抗高血压药物.pptx

抗高血压药物和利尿药 药物化学系药物化学系2024/4/2 周二2l【高血压高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。l【高血压诊断标准高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超世界卫生组织建议：成人血压超过过140/90 mmHg140/90 mmHg。第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物2024/4/2 周二3 高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病l l据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过过过过亿人亿人亿人亿人，每年新增，每年新增，每年新增，每年新增万人以上。万人以上。万人以上。万人以上。l l现有脑卒中患者现有脑卒中患者现有脑卒中患者现有脑卒中患者余万余万余万余万，每年新发病，每年新发病，每年新发病，每年新发病万人万人万人万人，死亡，死亡，死亡，死亡万万万万人，其中人，其中人，其中人，其中的人有高血压病史。的人有高血压病史。的人有高血压病史。的人有高血压病史。l l冠心病患者约有冠心病患者约有冠心病患者约有冠心病患者约有万万万万，有高血压病史。有高血压病史。有高血压病史。有高血压病史。流行病学调查流行病学调查2024/4/2 周二4l l英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有约有约有约有的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足制率还不足制率还不足制率还不足 。2024/4/2 周二5血容量增大和心输出量增大。血容量增大和心输出量增大。动脉血管硬化，弹性降低。动脉血管硬化，弹性降低。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压血压=输出量输出量 x x 总外周阻力总外周阻力高血压形成与调节机制高血压形成与调节机制2024/4/2 周二6抗高血压药物按其作用机理分类l交感神经药物交感神经药物l血管扩张药物血管扩张药物l作用于肾素血管紧张素系统的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物l钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂l利尿药利尿药2024/4/2 周二72024/4/2 周二8第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。受体拮抗剂。2024/4/2 周二91.1.作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静（中枢镇静,心动过速，精神抑郁心动过速，精神抑郁)2024/4/2 周二101.1.作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物中枢中枢 受体激动剂受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。属中强度降压药。甲基多巴甲基多巴Methyldopa2024/4/2 周二112.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物阻止囊泡再摄取阻止囊泡再摄取2024/4/2 周二122.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍那佐啶胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素进入囊泡置换去甲肾上腺素2024/4/2 周二133.3.神经节阻断药神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。血压下降。2024/4/2 周二14二、血管扩张药物l直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。作用。l此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NONO供体药物。供体药物。l钾通道调节剂钾通道调节剂 -苯并肽嗪类衍生物苯并肽嗪类衍生物 肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪持久 缓慢 肾功不全持久 心脏刺激性小2024/4/2 周二15米诺地尔米诺地尔l米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。地尔硫酸酯。l使血管平滑肌细胞上的使血管平滑肌细胞上的ATPATP敏感性钾通道开放，发挥降压敏感性钾通道开放，发挥降压作用。作用。2024/4/2 周二16吡那地尔l结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。基。l氰基亚胺基团被硫和氰基亚胺基团被硫和-NH-NH-取代后，活性较低；取代后，活性较低；l吡啶基与胍基连接的位置，以吡啶基与胍基连接的位置，以3 3位吡啶基取代活性相应较位吡啶基取代活性相应较好。好。l吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2NO2或或CNCN取取代；代；l烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R(-)-R构型的对构型的对映体。映体。2024/4/2 周二17第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂2024/4/2 周二18主要学习内容主要学习内容 l 一、一、ACE ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利*l 二、二、AngAng拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦2024/4/2 周二19一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂 l 根据根据ACEACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制AngAng的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物l 合理药物设计的范例合理药物设计的范例2024/4/2 周二20血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)l关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统2024/4/2 周二21血管紧张素血管紧张素 l导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小强烈的收缩外周小 动脉的作用动脉的作用 促进醛固酮的合成促进醛固酮的合成 和分泌和分泌 重吸收重吸收Na+Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2024/4/2 周二22血管紧张素血管紧张素 l最强的升压活性物质。最强的升压活性物质。升压效力比升压效力比NANA强强40405050倍。倍。0.1 ppm 0.1 ppm 仍有收缩血管作用。仍有收缩血管作用。2024/4/2 周二23ACE即缓激肽酶即缓激肽酶 l缓激肽扩张血管、降低血缓激肽扩张血管、降低血压。压。ACEACE大量存在于血管内皮大量存在于血管内皮细胞的膜表面。细胞的膜表面。血液中内源性血液中内源性AngIAngI和缓和缓激肽均可被其转化。激肽均可被其转化。缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）2024/4/2 周二24ACE 对血压的调节作用对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）肾素肾素2024/4/2 周二25卡托普利卡托普利(含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂)Captopril 开博通开博通 巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸2024/4/2 周二26结构和命名结构和命名 l 1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲甲基（基（3-3-巯巯基基-1-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-L-脯脯氨酸氨酸l (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)甲巯丙脯酸甲巯丙脯酸2024/4/2 周二27结构特点结构特点l 二肽二肽l 两个手性碳两个手性碳(S(S，S)S)2024/4/2 周二28发现发现 l 认识肾素血管紧张素系统以及认识肾素血管紧张素系统以及ACEACE与高血压的关系与高血压的关系l Squibb Squibb 研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药l 可有三个方法：可有三个方法：1 1，合成天然的活性物质，合成天然的活性物质 2 2，随机筛选，随机筛选 3 3，根据受体模型，从头设计，根据受体模型，从头设计2024/4/2 周二29发现发现-替普罗肽替普罗肽l19711971年从巴西毒蛇的蛇毒。年从巴西毒蛇的蛇毒。分离纯化出九肽替普罗肽（分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881SQ 20881）。）。l有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯。脯。可抑制可抑制ACEACE。替普罗肽口服无效。替普罗肽口服无效。2024/4/2 周二30含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)替普罗肽替普罗肽(Teprotide,SQ 20881,壬肽抗压素壬肽抗压素)2024/4/2 周二31羧肽酶羧肽酶A A与底物的键合模型与底物的键合模型 2024/4/2 周二32 羧肽酶羧肽酶A A与与ACEACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A A的结合的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145Arg-145氨基上。其次，酶的氨基上。其次，酶的疏水疏水“口袋口袋”提供与提供与C-C-端芳香或非极性残基特异性的结合。端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与第二个氨基酸残基与C-C-端之间含羧基的键时，能使带负电端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。荷的四面体中间体保持稳定。假想模型的描述假想模型的描述2024/4/2 周二33ACEACE与底物的键合模型与底物的键合模型2024/4/2 周二34 底物与底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素先，血管紧张素的带负电荷羧基与的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，不同是，ACE没有与没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口口袋袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合底物结合。假想模型的描述假想模型的描述2024/4/2 周二352024/4/2 周二36发现发现 l临床试用临床试用SQ 20881SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近合成了近20002000个化合物个化合物 只有极少数有抑制作用只有极少数有抑制作用l特异性抑制剂，但毒性极大特异性抑制剂，但毒性极大2024/4/2 周二37琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 l 启发启发Ondetti.Ondetti.l 得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 对对ACEACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱2024/4/2 周二38二肽结构二肽结构 l 合成系列衍生物，研究构效关系。合成系列衍生物，研究构效关系。l 具有高抑制活性都是。具有高抑制活性都是。模拟模拟C C末端的二肽结构。末端的二肽结构。l D-D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-2015-20倍。倍。2024/4/2 周二39巯基的作用巯基的作用 l推断。推断。该酶有该酶有Zn2Zn2+。用对用对Zn2+Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。亲和力更大的基团取代羧基。l巯基烷酰基脯氨酸。巯基烷酰基脯氨酸。对对ACEACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大10001000倍。倍。2024/4/2 周二40发现发现-Captopril lD-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（脯氨酸（CaptoprilCaptopril）活性超过替普罗肽。活性超过替普罗肽。2024/4/2 周二41Captopril 的结构剖析的结构剖析 2024/4/2 周二42CaptoprilCaptopril的合成的合成 2024/4/2 周二43ACE 对血压的调节作用对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）肾素肾素2024/4/2 周二44药物作用药物作用l第一个口服的第一个口服的ACEACE抑制剂抑制剂 舒张外周血管舒张外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2024/4/2 周二45不良反应不良反应 l 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿l 与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关2024/4/2 周二46CaptoprilCaptopril的构效关系的构效关系 2024/4/2 周二47CaptoprilCaptopril与与ACEACE相互作用相互作用 2024/4/2 周二48 (二羧基的二羧基的ACE抑制剂抑制剂)苯丁酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利依那普利)l苯酯脯氨酸苯酯脯氨酸 巯基换成羧基巯基换成羧基 增加氨基增加氨基l成单乙酯，称（成单乙酯，称（EnalaprilEnalapril）,为前药为前药l引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收2024/4/2 周二49依那普利（依那普利（二羧基的二羧基的ACE抑制抑制剂）剂）l改善吸收，可进入中枢改善吸收，可进入中枢(减少极性减少极性)。l前药前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。l很强的很强的ACEACE抑制剂。抑制剂。马来酸伊那普利 依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途2024/4/2 周二51赖诺普利（赖诺普利（二羧基的二羧基的ACE抑制抑制剂）剂）l用赖氨酸取代用赖氨酸取代L-L-丙氨酸。丙氨酸。无须酯化羧基。无须酯化羧基。活性很强。活性很强。有很好的口服吸收性。有很好的口服吸收性。服用后服用后24hr24hr有效，不与血浆蛋白结合。有效，不与血浆蛋白结合。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。2024/4/2 周二52福辛普利（福辛普利（含磷酰基的含磷酰基的ACE抑抑制剂）制剂）l含磷酰结构。含磷酰结构。以磷酰基与以磷酰基与ACEACE酶的酶的ZnZn+结合。结合。l在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢。如肝功能不佳，在肾代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。无蓄积毒性。无蓄积毒性。2024/4/2 周二53二.血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂 lATAT1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 -沙坦类药物沙坦类药物lATAT1 1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEACE抑制剂比较有作用更专一的特点：抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)(1)体内存在体内存在RAASRAAS以外的非经典以外的非经典AngAng合成途径合成途径 (2)(2)沙坦类药物阻断沙坦类药物阻断AngAng对受体的效应全面。对受体的效应全面。(3)ACE(3)ACE抑抑制制剂剂可可阻阻断断缓缓激激肽肽系系统统的的降降解解，有有可可能能引引起起咳咳嗽嗽和和水肿等不良反应，水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应沙坦类药物没有此不良反应。2024/4/2 周二54二、血管紧张素受体拮抗剂 l 直接作用于直接作用于AngAng血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2024/4/2 周二55氯沙坦l洛沙坦洛沙坦 Losartan2024/4/2 周二56结构与化学名 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇2024/4/2 周二57发现-沙拉新 l开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。的受体拮抗剂。l1970s1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8 8肽）。肽）。对受体选择性差。对受体选择性差。有有部分激动部分激动作用。作用。未能用于临床未能用于临床2024/4/2 周二58发现 2024/4/2 周二59发现先导化合物 2024/4/2 周二60发现 l70s70s发现发现1-1-苄基咪唑苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物。乙酸衍生物。l在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体。的受体。作用很弱。作用很弱。有较好的选择性。有较好的选择性。2024/4/2 周二61发现-结构改造 l找到可以口服，高活性的找到可以口服，高活性的药物药物LosartanLosartan。2024/4/2 周二62新药设计 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化2024/4/2 周二632024/4/2 周二64依普沙坦的设计思路依普沙坦的设计思路2024/4/2 周二65作用 l第一个上市的第一个上市的AngAng拮抗剂。拮抗剂。疗效与常用的疗效与常用的ACEACE抑制剂相似。抑制剂相似。l具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。作用。2024/4/2 周二66代谢代谢l胃肠道吸收迅速，生物利用度为胃肠道吸收迅速，生物利用度为3535。l代谢物代谢物EXPEXP31743174为非竞争性的为非竞争性的AT1AT1受体拮抗剂，作用为氯受体拮抗剂，作用为氯沙坦的沙坦的10101414倍。倍。l前药，综合性心血管效应。前药，综合性心血管效应。2024/4/2 周二67作用特点 lLosartanLosartan对各种组织中的对各种组织中的AT1AT1受体有较高的亲和力和选受体有较高的亲和力和选择性。择性。对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、M M胆碱受体、多巴胺受体、胆碱受体、多巴胺受体、5-HT5-HT受体等无作用。受体等无作用。l体内体内t1/2t1/25.7hr 5.7hr。l代谢物也有活性。代谢物也有活性。2024/4/2 周二68Losartan的构效关系2024/4/2 周二69l酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。l双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。l叔丁基模拟叔丁基模拟I Il le e，提供疏水性。，提供疏水性。l咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。lR R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟PhePhe侧链。侧链。2024/4/2 周二70评价 l直接阻断直接阻断AngAng分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。与与ACEACE抑制剂减少血液的抑制剂减少血液的AngAng分子数量不同。分子数量不同。血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）2024/4/2 周二71离子通道 l跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子.l作用类似于活化酶作用类似于活化酶.具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号.l参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能.2024/4/2 周二72离子通道 l在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞.以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。l出现异常。出现异常。导致疾病尤其是心血管疾病产生。导致疾病尤其是心血管疾病产生。l药物的靶标。药物的靶标。尤其对心血管药物设计。尤其对心血管药物设计。2024/4/2 周二73离子通道示意图 2024/4/2 周二74离子通道的分类 l钠通道钠通道l钾通道钾通道l钙通道钙通道l氯通道氯通道l 钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中收缩偶联中的关键物质。的关键物质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。血压下降，因而减少心肌耗氧量。2024/4/2 周二76钙通道阻滞剂 l选择性地阻滞选择性地阻滞CaCa+，经钙离子通道进入细胞内。，经钙离子通道进入细胞内。l减少细胞内减少细胞内CaCa+浓度。浓度。曾被称为钙离子拮抗剂。曾被称为钙离子拮抗剂。（Calcium AntagonistsCalcium Antagonists）。）。2024/4/2 周二77钙通道阻滞剂 l选择性选择性l非选择性非选择性 多种亚型多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性。在组织器官的分布以及生理特性。L-L-亚型钙通道。亚型钙通道。存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。是细胞兴奋时钙内流的主要途径。是细胞兴奋时钙内流的主要途径。2024/4/2 周二78钙通道阻滞剂的分类 l选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类苯烷胺类 维拉帕米维拉帕米 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 地尔硫卓地尔硫卓l非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 4 4类氟桂利嗪类类氟桂利嗪类 5 5类普尼拉明类等类普尼拉明类等2024/4/2 周二79主要学习药物 l硝苯地平硝苯地平l维拉帕米维拉帕米2024/4/2 周二80硝苯地平 Nifedipine2024/4/2 周二81结构与化学名 l2 2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-1-1，4-4-二氢二氢-3-3，5-5-吡啶吡啶-二二甲酸二甲酯甲酸二甲酯l1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl2-nitrophenyl）-pyridin-3pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester5-dicarboxylicaciddimethylester2024/4/2 周二82发现 l1882 Hantzsch 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体l1940s 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADHNADH的氢转移作用的氢转移作用l1960s 1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制l1970s 1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物2024/4/2 周二83光照及氧化剂作用下降解光照及氧化剂作用下降解2024/4/2 周二84吸收和代谢 l口服经胃肠道吸收完全。口服经胃肠道吸收完全。1-2hr 1-2hr内达到血药浓度最大峰值。内达到血药浓度最大峰值。l有效作用时间持续有效作用时间持续12 hr12 hr。l经肝脏代谢。经肝脏代谢。2024/4/2 周二85代谢代谢2024/4/2 周二86地平（-dipine）硝苯地平硝苯地平(Nifedipine,1,1975年年)、尼卡地平、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年年)、尼群地平、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年年)、尼莫地、尼莫地平平(Nimodipine,4,1985年年)、非洛地平、非洛地平(Felodipine,5,1988年年)二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平 尼群地平 二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。2024/4/2 周二90Nifedipine的空间结构 l X-X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果2024/4/2 周二91手性 l苯环取代基和吡啶环上，苯环取代基和吡啶环上，3 3，5-5-取代基的位阻作用。取代基的位阻作用。l使具手性。使具手性。2024/4/2 周二92激活开放钙通道的二氢吡啶类 lBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有稳定开放钙通等化合物有稳定开放钙通道的作用。道的作用。l诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。2024/4/2 周二93激活开放钙通道的二氢吡啶类 l促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放l结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化2024/4/2 周二94芳基胺类芳基胺类维拉帕米盐酸盐 l VerapamilhydrochlorideVerapamilhydrochloridel 戊脉安戊脉安l 异搏定异搏定2024/4/2 周二95结构特点 l苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构R R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。2024/4/2 周二96吸收和代谢 l口服吸收，经肝代谢口服吸收，经肝代谢l生物利用度生物利用度20%20%l主要代谢产物主要代谢产物 降降VerapamilVerapamil，只有原药，只有原药20%20%的活性的活性lN-N-去烷基，以及去烷基，以及N-N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物物 苯环上苯环上O-O-去甲基，无活性代谢物去甲基，无活性代谢物lt t1/21/2 4-8h 4-8h 2024/4/2 周二97作用特点 l强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用l抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌如胃肠道平滑肌 引起便秘引起便秘苯并硫氮卓类钙拮抗剂地尔硫卓分子结构中有地尔硫卓分子结构中有2 2个手性碳原子，具有个手性碳原子，具有4 4个立个立体异构体。其中体异构体。其中2S,3S2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用临床仅用2S,3S2S,3S异构体异构体