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GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题  
2010-01-28 15:01:52|  分类： 工作【GMP知识】 |  标签： |字号大中小 订阅
 云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心

内容提要
一、认证情况简介
二、认证现场检查中发现的问题
三、申报资料中存在的问题
认证情况简介
¡    全省通过GMP认证药品生产企业共158家，其中无菌制剂（含生物制品）生产企业 26家，原料药及非无菌制剂生产企业108家，医用氧生产企业17家，中药饮片生产企业7家。
¡    06年认证35家，飞行检查25家，跟踪检查10家，有因飞行检查2家 ，飞行检查及跟踪检查现场检查报告中严重缺陷8项，一般缺陷项447项 。
¡    07年认证38家，飞行检查52家（次），有因飞行检查3家4次，52份飞行检查现场检查报告中严重缺陷有11 项，一般缺陷316项 。
现场检查中发现的问题
¡    1.缺陷项目统计
¡    a.125份现场检查报告样本统计
¡    b.07年认证缺陷项目统计
¡    c.07年飞行检查缺陷项目统计
¡    2.缺陷项目主要涉及内容
机构与人员
¡    发现较多的缺陷条款： 0601、0603、0701
¡    涉及内容：
¡    a.足够资历与经验的人员缺乏
¡    ——人员不稳定，人员的实践经验和知识无法应付可能出现的问题，导致产生质量问题的风险；
¡    b.上岗和继续培训针对性、专业性、持续性差
¡    ——培训缺乏目的性，流于形式，培训效果在实际操作中难以体现 ；
¡     c.未严格按书面规定操作
¡     ——文件未进行培训，不能清晰理解要干什么，职责是什么，如何按规操作并准确记录；
¡     d.未雇用特殊专业人员
¡     ——如空调、机械工程师或技工；
¡     e.无足够的员工完成工作任务
¡     ——存在岗位临时顶替现象，不重视培养合格、有经验的后备人员；
¡     f.人员、理念、执行与GMP要求有差距
厂房和设施、设备
¡    发现较多的缺陷条款：0801、1001、1101、1201、1204、 1205、1502、1504、1602、2401、2601、2802 、3501、3601、3602、3701
¡    涉及内容：
¡    a.生产环境
¡    ——对厂区周围地势、气候、噪声、产尘、邻居等因素不进行了解;
¡    ——厂区的卫生状况不佳;
¡    ——污染/废水未经处理或收集就排放；
¡     b.厂房
¡     ——防止昆虫和其他动物进入措施不力;
¡     ——不易清洁、维护保养不当；
¡     ——生产区或储存区的面积空间与规模不相      适应，储存区的物料等防止差错和交叉污染的措施不当；
¡     c.洁净区
¡     ——洁净厂房未分析定期监测结果；
¡     ——指示压差装置未按需安装；
¡    d.空调系统、水系统
¡    ——水系统定期清洗消毒的设定不合理；
¡    ——水系统定期监测警戒限与行动限未设定；
¡    ——取水点防止污染措施不力；
¡    ——空调系统未按规定维护、保养；
¡    ——高效过滤器未监测或措施不完善；
¡    e.设施、设备
¡    ——未按需安装捕尘设备；
¡    ——未按规定维护、保养；
¡    ——微生物检查室洁净级别不符合药典要求；
¡    ——部份生产和检验用仪器、仪表未定期校验 ；
¡    ——部分设备无状态标识或不规范；
¡    ——呼吸器、压缩空气过滤器管理不清晰；
物  料
¡    发现较多的缺陷条款：3801、3902、4002、4302、4702
¡    涉及内容：
¡    a.物料管理
¡    ——供应商审计与评估仅进行合法性审查；
¡    ——标签说明书领用等规程的可操作性差;
¡    ——中药材、中药饮片状态标识内容不完整；
¡    ——不合格物料未及时处理；
¡    b.物料检验
¡    ——原、辅料未按批取样检验；
¡    ——复验周期未设定或设定不合理，到期未进行复验；
¡    c.物料储存
¡    ——标签、说明书帐物不符；
¡    ——未按规定储存物料；
卫  生
¡    发现较多的缺陷条款： 4301、4902、4903、5401
¡    涉及内容：
¡    a.卫生管理
¡    ——对进出洁净区人员控制不力；
¡    ——清洁记录形式化；
¡    b.人员卫生
¡    ——工衣穿戴不符合要求。
¡   c.厂房、设施、设备卫生
¡   ——清洁与清场不彻底；
验  证
¡    发现较多的缺陷条款： 5801、5901、6001
¡    涉及内容：
¡    a.验证管理
¡    ——验证组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；
¡    ——无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；
¡    ——无再验证的规定；
¡    b.验证文件缺乏完整性
¡    ——验证文件无系统的编号，追溯性差；
¡    ——验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；
¡    ——原始记录和原始资料未以文件形式归档；
¡    ——验证数据没有进行汇总评价；
¡    ——无偏差漏项记录与调查；
¡    ——无验证相关人员的培训记录；
¡    c.验证项目不全面
¡    ——影响药品质量的工序或设备改变时未及时进行评价和验证；
¡    ——原料药未对所有认证品种做验证；
¡    ——设备清洗验证未对所有品种进行分析评价
¡    ——新增品种未做验证和评价

¡    d.验证的内容不充分
¡    ——如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统PID图；
¡    ——高效过滤器没有检漏,初中效过滤器的初阻尼未确认;
¡    ——工艺用水系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；
¡    ——无贮槽、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；
¡    ——中药制剂对前处理及提取工序未做验证；
¡    ——验证中采集数据较少，不具有分析价值和统计意义；
¡    e.验证的方法不合理
¡    ——残留量标准确定不合理；
¡    ——检测方法的选择不合理；
¡    ——检测方法未经验证；
文  件
¡    发现较多的缺陷条款： 6401 、6501
¡    涉及内容：
¡    a.文件的制定
¡    ——可操作性较差，流程描述与实际不符，缺乏异常情况下处理流程，文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见；
¡    b.文件的管理
¡    ——文件发放控制体系不严密，随意变更，未定期进行文件修订；
¡    ——文档管理混乱，无产品质量档案；
生产管理
¡    发现较多的缺陷条款：6701、6801 、7009、7201
¡    涉及内容：
¡    a.批记录
¡    ——批记录未按规定修改；
¡    ——批记录中未纳入所用设备运行情况、关键工序操作过程、主要项目检测结果等内容，如灭菌柜的自动检测记录、生粉入药的微生物限度检查结果；
¡    ——批记录中数据不完整、追朔性差；
¡    b.生产过程管理
¡    ——未坚持物料状态标示；
¡    ——生产操作间无相应SOP;
¡    ——物料平衡（收率）的未确定、未检查；
¡    ——相对负压、捕尘设施有效性不佳与清洁不彻底；
¡    ——未按标准规程操作并及时准确记录；
¡    ——物料、器具定置管理。
质量管理
¡    发现较多的缺陷条款：7502、7503、7510、7601
¡    涉及内容：
¡    a.质量标准
¡    ——内控质量标准应高于国家标准；
¡    ——国家标准未能控制的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在内控标准中未给予增定；
¡    b.实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题
¡    ——仪器设备与主要产品检验工作不匹配；
¡    ——未按要求进行仪器校验测试；
¡    ——试液标签书写不规范，标准液配制、贮存不当；
¡    c.质量检验
¡    ——取样不具代表性；
¡    ——检验记录真实性与完整性欠缺；
¡    ——检验设备使用记录不完整；
¡    ——委托检验的执行不力；
¡    d.稳定性评价与考察
¡    ——留样数量不足；
¡    ——稳定性考察的环境条件不符合要求；
¡    ——稳定性考察的项目不够；
自  检
¡     发现较多的缺陷条款： 8301、8401
¡     涉及内容：
¡     a.全面性
¡     ——如文件系统未纳入自检；
¡     b.针对性
¡     ——自检形式化，与自身产品特性结合不密切；
¡     c.意见性
¡     ——自检对质量保障体系未产生推动作用；
申报资料中存在的问题
¡     1.申请表
¡     ——填写内容不全，如缺中药前处理及提取、英文翻译等；
¡     ——申请书未附申请认证剂型及品种表；
¡     2.资料内容
¡     ——厂房平面布局图送、回、排风图不清晰或不全；大部分企业未报设备布局图；
¡     ——生产车间概况图不标明净化级别，无设备安装平面图；
¡     ——生产剂型和品种表内容不全；
¡    ——变更生产地址未及时变更品种的注册批件；
¡    ——工艺流程的书写不规范;
¡    ——新建企业、新增生产范围缺批生产记录复印件；
¡    ——自检报告千篇一律，对申请认证剂型或品种特殊性要求无说明，无上次认证不合格项目的整改情况；
¡    3.证明性文件
¡    ——未提供符合消防、环保的证明；

附件九     GMP认证检查中关键设备及工艺的验证
验证的定义
证明任何程序、生产过程、设备、物
料、活动或系统确实能达到预期结果的有
文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的
各个要素。
通过验证要证明在药品生产和质量管
理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、
设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质
量控制方法等是否达到了预期的目的。
验证的目的
保证药品的生产过程和质量管理以
正确的方式进行，并证明这一生产过程
是准确和可靠的，且具有重现性，能保
证最终得到符合质量标准的药品。
药品生产过程验证
指在完成厂房、设施、设备的鉴定和
质控、计量部门的验证后，对生产线所在
生产环境、工艺装备的局部或整体功能、
质量控制方法及工艺条件的验证，确证该
生产过程是有效的，且有重现性。
验证内容
1、空气净化系统；
2、工艺用水系统；
3、生产工艺及其变更；
4、设备清洗；
5、主要原辅材料变更。
无菌药品生产过程验证内容增加：
1、灭菌设备；
2、药液滤过及灌封（分装）系统。
设备的验证
1、制药设备的作用
药品生产工艺是以制药设备为支的，制药设备是制药企业实施 GMP 的硬件的重要部分，直接影响 GMP 的贯彻实施。
2、设备验证的作用
验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。
制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。
3、制药设备（又称制药装备），包括：
* 原料药机械及设备；
* 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、 大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；
* 制药工艺用水系统设备；
* 药品检验设备；
* 药用包装机械设备；
* 与制药设备连用的计算机系统； 等等。
4、什么是关键设备?
在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；
制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。

附件十          GMP认证检查过程中常见问题分析

国家药品监督管理局药品认证管理中心
梁  之  江     主任药师
2002 年 9 月
一、机构与人员
1、专业或GMP培训不到位；
    2、质检人员数量偏少或培训力度不够；
    3、主管生产和质量管理的企业负责人为非医药或相关专业；
    4、健康检查及处理、安排不彻底。
二、厂区环境
    1、厂区整体布局未考虑风向；
    2、人流、物流未分开；
    3、煤粉、煤渣无有效的防护措施；
    4、地沟积水；
    5、种植开花植物；
    6、垃圾处理不符合要求。
三、厂房（包括洁净室）
    1、走道窗户随意开启；
    2、净化区与非净化区之间开门或窗；
    3、室内蚊、蝇或蚂蚁；
    4、净化操作间内地漏不符合要求；
    5、水池下水没有水封；
    6、管道穿越天花板处不密封；
    7、直排口无防回风装置；
    8、洁净室的送风口与回风口位置不妥；
    9、洁净室内有人、物流交叉现象；
    10、消毒剂未定期更换；
    11、运料车沿路有撒料现象；
    12、产粉尘多的操作间与其他操作间未保持相对负压；
    13、裸手接触药品；
    14、未按要求穿洁净服及戴口罩；
    15、洗衣间问题；
    16、清洗间问题；
    17、洁具间；
    18、安全出口。 等等
四、中间站（暂存间）
    1、生产品种较多，存放空间过小；
    2、中间产品未按规定摆放；
    3、产品直接放在地面上；
    4、产品包装上的标签脱落；
    5、将中间站作为公用通道。
五、设备
    1、设备状态标志不明显或不符合要求；
    2、仪器、仪表无合格标志或无使用记录；
    3、纯化水罐及输水管道不易清洗；
    4、固定管道上未标明内容物名称及流向。
六、物料管理
    1、物料储存无托盘；
    2、物料储存未按规定要求；
    3、应根据产品要求设立不同的库房；
    4、物料储存时温湿度记录是否完整；
    5、标签及说明书的储存是否符合要求；
    6、是否按规定取样；
    7、库房的防虫、防鼠、防火等措施是否完善；
    8、库房照明亮度是否符合要求。
七、验证
    1、验证机构的建立；
    2、验证内容是否包括厂房、设施及设备（安装确认、运行确认、性能确认）和产品验证；（《规范》第五十七条）
    3、是否根据生产情况及产品提出验证项目、制定验证方案，并组织实施；（《规范》第五十九条）
    4、产品的生产工艺及关键设施、设备是否按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素发生改变及生产一定周期后，是否进行再验证；（《规范》第五十八条）
    5、验证的数据及分析内容是否以文字形式归档保存；（《规范》第六十条）
    6、验证内容是否包括如下各项：
    （1）空气净化系统；
    （2）工艺用水系统；
    （3）生产工艺及其改变；
    （4）设备清洗；
    （5）主要原辅料变更。
  无菌药品生产过程验证还须增加以下内容：
    （1）灭菌设备；
    （2）药液过滤及灌封（分装）系统。
八、文件管理
    1、是否具有完整的生产管理、质量管理的各项制度和记录，其中包括：
    （1）厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；
    （2）物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；
    （3）不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；
    （4）环境、厂房、设备人员等卫生管理制度和记录；
    （5）《规范》和专业技术培训等制度和记录。
    2、产品生产管理文件是否具有完整的生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程；
    3、批生产记录是否作到完整、整洁、准确、真实；
    4、产品质量管理文件是否齐全；等等。
九、生产管理
    1、具有完善的防止药品被污染和混淆的措施；
    2、直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查；
    3、工艺用水要符合质量标准，并定期检验，且有详细记录；
十、质量管理
    1、质量管理部门要负责药品生产全过程的质量管理和检验，要接受企业负责人的直接领导；
    2、质量管理部门要履行其应有的各项职责，并要有详细的记录；
    3、质量管理部门要会同有关部门评估主要供应商的质量体系。
十一、自检
    1、根据《规范》要求，药品生产企业要定期组织自检，以证实与《规范》的要求一致；
    2、自检要有记录，并形成自检报告，同时提出改进措施和建议。