suggests a good prognosis.NOG may be associated closely with nervous system development,skeletal system development,angiogenesis,cell mi-gration,TGF-signaling pathway and the migration,invasion and metastasis of tumor cells.NOG may participate inthe negative regulation of endothelium-dependent angiogenesis and inhibit the formation of vasculogenic mimicry inglioma.NOG may play an anti-tumor role in the occurrence and development of glioma,serving as a prognostic indi-cator and potential targeted therapeutic biomarker for glioma.Key words bioinformatics,glioma,NOG,prognosis,biomarkerModern Oncology 2023,31(23):4344-4350我国脑胶质瘤年发病率为（5 8)/10 万，是最常见的颅内恶性肿瘤1-2。其中，以胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM)最为常见，恶性程度最高。2 0 2 1年WHOCNS5将胶质瘤分为成人弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤和室管膜肿瘤3。胶质瘤涉及到的分子病理标志物主要有IDH突变、染色体1p19q共缺失、MGMT启动子甲基化、ATRX突变、TP53突变、TERT启动子突变、EGFR扩增等3。手术联合放化疗是脑胶质瘤的标准治疗方式，即最大安全范围切除肿瘤和同步放化疗联合替莫唑胺化疗。然而，通过上述标准治疗后，GBM患者的中位生存期为14.6 个月,5年生存率不足10%。目前靶向治疗和免疫治疗作为胶质瘤治疗未来的希望，仍存在不少局限。目前唯一获得指南推荐的贝伐珠单抗（bevaci-zumab,BEV），靶向VEGFR,推荐用作复发性GBM的靶向药物，临床试验显示其仅能延长患者的无进展生存期，但不能延长总生存期4。因此,治疗脑胶质瘤尚缺乏能真正应用到临床的高效精准的药物，有大量的研究工作需要开展近年来,研究发现NOG基因在生理功能、肿瘤的发生发展和血管生成中扮演着重要角色。NOG与骨形成蛋白（bonemorphogenetic protein,BMP)结合后形成一个戒指样结构，将BMPs的受体结合位点遮蔽，从而抑制BMPs与其受体结合，达到抑制BMP的活性从而抑制BMP功能的作用5。大量研究表明，NOG处于上游调控TCF-信号通路和MMP信号通路。NOG作为BMPs的拮抗剂，通过抑制BMP，参与调控MMP,从而抑制肿瘤生长,同时抑制血管生成。在有关胶质瘤生物信息学的基因筛选研究中发现,NOG是GBM的差异表达基因,富集于TCF-信号通路6。目前尚缺乏相关研究探讨NOG与胶质瘤发生发展的关系。本研究基于生物信息学分析NOG基因在胶质瘤中的表达和预后价值，并推断NOG对胶质瘤发生发展的生物学功能。本研究重点关注NOG在胶质瘤血管生成中的作用，为后续深入研究打下基础，以期寻找到胶质瘤新的治疗靶点。1资料与方法1.1数据收集纳入标准：原发胶质瘤；主要临床特征数据完整；成人胶质瘤患者（18 岁）。排除标准：复发胶质瘤；重复病例；临床特征数据严重缺失；儿童胶质瘤患者（18 岁）。从中国胶质瘤基因组图谱计划（ChineseGliomaGenome Atlas,CGGA）和癌症基因组图谱计划（TheCancerGenomeAtlas,TCGA）数据库下载胶质瘤的mRNA表达谱数据集和相应的临床特征数据集（包含性别、年龄、WHO分级、IDH类型、1p19q缺失状态、MGMT甲基化状态、总生存期、生存状态），并检查数据的完整性。其中CGGA数据库文件mRNAseq_693包含脑胶质瘤6 9 3例低级别神经胶质瘤（lowgradeglioma,LGG)（W H O II级/II级）444例和GBM（W H OIV级）2 49 例，排除复发胶质瘤2 7 1例，无重复病例，共纳人分析42 2 例。TCGA数据库文件mRNAseq_702胶质瘤7 0 2例LGG(WHOI级/I级)530 例和CBM（W H O IV级）17 2例，均为原发胶质瘤，无复发病例，无重复病例，共纳人分析702例。CGGA数据作为实验集，TCGA数据作为验证集。1.2研究方法1.2.1脑胶质瘤NOG的差异表达分析利用脑胶质瘤mRNA表达谱数据集中的NOG表达数据和临床特征数据集，分析NOG在不同性别、年龄、WHO分级、IDH类型、1p19q缺失状态和MGMT甲基化状态中的表达差异情况。首先，使用SPSS25.0,对上述数据先进行正态性检验Shapiro-Wilk，发现不同分组中NOG的表达水平不服从正态分布，因此采用非参数秩和检验，两组独立样本之间的比较使用MannW h i t n e y 检验，三组独立样本之间的比较使用Kruskal-Wallis检验，当P0.05时为具有显著性差异。同时,将上述数据导人到R软件中，利用“ggplot2”软件包将数据进行可视化呈现1.2.2不同NOG表达状态脑胶质瘤的生存分析和Cox回归分析基于mRNA表达谱数据，以NOG表达中位数作为分界，将NOG分为高表达组和低表达。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，分析NOG高低表达与脑胶质瘤总体生存期（o v e r a l l s u r v i v a l,O S）的关系，并使用R软件中的“Survminer”和Survival”软件包绘制生存曲线，通过Log-rank检验两组之间生存分布的差异，当P0.05为具有显著性差异。采用Cox单因素分析，纳人NOG表达高低和脑胶质瘤临床信息分析它们对0 S的影响,P0.05为具有显著性差异。将显著影响脑胶质瘤生存期的因素纳人Cox多因素分析,P 0.5的基因名称.4346.杨桂涛，等NOG基因作为潜在生物标志物在脑胶质瘤中的表达和临床意义输人DAVID进行在线分析，最后获得基因本体论（geneontology,GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（Kyotoencyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路分析的结果（P 41岁患者（P0.001），WHOI级和WHO级高于WHOIV级（P0.001）,I D H 突变型高于IDH野生型（P0.001），1p 19 q 共缺失高于1p19q无共缺失（P0.001），上述均存在显著性差异。通过TCGA数据进行分析，可以得到趋势的一致性验证，其中除了性别之间差异不显著（P=0.854)以外,其余因素中均存在显著性差异(P0.001)。由此可见，成年胶质瘤患者的年龄越小、WHO分级越低，NOG表达量越高。同时，NOG高表达与提示预后良好的分子标记物IDH突变型、1p19q共缺失和MGMT甲基化存在密切的关系。2.3脑胶质瘤NOG存预后的关系生存分析结果如图2 所示：CGGA数据中NOG高表达组的OS显著高于NOG低表达组（P0.0001）,NO G 高表达组的中位生存期为32 9 9 天，5年生存率为7 0.4%；而NOG低表达组的中位生存期为7 2 3天,5年生存率为30.1%。同样的,TCGA数据中NOG高表达组的OS也显著高于NOG低表达组（P41233(55.2)360(51.3)Missing case1(0.2)93(13.2)WHOgrade138(32.7)216(30.8)144(34.1)241(34.3)IV140(33.2)152(21.7)Missing case0(0)93(13.2)IDH typeMutant208(49.3)428(61.0)Wild175(41.5)234(33.3)Missing case39(9.2)40(5.7)1p19q statusCodel88(20.9)169(24.1)Noncodel274(64.9)495(70.5)Missing case60(14.2)38(5.4)MGMT statusMethylated197(46.7)492(70.1)Unmethylated146(34.6)168(23.9)Missing case79(18.7)42(6.0)ExistenceLived196(46.4)430(61.3)Dead210(49.8)179(25.5)Missing case16(3.8)93(13.2)对CGGA数据进行Cox单因素分析，结果显示,NOG高表达的患者0 S较长HR=0.285,95%CI(0.212,0.382）,P0.0001；除性别以外，41岁、低级别胶质瘤、IDH突变型、1p19g共缺失、MGMT甲基化的患者OS较长，差异有统计学意义(（P0.5的基因,CGGA数据共有18 7 个正相关基因,无负相关基因；TCGA数据共有1155个正相关基因和149 9 个负相关基因。将NOG和以上基因输人DAVID进行在线分析，获得NOG的GO富集分析和KEGG通路分析。CGGADatabaseTCGADatabaseZ=0.386,P=0.699z=-4.100,P0.001x*=80.116,P0.001z=0.184,P=0.854z=-7.542,P0.0012=220.407,P41IVFemaleMale4141IVGenderAge(years)WHOgradeGenderAge(years)WHOgradez=-13.086,P0.001z=-9.631,P0.001=-1.419,P=0.156-19.452,P0.0012=-16.349,P0.001Z=-12.352,P0.001MutantWildCodelNoncodelMethylatedUnmethylatedMutantWildCodelNoncodelMethylatedUnmethylatedIDH1p19qMGMTIDH1p19qMGMT图1CCGA和TCGA数据不同临床信息分组中NOG的表达差异Fig.1Differences of NOG expression in different groups with different clinical information in CCGGA and TCGA databaseCGGADatabaseTCGADatabaseExpofNOGExpofNOG1.001.00+HighHigh+Low+Low0.75Median survival:3299days0.75-Mediansurvival:3420days0.500.50-Median survival:723days0.25-0.25-P0.0001Median survival:570daysP0.00010.00-0.00-010002000 3000400050000100020003000400050006000Time(days)Time(days)NumberatriskNumberatriskHigh203154882030High-302803713710Low2017736930Low3013072111CumulativenumberofeventsCumulativenumberofeventsHigh二03554646666High-0132532353737Low0118139142143143Low0127140141142142142图2CCGA和TCGA数据中不同NOG表达状态胶质瘤患者的Kaplan-Meier法生存曲线Fig.2Kaplan-Meier survival curve of glioma patients with different NOG expression status in CGGA and TCGA database表2 景影响脑胶质瘤OS的Cox回归分析（CGGA数据）Tab.2Cox regression analysis on the overall survival of gliomas(CGGA database)UnivariateanalysisMultivariateanalysisFactorHR(95%CI)PHR(95%CI)PGender0.1440.866(0.656,1.143)0.310一一Age0.7062.025(1.520,2.699)0.00010.0181.019(1.006,1.031)0.003WHO grade1.4344.194(2.850,6.170)0.00011.2003.320(1.962,5.617)0.001IDH type1.4864.419(3.277,5.960)0.00010.6471.910(1.191,3.064)0.0071p19q status1.7885.977(3.456,10.933)0.00011.1223.071(1.532,6.157)0.002MCMT status0.3051.357(1.009,1.824)0.0430.1461.157(0.827,1.617)0.394NOG level-1.2560.285(0.212,0.382)0.0001-0.4470.639(0.404,1.012)0.056CCGA数据显示，NOG富集在神经系统发育、脊髓发育、成骨细胞分化、RNA聚合酶I 启动子转录负调控、神经元胞体、突触等；KECG分析显示，NOG富集在TCF-信号通路、谷氨酸能突触和GABA突触等，见图3。TCCA数据显示,NOG富集在血管生成、骨骼系统发育、细胞黏附、细胞外基质、黏着斑、整合素等；KECG分析显示，NOG富集在黏着斑、肿瘤的蛋白聚糖和细胞外基质受体相互作用等，见图3。上述结果提示,NOG可能与神经系统发育、骨骼系统发育、血管生成、细胞迁移、TCF-信号通路和肿瘤细胞的迁移、侵袭、转移等关系密切。.4348NOG基因作为潜在生物标志物在脑胶质瘤中的表达和临床意义杨桂涛，等表3影响脑胶质瘤OS的Cox回归分析（TCGA数据）Tab.3Cox regression analysis on the overall survival of gliomas(TCGA database)Univariate analysisMultivariate analysisFactorHR(95%CI)PHR(95%CI)PGender-0.0010.999(0.742,1.346)0.997Age1.8126.124(4.065,9.226)0.00011.4564.287(2.564,7.167)0.0001WHOgrade1.8096.103(3.890,9.574)0.00010.9212.513(1.523,4.147)0.0001IDH type2.40211.046(7.754,15.735)0.00011.0452.844(1.677,4.824)0.00011p19q status1.5124.538(2.670,7.714)0.00010.5191.681(0.868,3.255)0.124MGMT status1.1653.205(2.311,4.445)0.0001-0.0050.996(0.679,1.458)0.980NOGlevel-1.9940.136(0.093,0.199)0.00010.9290.395(0.236,0.662)0.001CGGADatabaseTCGADatabaseBPCCBPCCGO:0000122negativeregulationoftranscriptionGO:004521l-postsynaptic-GO:0007165signalGO:0070062extracellularfromRNApolymerasemembranetransductionexosomeIlpromoterGO:0003203endocardial-GO:0005886-plasma-GO:0007155cellGO:0005737-cytoAplasm-cushionmorphogenesismembrane:adhesionGO:0001649osteoblastCO:0099055-integralcomponentGO:0030199-collagenGO:0005829cytosol-differentiationCountofpostsynapticmembranefibrilorganizationGO:0005887-integralCountGO:0001525-angiogenesisCountGO:00215510spinalcord-GO:0016020membranedevelopmentcomponentofplasmamembrane0200.40GO:0048704-embryonic100O50Count8200Go:0043025neuronal-860O.150GO:0005925-focaladhesion0.400Go:0007399-nervousskeletal systemmorphogenesis-O600systemdevelopmentcell body2025130-1log.(P)3-1ogio(P)5.566.57-1ogio(P)345-log.(P)MFKEGGMFKEGGGO:0004970ionotropichsa04724:Glutamatergicsynapse-glutamate.receptoractivityGO:0005515proteinbindinghsa04510:FocaladhesionGO:0099507-ligand-gatedionchannelactivity involved in regulationofhsa04727:GABAergicsynapse-GO:0005178-integrinhsa04670:LeukocytepresynapticmembranepotentialbindingtransendothelialmigrationGO:0015276-ligand-gatedhsa04080:Neuroactiveligand-_ionchannelactivityreceptorinteractionCountGO:0042802-identicalhsa05205:ProteoglycansGO:1904315-transmitter-gatedionCount3protein bindingincancer04CountGO:0002020-protease-30000channelactivity involvedinregulation4hsa00650:Butanoatemetabolism-Countbindinghsa05145:Toxoplasmosisofpostsynapticmembranepotential860.400GO:0005509-calciumionbinding812810pathwayhsa04350:TGF-beta signaling_GO:0051015actin8.1200816000800hsa04512:ECM-receptorfilamentbindinginteration25-1ogi(P)22.42.83.2-1ogi(P)51015201ogio(P)3.644.44.8-1og.i(P)图3CGGA和TCGA数据中NOG在GO的生物过程（BP）、细胞组分（CC）、分子功能（MF和KEGG通路中富集的结果Fig.3Enrichment results of NOG in the biological process(BP),cellular component(CC),molecular function(MF)of CO and KECG pathway in CCGAand TCGA database2.5脑胶质瘤NOG与血管生成相关基因集的GSVA分析结果CSVA显示，随着NOG表达水平逐渐上升（从左往右），ARGS的功能富集分数呈逐渐下降的趋势（图45）。CCGA数据和TCGA数据均表现出这种变化趋势。NOG与血管新生、血管形成、出芽式血管生成的细胞迁移和出芽式血管生成中血管内皮细胞增殖的正调控呈显著的负相关关系（P0.01）,见图4-5。上述结果提示NOG可能参与血管生成的负调控,抑制内皮细胞的增殖和迁移，起到抑制血管生成的作用。ValueCGGAAngiogenesis-relatedgenesetP1NOGexpression0.50Angiogenesis-0.3770.0001-0.5Vasculogenesis-0.1360.001-1Cell migrationinvolvedin sproutingangiogenesis-0.2090.0001Positiveregulation ofsprouting angiogenesis-0.0400.407Positiveregulationofbloodvesselendothelialcell-0.2780.0001proliferation involvedin sproutingangiogenesisNegativeregulationofsproutingangiogenesis-0.0410.400图4CCGA数据中NOG表达量与血管生成相关基因集的相关关系Fig.4TThe correlation between the expression level of NOG in CGGA database and angiogenesis-related gene set2.6脑胶质瘤NOG与VM相关基因的相关关系验证相关分析显示,NOG和VM相关基因的绝大部分存在显著的负相关关系（图6）。CGGA数据中负相关关系最强的依次为VIM(r=-0.305）、M M P14(r=-0.2 7 1)、I G FBP2(r =-0.255）和FN1（r=-0.19 8）等；TCGA数据中负相关关系最强的依次为IGFBP2（r=-0.7 0 7）、V I M（r=0.6 9 2）、MMP14(r=-0.610）和FN1（r=0.542）等，具体见图6。上述结果提示NOG可能与VM相关基因具有协同作用，共同抑制胶质瘤VM的形成。MODERNONC31,No.23:4349:2023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期TCGAValueAngiogenesis-relatedgenesetP1NOGexpression0.5Angiogenesis-0.4380.00010-0.5Vasculogenesis-0.3850.0001-1Cell migration involvedin sprouting angiogenesis-0.4170.0001Positiveregulationofsprouting angiogenesis-0.0710.059Positiveregulationofbloodvesselendothelialcell-0.217proliferation involved in sprouting angiogenesis0.0001Negativeregulationof sprouting angiogenesis-0.1280.0001图5TCCA数据中NOG表达量与血管生成相关基因集的相关关系Fig.5 The correlation between the expression level of NOG in TCGA database and angiogenesis-related gene setCGGATCGAVM-relatedgenePbarchartofrbarchartofrP0.0190.114HIF1A-0.1490.00010.109-0.078MMP2-0.4070.00010.003-0.145MMP9-0.5270.00010.0001-0.271MMP14-0.6100.00010.113-0.077LAMC2-0.3470.00010.0001-0.305VIM-0.6920.00010.006-0.134Twist-1-0.4870.00010.0001-0.198FN1-0.5420.00010.009-0.127TGF-1-0.4580.00010.069-0.089Nodal-0.3210.00010.0080.129Akt1-0.1610.00010.389-0.042MTOR-0.1580.00010.075-0.087Epha2-0.4940.00010.7860.013VE-cadherin-0.3000.00010.002-0.148VEGFA-0.5020.00010.2900.051VEGFR2-0.1510.00010.072-0.088COX2-0.3870.00010.0001-0.255IGFBP2-0.7070.0001图6CCGA和TCGA数据中NOG表达与VM相关基因表达的相关关系Fig.66The correlation between NOG expression and VM related gene ex-pression in CGGA and TCGA database3讨论脑胶质瘤患者的年龄、WHO分级、IDH类型、1p19缺失状态和MGMT甲基化状态与预后存在着密切的联系3。本研究中,NOG在41岁、WHOI级、IDH突变型、1p19q共缺失和MGMT甲基化的样本中高表达，表明NOG与胶质瘤提示预后良好的指标存在密切的关联。生存预后分析进一步表明NOG表达量是OS的独立预后因素,NOG高表达提示预后良好。因此,NOG可以作为脑胶质瘤的预后生物标志物。早在19 9 2 年，由HARLAND和SMITH从非洲爪蟾的胚胎中分离得到了NOG基因。由于将其mRNA注射人爪蟾的胚胎可使其头部明显增大而得名Noggin，简称NOG。NO G基因位于染色体17 q22，在种属间高度保守，在体内广泛表达，具有疏水性氨基酸末端，属于一组可扩散的蛋白质，分子量为2 6 kD，一般以6 4kD的同二聚体糖蛋白分泌而发挥作用。NOG由于与含肝素的蛋白聚糖结合而保持靠近细胞表面。NOG和BMP之间相互调节在神经系统和骨骼系统发生发育等生理过程以及多种疾病的