注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案.docx

注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁
工艺验证方案

审核和批准

目录
1、 概述 4
1.1 产品简介 4
1.2 验证原因 4
1.3 验证类型 4
1.4 验证范围 4
1.5 计划验证时间 4
2、 验证依据 4
3、 验证人员及职责 5
4、 验证条件 6
5、 生产工艺与设备 7
5.1 生产工艺处方 7
5.2 生产工艺流程图 9
5.3 生产操作过程及工艺条件 10
5.4 主要设备一览表 13
5.5 产品质量标准 15
6、 工艺验证过程 16
6.1 配液工序 17
6.2 灌装工序 22
6.3 冻干工序 25
7、 成品检验情况 27
8、 稳定性考察起始确认 28
9、 偏差和OOS 28
10、 工艺验证接受标准 29
11、 验证实施过程中的方案变更管理 29
12、 取样计划表 29
13、 再验证周期 31
14、 附件清单 31
15、 结论总结 32

1、 概述
1.1 产品简介
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁为白色或类白色冻干块状物或粉末。本品为辅助用药，用于急性、慢性活动型肝炎、缺血性脑血管病后遗症、脑损伤、心肌炎等病症的辅助治疗。本次工艺验证是根据生产工艺规程，通过产品配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检等工序的过程控制、成品的质量检验和稳定性考察，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
1.2 验证原因
2015版中国药典凡例项下第25条规定：如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适量增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁的长期稳定性试验数据，产品阴凉条件下留样10个月（有效期12个月），三磷酸腺苷二钠含量下降了约5%（主要降解产物为一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠），证明该品种在贮存期间含量有下降趋势。为了保证产品在效期内（12个月）能符合药品质量标准的要求，三磷酸腺苷二钠的投料量从102%增加至112%。
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，配液温度和冻品水分是影响其稳定性的主要因素，为了保证产品质量，将配液用注射用水的温度由40~60℃调整至20~25℃，同时将冻干过程的二次升华时间由480min延长至840min，降低冻品的水分，提高产品的稳定性。
为确认按变更的工艺规程，能持续稳定地生产出质量相对一致的产品，进行三批产品的工艺验证。
1.3 验证类型
本次验证为在验证，故采用同步验证的方式进行验证。
1.4 验证范围
本次验证仅考察变更带来影响的配液、灌装、冻干工序，其他工序不进行验证。
1.5 计划验证时间
本次验证计划于20##年#月进行。
2、 验证依据
——《药品生产质量管理规范》2010年修订
——《药品生产验证指南》2003版
——《药品GMP指南》：无菌药品，2011版
——《中华人民共和国药典》2015年版
——《注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺规程》

3、 验证人员及职责
姓名
部门
职责

1、起草验证方案；
2、负责验证数据的收集及数据分析；
3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行；
4、完成验证报告。

1、负责审核验证方案和验证报告；
2、跟踪验证实施进度；
3、验证文件的收集归档。

负责安排具有资格的操作人员开展验证工作

1. 负责验证各项工作的安排；
2. 负责验证方案与报告的审核，并监督验证的执行情况

负责验证方案与报告的审核

负责按照方案设计的要求执行验证，并完成相应的验证记录中。

负责完成验证相关的检验工作。

负责验证现场执行的监控，并完成相应的验证记录。

1、审核验证方案及报告；
2、负责对验证中出现的问题提出指导意见；
3、监控验证工作进度，负责协调组织工作。

1、 负责验证方案及报告的批准；
2、 负责对验证中出现的问题提出指导意见、批准变更等。

4、 验证条件
4.1本产品的验证已具备了下述条件：
（1） 生产该品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证有效期内。
（2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。
（3） 与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。
（4） 与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。
4.2为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训记录。
培训记录
培训课题

受培训人数

培训内容简述

培训日期

培训课时

组织部门

培训对象

培训方式

培训师

考核方式

考核者

参与培训的人员考核成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
姓名
成绩

5、 生产工艺与设备
5.1 生产工艺处方
5.1.1 注册处方（批量：1000瓶）：
物料名称
处方量
三磷酸腺苷二钠
1000g
氯化镁
320g
精氨酸
480g
甘露醇
1580g
药用炭
8.5g
注射用水
加至20L
5.1.2 生产处方与批标准用量（标准批量为400000瓶）：
物料名称
处方用量
备注
三磷酸腺苷二钠
40kg
原料
氯化镁
12.8kg
原料
精氨酸
19.2kg
稳定剂，pH调节剂
甘露醇
63.2kg
赋形剂
药用炭
340g
吸附剂
注射用水
加至856kg
将注册处方体积定容变更为称重定量，测定药液相对密度为1.07。
5.1.3原辅料投料量计算方法：（单位：g）
5.1.3.1 三磷酸腺苷二钠折干折纯后按照处方量的112%投料，投料量计算：
三磷酸腺苷二钠 = 处方量 含量 × 1-原料干燥失重 × 112%
5.1.3.2 氯化镁折纯后100%投料，投料量计算：
氯化镁= 处方量 含量 × 100%
5.1.3.3精氨酸按照处方量121%备料，根据pH调节情况加入适量的精氨酸。
5.1.4 内包装材料清单及标准用量（标准批量40000瓶）：
物料名称
规格
处方用量
低硼硅玻璃管制注射剂瓶
5ml
400000只
注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞（氯化）
13-D1-2
400000只
抗生素瓶用铝塑组合盖（天蓝色）
φ13.3mm×6.3mm
400000只
5.1.5 药液过滤滤芯使用清单：
滤芯厂家
PALL
可重复使用次数
10次
滤芯名称
规格
尺寸
材质
型号
合格标准（前进流）
预过滤滤芯
0.45μm
10英寸
PVDF
AB1DBL7PH4
/
精滤滤芯
0.22μm
10英寸
PVDF
AB1DFL7PH4
≤12ml/min
除菌过滤滤芯
0.22μm
5英寸
PVDF
AB05DFL2PH4
≤6ml/min

5.2 生产工艺流程图

冷冻干燥
轧 盖
灌装半压塞
除菌过滤

备注：B、C、D级洁净区房间温湿度控制参考值18～26℃、45%～65%

5.3 生产操作过程及工艺条件
5.3.1 胶塞清洗、灭菌与转运
5.3.1.1胶塞在D级区通过真空自动吸料进入胶塞清洗机内，操作人员按照《KJCS-12ES型胶塞清洗机操作规程》设定胶塞清洗灭菌程序，确认相应控制参数（纯化水：粗洗5分钟、漂洗5分钟，注射用水：冲洗2分钟，精洗2分钟；湿热灭菌：121℃，30分钟），开始洗塞。
5.3.1.2待胶塞清洗灭菌后系统抽真空5min进入热风真空干燥（90℃，30分钟、循环三次），干燥结束后将胶塞温度冷却到60℃以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在胶塞暂存间ORABS下对装有灭菌胶塞的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后胶塞，外层包装通过封口机密封），然后将胶塞存放到胶塞暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将胶塞转运至灌装间待用。
5.3.2 铝盖清洗、灭菌与转运
5.3.2.1在D级区由人工将铝盖送入铝盖清洗机，操作人员按照《KJSL-12ES型铝盖清洗机操作规程》设定铝盖清洗灭菌程序，确认相应控制参数（粗洗5分钟、漂洗5分钟；湿热灭菌：121℃，30分钟），开始洗盖。
5.3.2.2待铝盖清洗灭菌结束后系统抽真空5min, 进入热风真空干燥（100℃，30分钟、循环三次）结束后将铝盖温度冷却到60℃以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在铝盖暂存间ORABS下对装有灭菌铝盖的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后铝盖，外层包装通过封口机密封），然后将铝盖存放到铝盖暂存架上，每批生产前由轧盖人员使用推车将铝盖转运到轧盖间待用。
5.3.3 工器具清洗、灭菌与转运
5.3.3.1直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按《PQXDH-109598型制药用清洗机操作规程》设定清洗参数（预洗3分钟、清洗5分钟、加药时间1分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗6分钟），开始清洗。
4.3.3.2待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的工器具用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按《XG1.DTX-0.8脉动真空灭菌柜操作规程》设定灭菌参数（121℃，30分钟），干燥时间≥15min，对器具进行纯蒸汽灭菌。
5.3.3.3灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。
5.3.3.4生产前由B级岗位人员通过推车将灭菌器具转运到各操作间使用。
5.3.4 洗烘瓶
5.3.4.1玻璃瓶在理瓶间拆除内包装，理瓶岗位操作人员将不合格瓶（包括破损、有气泡或明显污渍）取出，然后将合格的玻璃瓶通过传送带送入D级洗烘瓶间。
5.3.4.2洗烘瓶岗位操作人员按《KQCL100-Q型立式超声波清洗机操作规程》及《KSZ920100-L型隧道式灭菌干燥机操作规程》操作。确认降级水温度(40℃～60℃)及循环水压力（≥0.3MPa）、超声波功率(350～450W)、洗瓶速度(0～450瓶/分钟)开始洗瓶操作。
5.3.4.3玻璃瓶通过超声波清洗后通过网带进入烘箱进行干热灭菌处理（灭菌工艺参数：灭菌温度320～335℃、网带速度≤200mm/min、出箱温度≤35℃，预热段对房间压差5～10Pa，加热灭菌段对房间压差6～12Pa，冷却段对房间压差5～10Pa）进入灌装间A级层流罩下的理瓶盘待用。
5.3.4.4洗烘瓶过程中每小时对注射用水压力、压缩空气压力、循环水水温、降级水水温、灭菌温度、冷却温度、可见异物及隧道烘箱与洗烘间压差进行监测记录。
5.3.5 称量、配液与过滤
4.3.5.1生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。确认生产使用的除菌滤芯（预过滤、除菌过滤一级滤芯）完整性检测合格。
5.3.5.2药用炭称量、润湿配液岗位操作人员在D级调炭间按《BSC-1000IIB2生物安全柜操作及清洁保养规程》称量处方量的已活化药用炭，装于PE袋内；从C级用锥形瓶取500ml注射用水传出，将处方量的已活化药用炭配成炭浆传入C级。
5.3.5.3称量：按照《负压称量罩操作规程》在C级负压称量罩下称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量一人复核，将准备盛装物料的容器放至秤台上读取皮重，然后用勺子、其它容器或方法转移物料至容器中，以增量法称重至所需物料重量，点击“确认”系统自动显示所称物料的皮重、净重。操作人员在秤上读取毛重。称量结束后将物料附物料标签退出称量间。
5.3.5.4向配液罐1加注射用水480～540kg（约占总重的60%），启动配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm, 检查注射用水温度在20-25℃，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg的精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至65～71kg（约占总重的80%）。
5.3.5.5用20kg注射用水将剩余的精氨酸溶解，调节pH值至5.0~5.4。
5.3.5.6加入已活化并润湿的340g（0.05%（W/V））药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45μm滤芯预过滤压入配液罐2。
5.3.5.6从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2，定容至856kg。将药液温度降至20-25℃，搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检查药液性状、酸度和微生物限度。
5.3.5.7通过压缩空气使药液经0.22μm的除菌级过滤器过滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液的性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。
5.3.5.8 从开始配制到精滤至储液罐应在6小时内完成。
5.3.6 灌装
5.3.6.1生产前准备：进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。人员进入胶塞暂存间，认真核对PE袋上品名、规格及灭菌后使用有效期，确认符合要求后使用不锈钢推车将灭菌后的胶塞转运到灌装间。从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具、设备部件等，检查确保经有效灭菌（灭菌指示带变色）并且在灭菌后使用有效期内。检查灌装间生产环境应符合生产要求无报警，如A级层流罩风速（0.36-0.54m/s）、尘埃粒子、房间温湿度（18℃～26℃，45%～65%）、压差并做好相应记录。
5.3.6.2灌装系统的安装与调试:
将灭菌过的设备部件、灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。
5.3.6.3 灌装半压塞：
安装完成后，调试并调节装量，进行沉降菌、浮游菌检测。检查药液可见异物合格后进行灌装生产。理论装量2.14g
计算公式为：装量=定容量 标准批量
5.3.6.4灌装制品通过自动进出料系统，从上到下逐层送至冻干机冻干箱内板层上，药液除菌过滤后到灌装结束时间不超过12小时，从配液开始至灌装结束不超过16小时。
5.3.7 冻干
5.3.7.1生产前检查：检查确认各系统运行参数正常；确认半加塞制品已全部通过自动进料系统已全部送入冻干箱，并确认箱门已关闭。
5.3.7.2冻干过程：
5.3.7.2.1进料：确认进料温度为不高于25℃
5.3.7.2.2预冻：灌装最后一板层时，启动冻干机对前箱板层进行降温，使导热油温度在90min内降至-35℃，保持约150min，使制品完全冻结。预冻结束后，对冷凝器进行制冷，降低温度至-55℃以下，启动真空泵，进行升华干燥。
5.3.7.2.3一次升华：设定真空度0.10 mbar。在270min内匀速将导热油温度升至10℃，并保持约480min，使制品持续升华干燥。
5.3.7.2.4二次升华：在150min内使导热油温度升至35℃，并保持约840min，进行二次升华干燥。
5.3.7.2.5压力升测试，当压力升测试结果ΔP＜0.05mbar/2min。，可判断干燥终点已达到，结束后降温至30℃。
5.3.7.2.6压塞：在真空状态下压塞。打开复压阀，将箱体压力恢复到常压状态。
5.3.7.2.7整个产品的冻干周期约43小时。
5.3.8 轧盖
5.3.8.1自动进出料岗位操作人员根据《冻干粉针车间自动进出料岗位操作规程》将冻干全压塞后产品通过自动出料系统传入轧盖间传输带，按《ZG400C(A)型轧盖机操作规程》调节轧盖机至设备运行稳定顺畅无卡瓶现象。试轧盖并检查轧盖产品的外观是否符合要求。合格后开始轧盖。
5.3.8.2轧盖过程中每隔30分钟检查一次轧盖质量（三指检查法：一手持瓶，一手以大拇指、食指、中指卡住瓶盖边缘，成三角形直立，用适当力度向一方向转动，不能转动，表明轧口牢固。），并检查其外观是否整齐美观，不得有松动、歪盖、锯齿等现象。
5.3.9 灯检
灯检人员每批生产前对灯检机进行照度测试，合格后对输送轨道上轧盖后的中间产品进行灯检，将灯检合格的产品通过传送带进入贴标间贴标，不合格的产品剔除，如破损、轧盖不严密、有异物、药粉粘塞、萎缩、内容物或颜色明显有差异等。在灯检过程中由车间工艺员填写请验单，由QA抽取检验样品。
5.4 主要设备一览表
5.4.1 关键设备一览表
设备、仪器名称
规格、型号
设备编码
操作间名称及编码
相应操作规程编号
脉动真空灭菌柜
（2台）
XG1.DTX-0.36
oo-BTG100201501-00001
整衣灭菌间（888-326）
oo-EQ-00-030；oo-CS-00-006
XG1.DTX-0.8
oo-BTG100201502-00001
器具灭菌间（888-337）
oo-EQ-08-013；oo-CS-10-013
胶塞清洗机
KJCS-12ES
oo-BTG180202201-00001
塞盖洗灭间（888-322）
oo-EQ-08-014；oo-CS-10-016
铝盖清洗机
KJSL-12ES
oo-BTG180202BTG-00001
塞盖洗灭间（888-322）
oo-EQ-08-015；oo-CS-10-017
ORABS卸料系统
（2台）
CXG2000
oo-BTG180202301-00001
灭菌铝盖暂存间（888-344）
oo-EQ-08-014；oo-CS-10-016
oo-BTG180202301-00002
灭菌胶塞暂存间（888-345）
oo-EQ-08-015；oo-CS-10-017
呼吸袋封口机
HPL630
oo-BTG190105201-00001
器具灭菌间（888-337）
oo-EQ-08-005；oo-CS-10-005
制药用清洗机
PQXDH-109598
oo-BTG180202401-00001
C级器具清洗间（888-336）
oo-EQ-08-019；oo-CS-10-021
VHP无菌传递舱
STP125
oo-BTG020404401-00001
器具灭菌间（888-337）
oo-EQ-08-021；oo-CS-10-022
负压称量罩
6m2
oo-102040BTG303-00001
称量间（888-330）
oo-EQ-00-019；oo-CS-00-010
配液系统
/
oo-BTG180103701-00001
配液间（888-331）
oo-EQ-08-008；oo-CS-10-009
立式超声波清洗机
KQCL100-Q
oo-BTG180203601-00001
洗烘间（888-317）
oo-EQ-08-009；oo-CS-10-010
隧道式灭菌干燥机
KSZ920/100-L
oo-BTG180202003-00001
洗烘间（888-317）
oo-EQ-08-010；oo-CS-10-011
灌装加塞机
KGS12-X6
oo-BTG180103501-00001
灌装间（888-350）
oo-EQ-08-011；oo-CS-10-012
自动进出料系统
RBR-AL-1000-15/15
oo-BTG2BTG00301-00001
灌装间（888-350）
oo-EQ-08-020；oo-CS-10-015
oo-BTG2BTG00301-00002
真空冷冻干燥机
（2台）
Lyo-30(SIP、CIP)
oo-BTG2BTG00201-00001
冻干机房（888-364）
oo-EQ-08-016；oo-CS-10-018
oo-BTG2BTG00201-00002
轧盖机（2台）
ZG400C(A)
oo-BTG180103401-00001
轧盖间（888-352）
oo-EQ-08-017；oo-CS-10-019
oo-BTG180103401-00002

5.4.2 公用工程与关键设备配套一览表
设 备 名 称
设备规格、型号
用途
纯化水
制备系统
一级反渗透
HSRO-390-FF
制备纯化水
EDI （2台）
IP-LXM30HI-3
蒸馏水机
LDZ3000/6
制备注射用水
纯蒸汽发生器
LCZZ1000
制备纯蒸汽
冷水机组
（开利环保螺杆机）
30HXC130B
空调制冷
30HXC200B
组合卧式空调机组
LAHM27-CI-F
洁净区空气净化
LAHM50-CI-F
LAHM16-CI-F
臭氧发生器
JZCF-G-3-60g
洁净区空气消毒
JZCF-G-3-120g
JZCF-G-3-120g
压缩空气系统
/
制备压缩空气
电锅炉（冻干专用）
LDR0.063-0.7
制备工业蒸汽，供注射用水系统保温
全自动蒸汽锅炉
W/NS6-1.25-Y
制备工业蒸汽
W/NS8-1.25-YQ
环境在线监测系统
/
洁净环境在线监测
5.5 产品质量标准
5.5.1 中间产品质量标准
品名
内控质量项目
内控质量标准
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗配液
性状
应为无色的澄明液体
酸度
pH值应为5.0～5.4（稀释5倍）。
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗滤液
性状
应为无色的澄明液体
酸度
pH值应为5.0～5.4（稀释5倍）。
微生物限度
需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁精滤液
性状
本品为无色的澄明液体
酸度
pH值应为5.0～5.4（稀释5倍）。
溶液澄清度与颜色
溶液应澄清无色
可见异物
应符合规定
不溶性微粒
每1ml中含10µm及10µm以上的微粒不得过5粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过1粒。
细菌内毒素
以三磷酸腺苷二钠计，每1mg三磷酸腺苷二钠中含内毒素的量应少于2.0EU
含量
本品含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）不得少于47.5mg/ml，含氯化镁应为15.2～16.8mg/ml。
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁灌装溶液
无菌
应符合规定
5.5.2 成品质量标准
项目
法定质量标准
内控质量标准
性状
本品为白色或类白色冻干块状物或粉末
本品为白色或类白色冻干块状物或粉末
鉴别
应符合规定
应符合规定
酸度
pH 值应为4.5〜6.5
pH 值应为4.5～6.5
溶液的澄清度
与颜色
应符合规定
应符合规定
干燥失重
减失重量应不得过5.0 ％
减失重量应不得过4.5％
异常毒性
应符合规定
应符合规定
热原
应符合规定
应符合规定
无菌
应符合规定
应符合规定
装量差异
差异限度±7%
差异限度±6%
可见异物
应符合规定
应符合规定
不溶性微粒
每个供试品容器中含10µm及10µm 以上的微粒不得过6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过600粒。
每个供试品容器中含10µm及10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过600粒。
含量测定
含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）应不得少于标示量的90.0%，含氯化镁（MgCl2·6H2O）应为标示量的90.0%～110.0%。
含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）应不得少于标示量的95.0%，含氯化镁（MgCl2·6H2O）应为标示量的95.0%～105.0%。
有关物质
/
除一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠外地其他杂质不得过2.0%，杂质总量不得过10.0%。

6、 工艺验证过程
在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中，根据验证结果进行评价。

6
5
6
6.1 配液工序
生产过程
具体操作步骤
检测项目
可接受标准
操作方法
生产前
在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min；10英寸：流量小于12 ml/min
滤芯规格
过滤器完整性
预过滤：0.45μm
除菌过滤：0.22μm
过滤器完整性：应符合规定
生产前，操作人员检查过滤器滤芯规格和完整性测试
配液
向配液罐1加注射用水48～54kg（约占总重的60%），启动配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm, 检查注射用水温度在20-25℃，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至65～71kg（约占总重的80%）。用2kg注射用水将剩余的精氨酸溶解，调节pH值至5.0~5.4。
搅拌转速
注射用水温度
药液性状
药液pH
搅拌转速：350rpm
注射用水温度：20-25℃
性状：无色澄明液体
药液pH：5.0～5.4
操作过程中岗位操作人员检查三磷酸腺苷二钠用量、氯化镁用量、搅拌转速、注射用水温度，现场QA人员取50ml检测药液性状及pH
加入已活化并润湿的34g（0.05%（W/V））药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45μm滤芯预过滤压入配液罐2。从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2，定容至85.6kg。将药液温度降至20-25℃，搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检查药液性状、酸度和微生物限度。
药用炭用量
吸附时间
循环时间
定容量
搅拌时间
搅拌转速
药液性状
pH值
微生物限度
药用炭：34g
吸附时间：30分钟
循环时间：5分钟
定容量：85.6kg
搅拌时间：15分钟
搅拌转速：350 rpm
性状：无色澄明液体
pH值：5.0～5.4
微生物限度: ≤5CFU/10ml
操作过程中岗位操作人员检查药用炭用量、吸附时间、循环时间、定容量、搅拌时间和搅拌转速。现场QA人员用洁净的玻璃瓶取药液50ml检测药液性状及pH值，用灭菌的玻璃瓶取样400ml送检微生物限度
通过压缩空气使药液经0.22μm的除菌级过滤器过滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液的性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。
性状
酸度
澄清度与颜色
可见异物
不溶性微粒
细菌内毒素
含量
性状：应为无色澄明液体
pH：5.0～5.4
澄清度与颜色：应为无色澄清溶液
可见异物：应符合规定
不溶性微粒：每1ml中含10µm及10µm以上的微粒不得过5粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过1粒
内毒素：≤2.0EU/mg
含量：三磷酸腺苷二钠不少于47.5mg/ml，含氯化镁应为15.2～16.8 mg/ml
现场QA人员洁净的玻璃瓶取精滤液100ml检查药液性状、酸度、澄清度与颜色。用洁净瓶取100ml检查可见异物，用超纯水洗过的洁净瓶取50ml检测不溶性微粒，用除热原的玻璃瓶取精滤液50ml检测药液内毒素，用洁净的玻璃瓶取精滤液150ml检测药液含量
药液全部进入储液罐后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.22um过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。
配液时间
过滤器两端压差
药液时间≤3h
过滤器两端压差：≤1bar
操作人员统计配液时间、过滤器两端压差
生产结束
在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min；10英寸：流量小于12 ml/min
过滤器完整性
应符合规定
操作人员对过滤器进行完整性测试

配液验证记录（一）
品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁
检查结果
检测项目
可接受标准
批号：
批号：
批号：
滤芯规格
预过滤
0.45μm

除菌过滤
0.22μm

过滤前过滤器完整性
在压力2760mbar测试， 5英寸：水的流量6ml/min以下；10英寸：水的流量12 ml/min以下。应符合要求
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
三磷酸腺苷二钠用量
/

氯化镁用量
/

搅拌转速
350rpm

注射用水温度
20-25℃

粗配液
性状
应为无色澄明液体

pH值
5.0～5.4

药用炭用量
34g

吸附时间
30分钟

循环时间
5分钟

定容量
85.6kg

搅拌时间
15分钟

搅拌转速
350rpm

粗滤液
性状
应为无色澄明液体

pH值
5.0～5.4

精滤液
性状
应为无色澄明液体

pH值
5.0～5.4

澄清度与颜色
应为无色澄清溶液

配液时间
≤3小时

过滤器
两端压差
PT30102
≤1bar

PT30103
≤1bar

PT30104
≤1bar

过滤后过滤器完整性
在压力2760mbar测试， 5英寸：水的流量6ml/min以下；10英寸：水的流量12 ml/min以下。应符合要求
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
除菌过滤器1：是□ 否□
除菌过滤器2：是□ 否□
除菌过滤器3：是□ 否□
操作人/日期

复核人/日期

配液验证记录（二）
品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁
检查结果
检测项目
可接受标准
批号：
批号：
批号：
粗滤液：微生物限度
≤5CFU/10ml

精滤液
含量
含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）不得少于47.5mg/ml

含（MgCl2·6H2O）应为15.2～16.8mg/ml

可见异物
应符合规定

不溶性微粒
每1ml中含10µm及10µm以上的微粒不得过5粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过1粒

细菌内毒素
以三磷酸腺苷二钠计，每1mg三磷酸腺苷二钠中含内毒素的量应少于2.0EU。

检查人/日期

评价：

评价人/日期

6.2 灌装工序
生产过程
具体操作步骤
检测项目
可接受标准
操作方法
灌装
进出料
生产前检查
环境温湿度
层流罩风速
温湿度：18℃～26℃，45%～65%
风速：0.36～0.54m/s
操作人员进入岗位后，确认环境温湿度、层流罩风速是否符合要求。
岗位操作人员按操作规程操作，按要求对灌装制品取样
装量差异
可见异物
灌装速度
灌装时间
药液配制到灌装结束时间
装量差异：不超过±3%
可见异物：明显可见异物不得检出，细微可见异物≤2个/瓶
灌装速度：0～350瓶/分钟
灌装时间≤8小时
药液配制到灌装结束≤12小时
灌装过程中岗位操作人员每30min进行一次装量差异检查,记录灌装速度，统计灌装时间和药液配制到灌装结束时间。现场QA人员生产前取12瓶检查药液可见异物。
含量均匀性
无菌
不溶性微粒
含量均匀性：三磷酸腺苷二钠的RSD≤2.0%
无菌：应无微生物生长
不溶性微粒：每瓶药液中10μm及10µm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25µm以上的微粒不得过600粒
现场QA人员按灌装前、中、后期的顺序分5次取样，每次取5瓶送检三磷酸腺苷二钠的含量均匀性。
现场QA人员生产过程前、中、后期，分别取36瓶送检无菌，30瓶送检不溶性微粒。
冻干出料取样
性状
装量
干燥失重
性状：白色或类白色疏松块状物或粉末
装量：+6.0％
干燥失重：不得过4.5％
在出料时分别在上、中、下板层各抽取20瓶压塞好冻干产品做标记，待轧盖后取样送检性状、装量、干燥失重
灌装过程中，对环境进行监测（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌）
悬浮粒子
浮游菌
沉降菌
均应符合要求
现场QA人员按照环境监测操作规程，对灌装间的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监测
生产结束后
表面微生物
悬浮粒子
应符合要求
生产结束后，现场QA对操作人员、设备、环境进行表面接触碟取样。 20min后静态测试悬浮粒子

灌装、进出料验证记录（一）
品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁
检查结果
检测项目
可接受标准
批号：
批号：
批号：
房间温湿度
18℃～26℃，45%～65%

层流罩风速
0.36～0.54m/s

平均装量
应在理论装量×（1±3%）g内

装量差异
不超过±3%

灌装药液可见异物
明显可见异物不得检出，细微可见异物≤2个/瓶

灌装速度
0～350瓶/分钟

灌装时间
≤8小时

药液配制到灌装结束时间
≤12小时

操作人/日期

复核人/日期

灌装、进出料验证记录（二）
品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁
检查结果
检测项目
可接受标准
批号：
批号：
批号：
环境监测
生产过程中环境监测结果均符合要求

表面微生物
人员、设备、环境表面微生物均符合要求

灌装
药液
不溶性微粒
每瓶药液中10μm及10µm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25µm以上的微粒不得过600粒

无菌
应无微生物生长

含量均匀性
RSD≤2.0%（