论动物药剂的相互作用与配伍应用 .doc

动物药剂的相互作用与配伍应用

摘要 在处方设计、制剂生产、饲料添加剂、预混剂的配制及临床治疗中，为了充分发挥药物的作用或提高疗效，减少药物的不良反应，常将两种以上的药物合用，称为药物的配伍使用。研究药物配伍应用及生产配伍变化原因，原理与防止及克服配伍禁忌的方法，达到提高药剂生产质量与临床疗效的目的，是药剂技术的重要内容，本文以实例介绍药物的相互作用与配伍应用及其试验方法。
关键词 动物药剂 配伍 相互作用 实例

1. 物相互作用的物理性与化学性变化的应用
1．1物理性配伍变化是指药物配伍时发生的如析出沉淀、分离、潮解、引湿、液化和吸附等物理性变化，除少数情况外，它一般对药剂的成分和疗效影响较小，但能使药剂失去应有的外观和均匀性，并妨碍调剂与使用：
1.1.1油类与水混合，虽用力振荡可以混合，但静置后分为两层(油水分离)。
1.1.2植物药材的乙醇液加入水溶液则醇溶性成分析出（物理性沉锭）。
1.1.3含保护胶体的胶浆剂混入糖浆或乙醇或强电解质，则胶浆失去粘性（胶体失性）
1.1.3微晶体的醋酸可的松与水溶液共存，会聚结成大晶体(微晶聚合)。
1.1.4将含结晶水的碳酸钠与醋酸铅共研麿，则释出结晶水而变为湿润(药物湿润)。
1.1.5把水合氯醛(熔点57C)与樟脑(熔点171-176C)各等份共研时，同形成低熔混合物(熔点-60C)而变化成油状液(液化与共熔)[1]。
1.1.6乳酶生与矽炭银配伍应用时，由于矽炭银有吸附及抑菌作用，可使乳酶生中的乳酸杆菌失去活性（物理性吸附）。
1.1.7吸附性较使的固体粉末(如活性炭、白陶 、碳酸钙)与小剂量的生物碱或抗生素等混合时，则药物粉末被吸附，不能在用药部位或体内完全释放而影响有效浓度(吸附影响药效)[1]。
1．2 化学性配伍变化则有新物质产生并引起药效改变乃至产生毒性反应，常发生有混浊、沉淀、变色、产生气体、燃烧或爆炸等化学现象，由于变质的药物与产生的新成分与原处方药物不同，可引起疗效减弱或失效，若产生有毒物质还可损害动物体，所以它对调剂工艺或治疗效果影响甚大[1][2]：
1.2.1盐酸肾上腺素与盐酸普鲁卡因两种溶液混合能产生变色反应。
1.2.2巴比妥钠与氯化铵混合后析出氨并游离出巴比妥钠。
1.2.3高锰酸钾与药用炭研和易发生燃烧或爆炸。
1.2.4磺胺类药注射液遇酸类药，例如维生素C注射液、硫酸黄连素注射、则磺胺药沉淀析出。
2．药物相互作用的药理性变化的作用
两种或两种以上药物现已互相协同或相互拮抗而影响到药效变化的，属于药理性配伍变化：
2.1药理作用相同或作用方式相似的药物配伍，可产生作用增加的协同作用。其中有作用强度为两者之和的相加作用，和作用强度大于两者之和的增强作用：
2.1.1磺胺类药、诺氟沙星与抗菌增效剂TMP或DVD合用(按1：5)，抗菌作用增强(由数倍到数十倍)，且磺胺类药可由抑菌作用变成杀菌作用[3]。
2.1.2氯丙嗪与水合氯醛配伍使用(氯丙嗪作麻醉前给药)，可增强水合氯醛的麻醉时间，增强镇痛作用，并可以减少水合氯醛剂量1/3-1/2。
2．2协同作用的另一个方面，是药物配伍之后，出现副作用或毒性增强的变化：
氯丙嗪与速尿合用，易引起动物血压持续下降的副作用：
强心药产、洋地黄毒苷、咖啡因与钙剂合用，因钙离子有兴奋心肌作用而呈现协同强化作用，易致心肌中毒
2.3药理作用相反或作用机理相矛盾的药物互相配伍，则出现药效拮抗而降低疗效的变化：
2.3.1磺胺类药与含有对氨苯甲酸(PAPA)成分的药物(例如普鲁卡因、尿素、神曲、干酵母)合用，抑菌作用被拮抗[3][4]。
2.3.2可增进动物蛋白质合成作用的喹乙醇(抑菌促生长剂)与抗生素(土霉素、杆菌肽锌等)合用，因后者能抑制蛋白质的合成而对抗喹乙醇的促生长作用。
2.4某些药物相互作用，可使毒性增加或产生药物依赖性(成瘾性毒害)，即出现“药源性疾病”：
2.4.1可的松类皮激素与四环素抗生素合用，继发真菌性伪膜型肠炎，牛、羊则易引起细菌二重感疾病(药源性疾病)。
2.4.2广谱抗生素(如土霉素、四环素)与抗凝血药同服，因抗生素能抑制胃肠内正常微生物生长，使维生素K合成减少，抗凝血药作用增强，容易产生出血倾向。
2.5在特殊情况下，常将有提起拮抗作用的药物按临床治疗的需要，有意识地配伍使用，以矫正组成药的副作用或发挥处方药物的双重作用：
将安钠咖与溴化物(溴 化钠)合用制成安溴注射液，可发挥咖啡因和溴离子对大脑皮层兴奋与抑制过程的双向调节作用，用于动物癫痫与马疝痛的治疗。
3． 体内过程的配伍变化
药物配伍不但在体外，也能在动物体内发生药效的变化，其中有药效之间发生的物理与化学反应，这些都能影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等环节，因而关系到疗效与安全：
3.1影响药物的吸收：能改变胃肠道的PH值及药物在消化道内溶解度的药物配伍，可影响药物在消化道内的吸收：
3.1.1盐酸麻黄碱与氢氧化铝同服用于猪和犬、因后者使胃酸液PH提高，使得可溶于水的麻黄碱的分子型增加南昌有利吸收，其显效时间提前，平喘作用增强。
3.1.2药物和饲料添加剂中的钙、镁、铁等离子，在消化道内能与四环素、土霉素形成络合物，从而减少药物的吸收和在肠内的有效浓度[5]。
3.2影响药物在体内的分布：多数药物吸收进入血液循环以后，首先与血浆蛋白以不同比例进行可逆结合，起着贮存药物、调节血药浓度和维持药效的作用，若改变药物与血浆蛋白的结合率，就会影响药物的血中浓度，从而影响其分布、作用强度与持续时间：
3.2.1只有游离的药物分子才有药理活性，能与血浆高度结合的药物分子可首先与血浆蛋白饱和，而结合较差的则被置换，游离于血浆中使浓度升高，产生药理效应。
3.2.2阿斯匹林、氨基比林、安替匹林、保泰松、羟基保泰松均能置换与白浆蛋白结合的青霉素，使血中青霉素浓度增加，作用加强。
3.2.3大剂量的磺胺类药与青霉素合用（并非混合注射），能降低与血浆蛋白结合的青霉素，增加后者的血中浓度与抗菌作用（但用磺胺类药的正常剂量时两药的疗效都有下降）。
3.3影响药物的代谢：大多数药物在动物体内的代谢（通过氧化、还原、分解和结合等反应）受药物代谢酶（肝药酶、细胞酶系如单胺氧化酶MAO以及血浆中的胆碱酯酶等）的作用下，反应生成代谢产物，经肾排出体外。能影响药物代谢过程任何一个环节的配伍用药，特别是对上述酶系有“酶促”或“酶抑”作用者，均可延缓或加速药物的消除速度而影响药效。例如：
3.3.1强的松、氯酶素、四氯化碳、单胺氧化酶抑制剂则是肝药酶活性的抑制剂（酶抑作用），它们与某些药物合用时，药物代谢作用减缓，作用时间延长，毒性增加。药理试验证明，先注射驱虫药四氯化碳引起家兔肝药酶的活性降低后，再静脉注射水合氯醛，家兔的麻醉时间比对照组大大增加。
3.3.2有机磷酸酯类杀虫剂(如敌百虫、敌敌畏)能抑制动物血中胆碱酯酶的活性，引起体内乙酰胆碱递质蓄积发生中毒。若及时使用硫酸阿托品注射，因其能阻断乙酰胆碱与效应器细胞胆碱能受体的结合，可收到对症解毒的效果[6]。
3.4影响药物的排泄： 进入动物体内的药物，经过代谢变化生成代谢产物或不经代谢以原形药物主经肾排出体外。能影响肾小管排泌功能的药物，必然会影响从肾排泄之药物的血中光浓度[7]。如：
3.4.1青霉素若与羧苯磺胺伍用，因后者能竟争性抑制肾小管上皮细胞的主动转运，减少前者从肾小管的排泌，而使药效延长。
3.4.2巴比妥类(酸性药物)中毒时，内服碳酸氢钠或注射乳酸钠，使尿液的PH值上升，前者的排泄量便可增加，并减轻其毒性。
3.4.3庆大霉素与碳酸氢钠合用，由于尿液变碱性，使前者排泄量减少，药效延长，但若反复多次给药，易使前庭神经受到损害，引起药源性听力障碍。
3.5影响药物的活性：
3.5.1胃蛋白酶在PH值1.5-2.5活性最强，PH值5以上全部失活;淀粉酶在PH值6.8时作用最强，所以上述酶剂都不宜与碳酸氢钠合用内服；胰酸在PH值8。4时活性最高故不宜与酸性的胃蛋白酶同服[8][9]。
3.5.2维生素C对青霉素G、氨苄青霉素、头孢茵素、红霉素、土霉素、四环霉、强力霉素、卡那霉素、链霉素、氯霉素、新霉素、林可霉素等多种抗生素有灭活作用，因此不宜混合注射。
4． 体剂的配伍变化之应用：
粉剂、片剂等的配伍变化包括气相、液相和固相的多相体反应[：
4.1药剂吸湿影响药物的稳定性：例如水溶性药葡萄糖、氯化钠、硫代硫酸钠、氯化钙、青霉素G等可与水蒸气分子产生物理性吸附可结合，可水分子在药物粉末的毛细血管中凝聚，使药物潮解或液化，影响其化学稳定性、可生物稳定性、或剂型的稳定性，故需防湿保存。
4.2药物共熔现象：这对药物可产生不利影响与有利作用两个方面。
4.3药物润湿或液化：许多分子间引力微弱的药物，例如氨基比林、阿斯匹林、非那西汀、咖啡因、樟脑、抗坏血酸等，在互相混合时由于生成低熔点的混合物，在窒温下即呈现润湿或液化。硫酸亚铁、硫酸锰、硫酸锌、硫酸铜等含结晶水的化合物，在混合粉碎时由于共熔现象发生润湿性粘结，影响药物粉啐[10]。
4.4促进药物的吸收：氯霉素与尿素（76：24）的共熔物在消化道内比氯霉素易于吸收；2 分子氨基比林（熔点为108ºC）与1分子巴比妥（熔点为190ºC）的共熔物（熔点为97º）比两药单服的退热镇痛药效好。
4.5用于药物的超级粉碎：灰黄霉素与氯仿共熔物经过减压加热除去熔媒分子后可得到1-2微米的微细粒子，这种超级粉碎法已在制剂中应用。
4.6巧避共熔于调剂：用阿斯匹林（226。8克）、非那西汀（16.20克）、咖啡因（34.4克）制备复方阿斯匹林（APC）片时，三药混合会发生共熔现象，若采取分别制粒然后压片则可以克服。
5．溶液剂与注射剂型的配伍变化之应用：
5.1调剂发生的化学性配伍变化规律：非离子型药物（如葡萄糖）水溶液加酸、加碱改变其PH值则发生变色及悬浮物；钙、镁离子能与硫酸盐、碳酸盐、磺酸盐、磷酸盐等溶液反应生成沉淀；阳离子型的有机化合物例如生物碱的强酸性盐（如梳酸阿托品水溶液），另入碱类使PH值升高后有机碱游离沉淀；阴离子型有机化合物如磺胺类药、青霉素的钠盐水溶液与PH值低的弱酸溶液配伍则发生沉淀；两种相反电荷的药物（如新洁尔灭与钠肥皂）合用在溶液中则发生沉淀而失效。
5.2注射剂与附加剂产生的变化：例如盐酸氯丙嗪注射液中的维生素C（加入抗氧化剂）易氧化变色；维生素B1注射中的亚硫酸钠（抗氧化剂）可使B1开环失效。
5.3注射剂或输液中的主药与金属盐产生变色反应：例如四环素可与Fe²+生成红色、与Mg2+生成绿色、与Al3+生成黄色的络合物。
5.4注射液加入输液中引起的不易见性配伍变化：例如在复方氯化钠输液中加入四环素，输液中的钙离子在中性条件下与四环素形成络合物而发生沉淀，但此络合物在酸性条件下有一定的溶解性，是一种不易见的配伍变化；将强碱性的磺胺类注射液与青霉素G混合使用，青霉素G分解为青霉酸而失去抗菌活性。
5.5维生素的配伍变化：维生素B1与B12配伍，B12易被破坏；维生素A、D、E与Ca2+、Mg2+等金属离子接触活性降低。
5.6中草药成分之间的配伍变化：例如用黄芩、黄柏、黄连提取制备三黄注射液或口服液时，黄连、黄柏中的小蘖碱与黄芩中的黄芩甙发生沉淀反应（它在调剂过程中被滤除而使清热抗菌效力下降）。
6．抗生素与合成抗菌药的配伍变化与应用
6.1杀菌作用抗生素之间（如青霉素G与链霉素）合用抗菌协同：抑制性抗菌剂（如土霉素、氯霉素、磺胺类）能减弱杀菌抗生素的作用；抑菌抗生素之间合用无抗协同作用。
6.2青霉素G、链霉素、红霉素、杆菌素的配伍：链霉素能增强青霉素G对革兰氏阳性菌的抗菌作用；金银花可提高青霉素对耐药金葡萄的抗菌作用；青霉素G与杆菌肽锌合用有协同抗菌作用；红霉素常用量为抑制作用，能减弱青霉素的杀菌效力；青霉素与磺胺类药（为抑菌性抗菌剂）合用（不是指混合注射），前者单用疗效90%，后者单用疗效87%，两者合用疗效下降到75%；青霉素水溶液与酸、碱、醇、维生素C接触易发生水解而失效；青霉素C与土霉素、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素E、维生素C注射液、阿托品注射液混合注射抗菌作用减效[11][12]。
6.3头孢菌素（先锋霉素）类、庆大霉素、卡那霉素的配伍：头孢菌素类与氨苄青霉素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素等合用有不同程度的协同抗菌与治疗抗感染作用；卡那霉素与链霉素合用能加重对耳内听神经的致聋毒性；卡那霉素与肌松药（琥珀胆碱）合用能加重神经肌肉的麻痹和呼吸抑制[13]。
6.4氟喹诺酮类及喹乙醇的配伍：金属离子Ca2+、Fe2+、Mg2+能降低诺氟沙星、恩诺沙星、环丙沙星等的抗菌活性；喹乙醇与抗菌中草药(如黄连、蒲公英)合用能互相协同或增强抗菌作用。
6.5磺胺类及其它抗菌剂的配伍：抗菌增效剂(TMP、DVD)能使磺胺类药抗菌作用增效；TMP与蒲公英合用(制成注射液)有协同、增效抗菌作用[14]。
7．不合理配伍变化的处理原则和方法：
7.1调剂的配伍与配伍困难的处理[：
7.1.1 更换处方中的有关成分（包括主药与赋开形剂）；7.1.2 溶液剂可改变溶媒或添加助溶剂；增溶剂，抗氧剂，粉剂添加吸湿剂，抗粘结剂等；7.1.3 改变调配顺序；7.1.4 调整溶液的PH值；7.1.5 改变剂型；7.1.6 改进包装或贮存条件；
7.2治疗处方或临床用药中配伍变化的处理：
7.2.1磺胺胍+矽炭银+乳酶生/治疗猪消化不良与下痢/乳酶生的药效被拮抗/处理：可分别间隔投药。
7.2.2卡那霉素+氨茶碱注射液混合肌肉注射/治疗马支气管炎与咳、喘症/硫酸卡那霉素的酸性液与氨茶碱的碱性液混合后发生复分解反应，出现浑浊、减效/处理：分开部位注射。
7.2.3用氨基比林注射液溶解稀释硫酸链霉素/治疗猪丹毒/溶解不完全，出现粘性物质，影响注射与疗效/处理：链霉素可改换为青霉素G钾或钠。
7.2.4用磺胺嘧啶钠注射液溶解、稀释青霉素钾（或钠）/肌肉注射治猪细菌性热性病/青霉素被碱性破坏失效/处理：因有化学性配伍，不宜混合注射，只选用其中一种药物注射即可[15]。
7.2.5链霉素与磺胺嘧啶钠注射液添加入5%葡萄糖注射液中静脉注射/治牛支气管肺炎/链霉素碱游离、磺胺嘧啶沉淀析出，影响注射操作和疗效/处理：磺胺嘧啶钠添加入葡萄糖注射液中静脉注射，链霉素另作肌肉注射。
7.2.6喹乙醇+土霉素作饲料添加预混剂/作仔猪抗菌促长用/有药理性配伍禁忌/处理：只用其中一种便可。喹乙醇亦不宜与北里霉素、维吉尼素等抗生素合用作饲料添加预混剂。
7.2.7青霉素G钾+氢化可的松注射液，混合后作穴位注射/治疗牛急性眼结膜炎、角膜炎/青霉素被可的松注射液中的稀醇破坏而失效/处理：要分开两点进行注射，不宜混合使用。
7.2.8青霉素钾或钠+氯霉素注射液+氨基比林注射液混合肌肉注射/治疗猪细菌性热性病/氯霉素为抑菌性抗生素，并能促进细菌胞壁（粘肽）的合成，干扰青霉素抑制细菌胞壁的合成的作用/处理：从处方中除去氯霉素。

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